1、 合成藥固體分散體的研究進展 姚麗芳，張佳瑋，薛猛【摘要】固體分散體是指藥物以分子、無定形、微晶或膠態等形式高度分散在惰性載體中所形成的分散體系。固體分散體制備技術是將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中，形成固體分散體的新技術。 應用固體分散體技術可以增加難溶性藥物的溶解性能，提高溶出速率，促進吸收，提高藥物的生物利用度；增強藥物的療效和資源的利用，對緩控釋劑型的改革和開發也起著重要的作用。同時利用載體的包蔽作用，既可降低藥物刺激性與毒副作用，又可隔絕空氣、光線和水分，提高藥物的穩定性。因此固體分散技術的研究對于制劑的生產和新藥的開發具有重要的意義1-2。【關鍵詞】固體分散體；固體分散技術；溶

2、出度；溶出速率；生物利用度 口服給藥由于其穩定性好、生產成本低、給藥方便以及順應性強等優點一直是臨床最常用的給藥方式。但大多數藥物只有在胃液或腸液中形成分子狀態才能通過胃腸粘膜壁并被吸收至血液循環發生治療作用。水中溶解度小于100mg.L-1的藥物一般具有生物利用度的問題。據報道，大約40的新化學實體均為水難溶性或水不溶性物質，且高達50的藥物因疏水性而給制劑帶來困難3。 固體分散技術是增加藥物分散度、溶解度、溶出速率，提高藥物生物利用度的一種有效方法。早在1961年Sekiguchi和Obi4首次提出固體分散體的概念。難溶性藥物固體分散體是指藥物以分子、無定型、微晶等狀態均勻分散在惰性載體中

3、所形成的分散體系，將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術稱為固體分散體技術。1963年Levy等制得分子分散的固體分散體，溶出速率提高，也更易吸收。1971年我國就上市了蕓香油滴丸5，可以說，滴丸劑已成為我國獨有的劑型。Chiou等6于1971年對固體分散體的形成原理，制備工藝及老化等問題進行了研究，為固體分散技術的發展奠定了基礎。1978年Francois等7將熔融液注入硬膠囊制成膠囊柱，并用表面活性劑解決其崩解及溶出的問題，使這種劑型向膠囊栓的方向發展。此后，很多研究人員對固體分散體進行了廣泛的研究，使固體分散體的研究與開發煥發了新的活力。 近年來，人們運用固體分散技術，采用不同性質的載體材

4、料使藥物在高度分散狀態下達到不同的用藥目的。利用水溶性高分子載體材料制備固體分散體，能夠增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性載體材料制備固體分散體，則不但能夠提高藥物的生物利用度，還能延緩或控制藥物的釋放；利用腸溶性載體，可控制藥物在腸道釋放。大大擴展了固體分散技術的應用范圍。固體分散體作為一種中間體，還可根據需要制備成膠囊劑、片劑、微丸劑、栓劑、滴丸、顆粒劑等多種劑型。因此，該項技術日益受到研究著和新藥開發者的重視8-9。1. 固體分散體常用載體1.1 水溶性載體 常用的水溶性載體有聚乙二醇類（PEG）、聚維酮類（PVP）、有機酸類、表面活性劑類、

5、糖類及多元醇類等。這些載體具有良好的水溶性，且能溶于多種有機溶劑、無毒、熔點較高、化學穩定性良好等特點。阿司匹林10由于其溶解度低，不易被腸道吸收，從而造成生物利用度低。此外，阿司匹林極易水解，主要在胃中吸收，長期服用或劑量過大會引起胃腸道刺激甚至有出血現象。楊倪彩等制備阿司匹林的固體分散體時，調節阿司匹林和PVPK30的比例為1：6時，阿司匹林固體分散體比其原料藥的比表面積增大3.2倍；制成固體分散體膠囊后，30min時藥物累積溶出度達99.8。因此，將阿司匹林制備成固體分散體膠囊，使其在吸收部位的溶解度和溶出速率均提高，生物利用度得到顯著提高，減少阿司匹林對胃腸道的刺激，提高藥物的穩定性。

6、1.2 水不溶性載體 常用的水不溶性載體有乙基纖維素（EC）、聚丙烯樹脂類（Eudragit RL和Eudragit RS）及脂質類材料如硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油類等。1.3 腸溶性載體 腸溶性載體材料主要有羧甲乙纖維素（CMEC）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPM-CP）、聚丙烯酸樹脂類等。2 固體分散體的特點2.1 將難溶性藥物高度分散于固體分散體中制成固體分散體，大大增加了藥物的溶出速率，提高藥物的口服吸收與生物利用度 如黃毅等阿苯達唑11固體分散體體外溶出固體分散體、簡單混合物、參比片劑和原料藥的溶出度分別為92.8、40.8、76.5和29。劉振華等阿西美辛12（難溶于水，生物利

7、用度極低）分別以PVP、PEG-6000、PEG-12000為載體制備了阿西美辛固體分散體，體外溶出度實驗結果表明，各種固體分散體均能加快藥物的溶出速率，載體比例越大，藥物溶出越快。將難溶性合成藥制成固體分散體，從而增加其溶解度和溶出速率的例子還有尼群地平13、阿折地平14、埃索美拉唑鋅15、他克莫司16、布洛芬17、坎地沙坦18等固體分散體較原料藥的溶出速率均有顯著的提高。2.2 控制藥物的釋放 對于不同的釋藥目的，可選用不同的載體；難溶性藥物以速釋為目的時，所用載體以水溶性材料為宜；以緩釋、控釋或腸溶為目的時，可適當使用難溶性或腸溶性高分子材料。2.3 降低小劑量藥物的溶解差異 小劑量藥物

8、若制成片劑或膠囊，因加入輔料相對較多，故不易混合均勻。若將小劑量藥物均勻分散在載體材料中，制成固體分散體，再與輔料混合均勻可減少片與片之間或膠囊粒間的含量差異，使在工藝化生產中確保藥物含量均勻度，從而使臨床用藥更安全。3. 固體分散體的制備方法 3.1 熔融法 將藥物與載體材料加熱至熔融，混勻，在劇烈攪拌下迅速冷卻固化或將熔融物傾倒在不銹鋼板上成薄層，迅速冷卻固化。該方法操作簡單、經濟。多用于熱穩定的藥物及低熔點的載體材料，如PEG類、枸櫞酸、糖類等。3.2 溶劑法 也稱共沉淀法或共蒸發法。將藥物和載體材料共同溶解于適宜的有機溶劑中或分別溶于有機溶劑后在混合均勻，蒸去溶劑使藥物與載體材料同時析

9、出，得到的共沉淀物經干燥即得固體分散體。常用的載體材料有PVP類、PEG類、HPMC等，適用于對熱不穩定的藥物。3.3 溶劑-熔融法 將藥物先溶于適當溶劑中，再將其加入到已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融的冷卻處理，該方法適用于液態藥物，但只適用于劑量小于50mg的藥物。3.4 溶劑噴霧（冷凍）干燥法 將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧（冷凍）干燥，除去溶劑，即的。常用的載體材料為PVP類、PEG類、纖維素、聚丙烯樹脂類、甘露醇等。該方法適用于對熱敏感的藥物。該方法穩定性好，生產效率高，可連續生產，但工藝費時，成本高。3.5 研磨法 將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力而持久地研磨一定時間

10、，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。研磨的長短因藥物而已。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。3.6 熱熔擠出技術 又可稱為熔融擠出技術19，是對傳統熔融法的另一種改進，將藥物與載體材料混合均勻后置于雙螺旋擠出機，靠雙螺旋的作用將藥物和載體進一步混合并往前推移和擠壓，同時在擠出機夾層的加熱作用下使藥物與載體軟化、捏制混合，擠出的熱熔物經冷凝成固體分散體，并可進一步滾制成丸。該技術的優點是無需溶劑參與，操作步驟少并且可以持續操作。未來展望 固體分散體現已成改進制劑、發展現代劑型的一個基本手段，該技術不僅解決了難溶性藥物的溶解

11、性差和生物利用度低的問題，而且有利于制備高效和速效的制劑，也可將水溶性的藥物制成長效緩釋和控釋制劑。20 但由于固體分散體載藥量小，往往需要大量的載體材料才能達到理想的溶出效果，因此不適用于劑量較大的難溶性藥物。另外，固體分散體屬于高能不穩定態，若制備方法不當或貯存條件不適，易發生老化現象，從而降低藥物溶出速度。隨著新型的載體材料和制備工藝的開發和應用，固體分散體的制備技術日漸成熟，這一新劑型制劑技術將會更加廣泛地應用于制劑的生產和新藥的開發。相信在不遠的將來，隨著合成藥領域應用的不斷深入，固體分散體將為合成藥做出更大的貢獻。參考文獻【1】 張佳良，楊秋霞，陳建明.固體分散體在緩控釋制劑中的應

12、 用J.藥學實踐雜志.2010,28（4）:248-250【2】 陳亮，周建平，呂慧俠.物相鑒別及釋藥膜型在固體分散體釋藥機制和穩定性研究中的應用J.藥學進展.2007,31(5):204-210【3】 劉娛珊，高署，柯學等.難溶性藥物固體分散體研究新進展J.藥學進展.2013,37（4）：166-172【4】 李學明，張科萍，陳國廣，韋萍.燈盞花素固體分散體緩釋膠囊的制備及犬體內外相關性研究J.中國醫藥工業雜志.2006,37（7）：467-470【5】 胡向青，杜青.滴丸劑的研究進展J.藥學進展.2004,28(12):537-541【6】 Rawlinson CF,Williams AC

13、,Timmins P,et al.Polymermediated disruption of drug crystallinityJ.Int J pharm,2007,336(1)：42-48【7】 Newa M,Bhandari K H,Li D X,et al.Preparation,Charecterization and in vivo evaluation of ibuprofenbinary solid dispersions with poloxamer 188J.Int J pharm,2007,343(1-2):228-237【8】 劉旭，溫新國，廖旭等.固體分散體物理穩定性

14、影響因素及抗老化研究進展J.中國現代應用藥學.2011,28(8):710-717【9】 高蓓，孫長山，支壯志等.兩種難溶性藥物-納米多孔Zno固體分散體的制備與提高藥物溶出度機制的研究J.藥學學報.2011,46(11):1399-1407【10】 楊倪彩，胡晨旖，朱雅玲等.阿司匹林固體分散體及膠囊的制備與體外溶出度研究J.中國藥房.2014,25(5):441-443【11】 黃毅，閆明，康愛榮等.阿苯達唑固體分散體體外溶出和大鼠體內藥動學研究J.中國新藥雜志.2009,18(23):2259-2263【12】 劉振華，李忠思，曹德英.阿西美辛固體分散體的制備和溶出度測定J.中國醫院藥學雜志.2004,24(7):408-409【13】 游本剛，梁娜，王亮，曹福德.尼群地平固體分散體體外溶 出度研究J.抗感染藥學.2005,2(4):150-153【14】 王悅，劉歡，王成港，王杏林.阿折地平固體分散體的制備溶出度的考察J.中國醫藥導報.2012,9(24):118-120【15】 謝萍，謝永美，宋航等.埃索美拉咗鋅固體分散體的制備及 體外溶出特性J.四川大學學報（醫學版）.2008,39(4):648-650【16】 韓敏，龔益飛，姚忠力.不同載體他克莫司固體分散體的制備及溶出特性J.中國醫藥工業雜志.2010,41(12):909-912【17】 徐璐，朱