1、分子靶向藥比傳統化療藥的療效高明一籌，毋庸置疑，但是價格卻貴了許多。因為西藥單體的作用分得太細，所以也是要多種藥物綜合使用，包括分子靶向藥與傳統化療藥聯合，而且分子靶向藥的副作用也不可避免(比直接抑制分裂增殖的傳統化療藥相比副作用好些，因為分子靶向藥主要是針對細胞核外的相關分子)，西藥提純自作聰明地想單挑，但疾病往往并不這樣。藥學終究不是臨床，化學終究也不是生命的本質，總統終究不是一個國家，分子靶向藥最多也是減慢惡性腫瘤進程罷了，這是大家要明白的，點到為止。背景知識的介紹：表皮生長因子受體(EGFR)家族是一類跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶。EGFR家族是由4個成員組成：HER-I(EGFR)、HE

2、R-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不與任何已知配體結合，而是結合其他EGFR家族成員形成異質二聚體。EGFR也被發現存在于細胞核內。K-RAS是EGFR信號轉導的下游因子，K-RAS突變可激活RAF/MEK/ERK信號通路。間變淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinaseALK)是繼表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)之后在非小細胞肺癌(nonsmall-celllungcancer,NSCLC)中發現的第2個靶向治療的靶點。ALK融合基因發生于3%7%的NSCLC患者，臨床上常見于不吸煙的年輕

3、腺癌患者，通常與EGFR或KRAS突變的發生互相排斥。EML4-ALK是肺癌ALK融合的主要類型，ALK受體酪氨酸激酶調控RAS-MAPK和PI3K-AKT信號轉導。間質上皮轉化(mesenchymalepithelialtransition,MEH)受體是c-MET原癌基因編碼的蛋白產物。MET是目前唯一已知的HGF受體。HGF/SF與MET在漿膜上的結合可激活下游信號級聯反應，首先使胞質酪氨酸激酶磷酸化，繼而導致MET的自身磷酸化。許多原發及轉移的腫瘤中出現MET基因擴增，繼而引起蛋白過表達和結構性激酶活化。還認為MET和HGF過表達可導致腫瘤細胞對化療和放療的耐受。EGFR可與胰島素樣生

4、長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)結合參與調控下游的激酶通路如HGF/c-MET通路。作用于該通路的藥物有：西妥昔單抗、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼等。血管生成相關的：血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)是內皮細胞增殖形成新生血管的關鍵步驟。同時，血小板源生長因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)及其受體(plateletderivedgrowthfactorreceptorPDGFR)對腫瘤基質

5、的調節至關重要，其激活可導致細胞外膜和血管平滑肌的生成和穩定。胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)及其受體IGFR1在VEGF刺激血管生成中發揮重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成。免疫相關的：細胞程序性死亡受體1(PD-1)主要在激活的T淋巴細胞和B淋巴細胞中表達，功能是抑制免疫細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫性疾病。但是，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞高表達配體PD-L1和PD-L2,導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。PD-1的

6、抗體可阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，繼續殺傷腫瘤細胞。正常情況下，T細胞可經第一信號（抗原-抗體復合物）和第二信號（CD28/B7介導的活化信號）通路激活，而CTLA4與CD28/B7活化信號結合后，會產生抑制T細胞激活的信號，進而抑制特異性T細胞活化。阻斷CTLA4和CD28/B7結合，去除抗腫瘤免疫抑制，從而調動免疫細胞，識別腫瘤抗原，就可啟動特異性抗腫瘤免疫反應。幾乎所有的生長因子刺激細胞增殖的信號，以及大部分細胞因子的信號、抗原結合淋巴細胞表面受體誘發細胞各種反應，都離不開酪氨酸激酶（TyrosineKinas。受體通路。有兩個家族的酪氨酸激酶：跨膜受體的激酶和胞質的非受體激酶。

7、非抗體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要依靠和ATP結合域的相互作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）作為PI3K/Akt下游的一種重要的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，通過激活核糖體激酶調節腫瘤細胞的增殖、存活和侵襲轉移。近年來，PI3K/Akt/mTOR通路備受關注，mTOR抑制劑在針對神經內分泌腫瘤、腎癌、乳腺癌等一系列臨床研究中被證實具有可觀的治療前景。mTOR通路整合來自于胰島素、生長因子和氨基酸的上游通路信息，參與基因轉錄、蛋白質翻譯、核糖體合成和細胞凋亡等生物過程，在細胞生長中發揮了重要作用。mTOR途徑激活會導致轉移風險增高，降低生存

8、率。大量研究顯示，在各種肉瘤亞型中均可見到PI3K/Akt/mTOR通路被激活哺乳動物細胞中的RAF家族是由A-RAF、B-RAF、C-RAF三大成分組成。調查研究顯示，大約有65%的直腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等惡性腫瘤與該家族中的B-RAF突變體相關。由于B-RAF的N-端（負向調節區）常處于磷酸化狀態，導致其活化區段的酶足以開啟；同樣持續磷酸化的N-端分子亦會阻止自身抑制，從而被視為B-RAF活化形成的觸發點。BRAF與RAS同為RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的上游調節因子。Ras和Braf促進細胞增殖、生存及誘導所謂癌基因成癮”狀態，均需要RasRaf-MEK-ERK級聯反應的關鍵

9、分子MEK激酶參與。Braf突變患者多伴有MEK激酶過度激活。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）以及細胞周期蛋白，負責調節細胞周期的進展。各種CDK隨細胞周期時相交替活化，磷酸化相應底物，使細胞周期事件有序進行，這個過程的中斷在惡性腫瘤中非常常見。大部分細胞內的蛋白質降解通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）,蛋白質被泛素標記，然后由26S蛋白酶體復合物識別并降解為小肽。UPS的失調關聯包括惡性腫瘤在內的許多人類疾病。泛素-蛋白酶體通路作用機制榮獲2004年諾貝爾化學獎。?一般情況下，組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特

10、異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡。在癌細胞中，組蛋白去乙酰化酶(Histonedeacelytase,HDAC)的過度表達不利于特定基因的表達包括一些腫瘤抑制基因，因此HDAC抑制劑對腫瘤異常表觀遺傳具有調控作用。HDACIs對于腫瘤的治療作用也與免疫系統密切相關。IiractccillKrnipiciiciiJTriitly；ivuiUblcorindcvelopiHcnlRsrHieticdtniciitnFhe-piiliKclIularcrcinomu.（一）單抗類（Mab）（1） Her-2抗體：乳腺癌、胃癌曲妥珠單抗EGFR抗體西妥

11、昔單抗EpidermalGrowthFactorReceptorExpressioninVariousCarcinomas(TumortypePercentageoftumorsthatexpressedEGFRColorectal25-77Pancreatic30-50Blad加i31T8Prostatt39-17Ovarian35-70Glioma40-63Breast14-91Lung40-80Renal50-90Headandneck80-100EGFRindicates叩idtrinal第willhciorreceptor.1 AdaptedfromGrnM，|FLSukJCEign

12、aiing加。口由therpidermalgrowthfiicrornrepturduringthtdlopmeniMmaliguanaPMmrWTher.2(HH；i02mi6工（3） VEGF抗體貝伐珠單抗（4） CD20抗體：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病利妥昔單抗（二）蛋白激酶抑制劑（PKI）蛋白激酶和各種信號通路有關，不僅僅包括EGFR-TKI,而且各種信號通路之間可能還存在交叉。Therearetwofamiliesoftyrosinekinases-transmembranereceptorkinasesandcytoplasinaticno-receptorkinases1

13、3J4.Receptortyrosinekinasesmaybeclassifiedinfollowing10subfamilies15:- EpidermalgrowthfactorreceptorEGFRsubfamily:EGFR,ERBB2,ERBB4;- InsulinreceptorInsRsubfamily:IGF1R.INSR;- Platelet-derivedgrowthfactorreceptorPDGFRsubfamily：FLT3;- VascularendothelialgrowthfactorVEGFRsubfamily:KIT,FLT1,KDR.- Fibrob

14、lastgrowthfactorreceptorFGFRsubfamily:FGFR1,FGFR2,FGFR3;- HepatocytegrowthfactorreceptorMetsubfamily:MET;一Ephsubfamily;EPHA1,EPHA2,EPHA4,EPHA8,EPHB2;- Musk(Muscle-specificreceptortyrosinekinase);nonmembranespanningproteintyrosinekinasesubfamily:MUSK;- Tie(tyrosinekinasewithIgandEGFhomologydomains);m

15、embranespanningproteintyrosinekinasesub-family:T1E2;- Trk(Tropomyosin-relatedkinase)subfamily:TRKA,TRKB,TRKC.TKIPATHWAYOFACTIONRenalcellcarcinomaAxitinibVEGFRPazopanibVEGFR,PDGFR,KITSorafenibw-BRAF,m-BRAF,CRAF,Flt-3,|RET,KIT,VEGFR,PDGFR-pSunitinibVEGFR,KIT,RET,PDGFRNSCLCPATHWAYOFACTIONINDICATIONAfat

16、mibDualirreversibEGFRandHER2FirstlinetreatmenlformetastatictumorswilfiEGFRCeritinibALKAdvancednrmetastatictumorswnhALKrearrangemen1afiererrzotinibtreatmerCnzotinibMETendALKFlrst-linstreatmentforadvancedorml婚伯ticlurnor&wAhALKrearrangemenP4ErlotinibFGFR(revrihliFirst-iinetreatmenlfrwtumorswittiEGF

17、Rmutaiions*zMaintenancetreatmentoflocaiFyadvancedormelastaiiCNSCLCinpatientswhostidisnaaohasnotprogrossadafter4cyclesofplatiruirn-basedfirsMinechemotherapyAdvancfidorrn9tatalicNSCLCLiflerfailure(atleast1priorchemottierapy32Gefitimb易瑞沙EGFR(rsueriblelPafienlsIhartpreviouslyb&nefiiedfromgefitinib27

18、(1)初步分類單靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI:吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼、舒尼替尼BoxLDrugsummary.DrugnamePhdseLaunchedndicabonsPharmacologydescriptionRouteofadminisVatonChemicalstructureSoraferiibtosylateLaunchedRenalandlivercancerB-rafkinaseinhibitorC-rafKina&einhibitorVEGFR-2tyrosinekinaseinhibitorVEGFR-3ty

19、rosinekinaseinhibttorRETtyrosinekinaseinhibitorFtt-3kinaseinhibitorAngiogpnpiinhibitorVEGFRantagonistProteinkinaseinhibitorCXitinhibitorPDGFreceptorbetakinaseinhibit。？Alimentary,p.o.c>c*Y>?“QPivotaltrials>Ff12U2非受體酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛）：能與Bcr-Ab1酪氨酸激酶作用，用于治療費城染色體（Bcr-Abl）陽性的慢性骨髓性白血病（簡稱CML）,是最早期的

20、TKI（可以追溯到2001年）。（2） ALK抑制劑克嘎替尼、色瑞替尼ROS1與ALK在結構上存在一定的同源性，故可應用ALK抑制劑來治療ROS1重排的NSCLC。（3） c-Met抑制劑克嘎替尼：是ALK和c-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。（4） BRAF抑制劑J和MEK抑制齊I達拉菲尼（BRAF-TKI）+曲美替尼（MEK抑制劑）用于黑色素瘤。（5） CDK抑制劑Flavopiridol:是一種非選擇性的CDK1、2、4、6、7、9抑制劑，為一種源于原產于印度的植物（Dysoxylumbinectariferum）的黃酮類化合物。（6） mTOR抑制劑依維莫司、西羅莫司（三）免疫檢查點

21、抑制劑PD-1/PD-L1抑制齊心CTLA4抑制齊（四）蛋白酶體抑制劑硼替佐米（BTZ,26S蛋白酶體的可逆性抑制劑）：用于多發性骨髓瘤。26sproteaseme(MW2.400kDa),amulti-subunitproleasecomplexcomposedofthe20scatalyticcore(MW700kDa)andoneorIwo19sregulatorypartiirles(MW700kDa)therealsoexiststheimmunoproteasome20Si.20SicoreiscappedoneachendbyIISproteasomes.ratherthan19sproteasomes(Fig.2)32.BothBTZandCFZinhibittheimmunopTOtcasomc,albeittoalesserdegreethantowhichtheyinhibittheconstitutiveproteasome(TableI).BTZisareversible