1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究進展NSAID發(fā)展簡史 古希臘、羅馬用柳書皮葉等 1860年 合成水楊酸 1899年 阿司匹林-劃時代的標記 1950年 保泰松嚴重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 1980年 奇諾力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制劑NSAID 分類 依照化學結(jié)構(gòu)分類NSAID的作用鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能NSAID的適應(yīng)癥 各種關(guān)節(jié)炎 非關(guān)節(jié)風濕?。?/10的人會患?。?牙痛 經(jīng)痛 膽、腎

2、絞痛 運動性挫傷 術(shù)后疼痛 發(fā)熱 ALEHEIMER（老年癡呆） 心腦血管栓塞 NSAID的副作用上消化道出血（潰瘍在15-30%）肝毒性腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）血液系統(tǒng)損害過敏性損害神經(jīng)系統(tǒng)損害胃腸道毒性 胃腸道出血 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL) 可導(dǎo)致缺鐵性貧血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成減低GIGI副反應(yīng)方法腸溶片緩釋片腸溶微粒膠囊前體藥

3、復(fù)方劑型選擇性COX-2抑制劑栓劑作用機制: 現(xiàn)在使用的NSAID炎癥、疼痛炎癥、疼痛維護腎及維護腎及血小板功能血小板功能保護胃、保護胃、十二指腸粘膜十二指腸粘膜環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989 糖皮質(zhì)激素能抑制 IL-1 誘導(dǎo)的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ) COX 活性Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn) 假說：COX 存在兩種異構(gòu)體 Needleman, 1990 基礎(chǔ)性

4、環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能) 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥) 克隆出誘導(dǎo)型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表現(xiàn)為:60% 與羊的 COX (COX-1)相同可被細胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-) 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu) Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系 Kurumbail et al 1996 設(shè)計出高度選擇性的C

5、OX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)抗炎藥的新目標: COX-2抗炎藥的新目標: COX-2理論COX-2 特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，而沒有NSAID誘發(fā)的副作用COX-1 和 COX-2 的結(jié)構(gòu)COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的產(chǎn)生OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3傳統(tǒng)的 NSAIDs:無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的120位精氨酸結(jié)合傳統(tǒng) NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2特異性COX-2抑制劑與COX-2特異性COX-2抑

6、制劑與COX-1特異性 COX-2 抑制的標準體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板)抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用特異性COX-1抑制劑SC-560 與塞來昔布和溶液的比較 體外及體內(nèi)試驗臨床意義的益處?有臨床意義的作用是:療效改善胃腸毒性降低體內(nèi)試驗結(jié)果提示什么?COX-2 抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會 無選擇性 COX-2 抑制劑 對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別 傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定劑

7、量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1 在高劑量時, 出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng) 特異性 COX-2 抑制劑(COXIB) 100 倍 COX-2 選擇性 在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用) WHO最新藥物ATC分類WHO 最近認定了新一類的抗炎藥 NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 = “COXIBS” (昔布類)目前新上市的有關(guān)藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒寧) 美洛昔康(莫比可)COX-2 特異性抑制劑 塞來昔布(Celecoxib) Celebrex 西樂葆

8、羅非昔布(Rofecoxib) Vioxx 萬絡(luò)萘丁美酮與萘普生的結(jié)構(gòu)比較尼美舒利尼美舒利: 胃鏡試驗美洛昔康與吡羅昔康的結(jié)構(gòu)比較結(jié)論萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結(jié)構(gòu)和安全性(尤其是胃腸道安全性)與傳統(tǒng)的NSAID并無差別上述藥物充其量只能算是選擇性COX-2抑制劑西樂葆(塞來昔布)、萬絡(luò)（羅非昔布）是COX-2特異性抑制劑NSAID 分類 依照化學結(jié)構(gòu)分類胃腸道毒性 胃腸道出血 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL) 可導(dǎo)致缺鐵性貧血 是由于抑制PG