1、第九章證券投資技術(shù)分析 3、常見(jiàn)轉(zhuǎn)移途徑常見(jiàn)轉(zhuǎn)移途徑 淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移：最常見(jiàn)最常見(jiàn),癌轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié) 血道轉(zhuǎn)移途徑血道轉(zhuǎn)移途徑 進(jìn)入體循環(huán)靜脈的瘤細(xì)胞進(jìn)入體循環(huán)靜脈的瘤細(xì)胞右心右心肺肺在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤。在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤。 侵入門靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞侵入門靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞在肝內(nèi)在肝內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤形成轉(zhuǎn)移瘤 侵入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤侵入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤 經(jīng)肺毛細(xì)血管經(jīng)肺毛細(xì)血管進(jìn)入左心進(jìn)入左心隨主動(dòng)脈隨主動(dòng)脈到達(dá)全身。到達(dá)全身。 l淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移l血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移l種植性轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移 腫瘤的轉(zhuǎn)移存在特異性，和器官對(duì)腫腫瘤的轉(zhuǎn)移存在特異性，和器官對(duì)腫瘤的易

2、感性瘤的易感性 轉(zhuǎn)移過(guò)程：擴(kuò)展浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程：擴(kuò)展浸潤(rùn) 瘤細(xì)胞脫離瘤細(xì)胞脫離 轉(zhuǎn)送轉(zhuǎn)送 繼發(fā)生長(zhǎng)繼發(fā)生長(zhǎng) 腫瘤浸潤(rùn)：瘤細(xì)胞粘連腫瘤浸潤(rùn)：瘤細(xì)胞粘連 酶降解酶降解 移動(dòng)移動(dòng) 基基質(zhì)內(nèi)增殖質(zhì)內(nèi)增殖 第一節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程 一、腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制（如下圖所示 ）、早期原發(fā)瘤生長(zhǎng)、腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)、進(jìn)入脈管系統(tǒng)、瘤栓形成、繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移瘤繼續(xù)擴(kuò)散 轉(zhuǎn)移過(guò)程：（血行轉(zhuǎn)移） 1.瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤脫離，浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步穿入間質(zhì)血管壁， 4.瘤細(xì)胞再穿透血管壁進(jìn)入靶器官基質(zhì)內(nèi)形成微小轉(zhuǎn)移瘤。 瘤細(xì)胞在進(jìn)入血管以前，需穿透基底膜，高轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞有高含量型膠原，易于穿透基底膜，瘤

3、細(xì)胞伸出偽足并在內(nèi)皮細(xì)胞間的連接處鉆入血管（瘤細(xì)胞釋放一些酶的作用） 二、腫瘤侵襲腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng) （一） 腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)展 增殖活性是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)和前提。 （二） 腫瘤細(xì)胞的分離脫落 瘤細(xì)胞的分離傾向與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化和粘附力下降相關(guān)。從分子角度分析，腫瘤細(xì)胞間存在一族調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附作用的分子稱為鈣粘連素。它們是鈣依賴性跨膜粘附分子，具有同種分子親和性。細(xì)胞漿內(nèi)的鈣粘連素與胞漿內(nèi)連接素結(jié)合使其與細(xì)胞骨架緊密結(jié)合，形成鈣粘連素連接素復(fù)合體，起到穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞間連接的作用。因此認(rèn)為，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展的各階段，鈣粘連素對(duì)維持多細(xì)胞結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用。 細(xì)胞外基質(zhì)（

4、ECM）的降解有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。腫瘤本身可產(chǎn)生多種分解酶（t-PA、n-PA、組織蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、型膠原酶、基質(zhì)溶解素、肝素酶和凝血素等）。這些有機(jī)成分可分解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，另外，腫瘤細(xì)胞的一些代謝產(chǎn)物，如多肽、乳酸等也可進(jìn)一步溶解小血管基底膜，有助于腫瘤細(xì)胞侵入循環(huán)系統(tǒng)。 （三） 惡性腫瘤的運(yùn)動(dòng)性和趨化性 腫瘤細(xì)胞具有阿米巴樣運(yùn)動(dòng)。目前已知的能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的因子包括： 、刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲的因子：AMF（自分泌運(yùn)動(dòng)因子） 、刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的因子：EGF、類胰島素生長(zhǎng)因子、HGF 、IL-1、IL-3 、IL-6 、刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)但抑制其生長(zhǎng)的因子：TGF、干

5、擾素 這些運(yùn)動(dòng)因子影響腫瘤細(xì)胞表面受體的分布，并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過(guò)程中細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的結(jié)合。這種調(diào)節(jié)可能是通過(guò)改變受體的配子結(jié)合密度來(lái)協(xié)調(diào)細(xì)胞粘附和去粘附的周期過(guò)程。這個(gè)過(guò)程至少包括：）、腫瘤細(xì)胞受體與周圍基質(zhì)配子的結(jié)合）、配子受體結(jié)合，調(diào)控信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)）、細(xì)胞支架移動(dòng)使細(xì)胞偽足樣伸展運(yùn)動(dòng) 瘤細(xì)胞具有運(yùn)動(dòng)能力，不僅在體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，而在活體內(nèi)證實(shí)瘤細(xì)胞有活躍的運(yùn)動(dòng)能力。運(yùn)動(dòng)方式有兩種： 、原位運(yùn)動(dòng)：瘤細(xì)胞膜突起鉆入或其杠桿作用撬開(kāi)周圍組織。 、移位運(yùn)動(dòng)：瘤細(xì)胞發(fā)生極化和向前運(yùn)動(dòng)，侵入周圍組織。 遷入新的部位之后就發(fā)生增生、組織溶解、瘤細(xì)胞遷移和增生三者周而復(fù)始造成不斷浸潤(rùn)。

6、瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力與細(xì)胞本身骨架成分密切相關(guān)。 浸潤(rùn)性瘤細(xì)胞的粘附力較低，彼此容易分離和脫落。 （四） 血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤血管形成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要條件。、腫瘤血管形成受腫瘤細(xì)胞和宿主內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞、白細(xì)胞分泌釋放的多種活性因子誘導(dǎo)。 三、腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入繼發(fā)器官 （一） 腫瘤細(xì)胞錨定粘附 （二） 腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)系統(tǒng) （三） 腫瘤細(xì)胞定位生長(zhǎng) （四） 轉(zhuǎn)移的休眠 目前認(rèn)為腫瘤血管生成缺如和正常機(jī)體免疫功能狀態(tài)是促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞長(zhǎng)期保持休眠狀態(tài)的兩大重要因素。 正常細(xì)胞具有錨著依賴性： 必須依賴于適宜的表面才能生長(zhǎng)，混懸在液體或半固體中培養(yǎng)則難以很好地生長(zhǎng)，此現(xiàn)

7、象稱錨著依賴性,瘤細(xì)胞失去此特點(diǎn)，能在混懸液或半固體中生長(zhǎng)，不再依賴于錨著。 瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向因子： 、腫瘤組織衍生的化學(xué)趨向因子 、補(bǔ)體C5衍生的化學(xué)趨向性多肽 、骨組織衍生的化學(xué)趨向因子 、其他。FMLP、 t-PA 、N-甲酰甲硫亮脯氨酸肽 四、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性 1889年P(guān)aget提出種子與土壤學(xué)說(shuō)，1929年，Ewing提出機(jī)械和解剖學(xué)說(shuō)。 （一） 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律 （二） 腫瘤細(xì)胞表型差異 （三） 組織器官微環(huán)境差異 （四） 參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素 五、研究腫瘤轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型 實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果主要看選擇的動(dòng)物是否符合標(biāo)準(zhǔn)。 建立了免疫缺陷性動(dòng)物模型如裸鼠模型。通

8、過(guò)基因定位轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)可將腫瘤的基因轉(zhuǎn)入小鼠特定組織細(xì)胞內(nèi)，誘發(fā)特定類型的腫瘤，并可持續(xù)傳代。這就是轉(zhuǎn)基因腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型 第二節(jié)第二節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 一、基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移 能誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，如Myc Ras Mos Raf Fes Fms Ser Fos P53等，其中Ras基因的活化可使多種細(xì)胞在產(chǎn)生腫瘤的同時(shí)伴有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的活性 Thorgeirssion等首先報(bào)道將激活的或?qū)嵶兊腞as癌基因轉(zhuǎn)染給小鼠源性纖維母細(xì)胞瘤（NIH3T3）會(huì)引起大量的轉(zhuǎn)移，說(shuō)明Ras癌基因能增強(qiáng)NIH3T3細(xì)胞內(nèi)在的侵襲性。 另一可能與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的是CD44

9、，也稱Pgp1抗原。有研究表明CD44能促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)器官定位，機(jī)制可能是通過(guò)自身信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移多步驟地完成。 Nm23是與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的抑制基因，生化分析表明nm-23的基因產(chǎn)物為核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤細(xì)胞微管的組合從而影響細(xì)胞微管、微絲等細(xì)胞骨架蛋白的活動(dòng)，通過(guò)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一類強(qiáng)有利的金屬蛋白酶，組織抑制劑。即TIMP，又稱膠原酶抑制劑。它們可能參與間質(zhì)膠原酶的代謝，使其失活。TIMP，表達(dá)改變與腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移性活性密切相關(guān)，認(rèn)為對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要表現(xiàn)在侵襲階段。最近還有實(shí)驗(yàn)證明T

10、IMP可能具有抑制血管形成的作用。 二、粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程包含兩個(gè)方面：一是分離，二是粘附。這些過(guò)程有眾多的粘附分子及促進(jìn)粘附或分離的因素參與、充分了解這些因子的功效有助于深入探索腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制。 （一） 細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附 、同源細(xì)胞間粘附：鈣連接素是此類細(xì)胞間粘附的基本物質(zhì)。 、異質(zhì)細(xì)胞間的粘附 、這種粘附是腫瘤細(xì)胞表面的粘附分子與其它類細(xì)胞表面不同粘附因子之間的連接。涉及到不同MHC來(lái)源細(xì)胞間配子與受體之間的識(shí)別和結(jié)合，正是這種結(jié)合的存在是不同細(xì)胞間的相互效應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。 （二） 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附 分兩種： 一是結(jié)構(gòu)成分：蛋白多糖，纖維蛋白結(jié)構(gòu) 二是粘附成分；FN LN

11、 玻璃體結(jié)合素。 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附是通過(guò)受體來(lái)達(dá)到的，其中以整合素受體占主要比例 （三） 粘附因子的種類和作用 、整合素，參與不同細(xì)胞之間粘附連接，也可協(xié)助細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合。 、鈣連接素，參與同源細(xì)胞間的連接。 、免疫球蛋白類粘附因子，參與細(xì)胞與細(xì)胞間的連接 、選擇素，分為L(zhǎng)、 E、 P三種。L-選擇素參與白細(xì)胞與其他細(xì)胞表面寡糖分子的結(jié)合。E-選擇素參與內(nèi)皮細(xì)胞與顆粒細(xì)胞及白細(xì)胞結(jié)合。P-選擇素主要參與腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附。 三、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移 如將腫瘤組織移植到兔的眼前房，腫瘤幾乎不能生長(zhǎng)，如再將腫瘤組織移植到虹膜，移植的腫瘤生長(zhǎng)很快。 （一） 血管形成過(guò)程 在腫瘤周邊組

12、織原有的血管基礎(chǔ)上形成。血管形成為腫瘤提供養(yǎng)料，也為腫瘤細(xì)胞侵襲進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了一個(gè)良好的機(jī)會(huì)。血管生成時(shí)，內(nèi)皮趨化原移行生長(zhǎng)。 過(guò)程包括：內(nèi)皮移行基質(zhì)降解內(nèi)皮增殖。 保持蛋白水解酶的平衡是保證新生血管形成的關(guān)鍵。這種平衡維持移形細(xì)胞內(nèi)皮的增殖，促進(jìn)新生內(nèi)皮沿著自身的基底膜生長(zhǎng)，之間形成管腔。 （二） 腫瘤血管形成的調(diào)節(jié) 主要受多種活性物質(zhì)調(diào)節(jié)： 、GF類。包括酸性FGF (a FGF)、堿性FGF （b FGF ) 、PDGF（除了能促進(jìn)多種細(xì)胞加快分裂外，主要起刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和趨化移行等作用。）、VEGF（是從粘液細(xì)胞或神經(jīng)母細(xì)胞中提取的血管生成因子，與肝素有較強(qiáng)親和性，能特異結(jié)合

13、血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，并具有血管通透性，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)。） 、血管生成營(yíng)養(yǎng)素 、白介素類。包括IL-1 IL-8 、其他。小分子脂類、核苷酸、維生素。 腫瘤血管生成步驟： 、血管內(nèi)皮基底膜溶解 、內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移 、內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖 、內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán) 、形成新的基底膜 這一復(fù)雜過(guò)程是腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與其微環(huán)境相互影響的結(jié)果。 四、纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子 （一） PA的分類和功能 PA（纖維蛋白溶解酶激活因子）：纖維蛋白酶原在PA作用下變成纖維蛋白溶解酶。 t-PA可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)。從腫瘤組織勻漿中所測(cè)t-PA水平的高低可作

14、為預(yù)后的指標(biāo)之一。 w-PA促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)主要表現(xiàn)在參與細(xì)胞分化、血管形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和組織重建等過(guò)程。 u-PA過(guò)度表達(dá)可判斷其惡性度。 （二） PAI的分類和功能 PAI有三種： PAI：由內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血小板分泌，存在于血漿中、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞也分泌PAI。 PAI：在胎盤中發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)葉細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等也可合成，有糖基化，即分泌型，執(zhí)行抑制u-PA的功能，非糖基化型，即細(xì)胞內(nèi)型，抑制細(xì)胞凋亡。 PAI屬蛋白酶連接素，功能不清。 PAI，抑制PA的活性，PAI系統(tǒng)可屬腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子。 五、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑 （一

15、）基質(zhì)金屬蛋白酶的種類和結(jié)構(gòu) 、種類 （）膠原酶 （）明膠酶 （）基質(zhì)溶解酶 （）膜內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶 、結(jié)構(gòu) 由幾個(gè)特征性結(jié)構(gòu)域組成。包括氨基末端多肽、催化區(qū)域片段、羥基末端血凝乳酶樣結(jié)構(gòu)。 （二）金屬酶組織抑制劑的種類和結(jié)構(gòu) 、種類 有四種：TIMPs1-4 、結(jié)構(gòu) 有兩個(gè)關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)：較大的三環(huán)氨基末端區(qū)域和相對(duì)較小的三環(huán)羥基末端片段，兩者共同組成蛋白酶前體復(fù)合物。 （三）基質(zhì)金屬蛋白酶的功能及調(diào)節(jié) 、功能 （）降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì) （）促進(jìn)原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤的生長(zhǎng) （）制造出適應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)散的微環(huán)境 （）促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)。 、調(diào)節(jié) 以酶原形式分泌到細(xì)胞外，受相應(yīng)活化因子調(diào)節(jié)活化，在特定刺激因子作用下誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生理病理功能 六、機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移 （一）、 機(jī)體免疫監(jiān)視殺傷系統(tǒng)包括：ADCC(抗體依賴細(xì)胞毒細(xì)胞)、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、LAK細(xì)胞、及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移需具備以下條件： 、生長(zhǎng)增殖 、轉(zhuǎn)移潛能 、免疫逃逸 三個(gè)條件滿足才可能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。 （二）、接觸性抑制和密度依賴性抑制的喪失，錨著依賴性喪失 腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的需求降低，