1、抗血小板藥物及臨床監測2017-10血管壁損傷血液理化性質改變血流異常血栓形成因素血栓形成機制機械、化學、免疫因素、感染等血小板凝血系統與抗凝血系統纖溶系統血液動力學血液流變學1846年 德國病理學家Virchow血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調節蛋白減少）血 栓動脈粥樣硬化血管痙攣血管內膜增生、內皮細胞損傷、功能障礙高血壓ET/NO 血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）被激活的血小板血液的細胞成分（即血小板）血液成分血栓血血流改變流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質代謝紊亂血流經靜脈瓣后形成渦流血小板粘集形成血栓的頭部血小

2、板粘集形成珊瑚狀的小梁 小梁間纖維素網羅大量的紅細胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部纖維蛋白原纖維蛋白原激活的激活的Gpllb/llla血小板血小板脂核脂核膠原膠原Gpla/lla 粘附粘附von Willebrandvon Willebrand因子因子/Gplb粘附粘附凝血酶凝血酶ADP5羥色胺羥色胺血栓素血栓素A21324血小板血小板4因子因子CD 40配體配體 thrombospondin組織生長因子組織生長因子血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板釋放、分泌血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板凝塊血小板的生理功能血栓形成機制斑塊破裂血管壁受損血小板激活纖維蛋白原結合血

3、栓纖溶Von Willebrand因子、膠原血小板粘附GP b /a受體拮抗劑 白血栓途徑紅血栓途徑ADPTXA2凝血酶（a）ADP受體抑制劑阿司匹林組織因子/a因子復合物血小板聚集a纖維蛋白原纖維蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐盧定血管內皮損傷激活內源性ADP釋放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纖維蛋白原血小板聚集粘附于內皮下膠原纖維VWF血小板膜糖蛋白b（GPb）血小板膜糖蛋白b、a形成復合物（GPb/a）纖維蛋白受體血小板凝血酶系統血管收縮內源性5-HT多巴胺腎上腺素血栓形成血栓形成阿司匹林()潘生丁()力抗栓b/a()阿司匹林()抗血小板藥物發展抗血小板藥物種類影響cAMP代謝制劑磷

4、酸二酯酶（PGE）抑制劑雙嘧達莫、西洛他唑腺苷酸環化酶（AC）激動劑前列腺素E1、前列環素（PGI2）抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝環氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林、磺吡酮血栓素A2（TXA2）合成酶抑制劑奧扎格雷血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GP b /a受體拮抗劑 阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班凝血酶抑制劑抑制凝血II因子其他類抑制5-HT的再攝取SSRI、前列腺素E 1 、氯貝丁酯抑制作用抑制作用 促進作用促進作用PGI2 PGI2 PGE1PGE1促進促進腺苷酸環化酶腺苷酸環化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛

5、他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa貯藏顆粒貯藏顆粒釋放釋放ADPADP，5 5羥色胺等羥色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集誘導血小板聚集誘導血小板聚集引起血管收縮引起血管收縮血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林環氧化酶環氧化酶纖維蛋白原纖維蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑作用靶點作用機制： 1.抑制COX，阻礙AA演變成TXA2 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶 3.抑制內源性ADP、5-HT等釋放臨床評價： 1.最經濟、應用最廣泛的抗血小

6、板制劑 2.抗血小板作用相對較弱，胃腸道副作用阿司匹林阿司匹林 1、阿司匹林口服約30-40分鐘達峰（阿司匹林和水楊酸分別為10-20分鐘和0.3-2小時），1h出現抑制血小板聚集作用， 2、腸溶制劑需3-4h達峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達到速效，而且在用腸溶片時，應嚼碎服用。 3、早晨服藥與晚間服藥（PGI2VSHP）尚存爭論，但均應飯前服。 4、清除半衰期可從低劑量的2-3小時到高劑量的15小時 5、抗血小板作用可持續7d，（血小板平均生存期7-10d，循環的血小板每日更新約10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復正常。 6、ASA的抑制作用是不可逆的，由

7、于每日均有新的血小板產生，而當新的血小板占到整體的10%時，血小板功能即可恢復正常，所以ASA需每日持續服用。0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數 OR*(%)Odds Ratio0出血發生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%65 23 （P.0001）阿司匹林用量 低劑量阿司匹林的患者前12個月內胃腸道不良反應的發生率最高 可聯合應用抑酸劑及胃黏膜保護劑，此后應注意隨訪，按需服用。 潰瘍出血，潛血陽性，暫停服用至潰瘍愈合

8、。 潰瘍治愈8周后可恢復抗血小板治療。同時加用抑酸劑及胃黏膜保護劑。阿司匹林用量與出血關系阿司匹林潰瘍的機理抑制PGE2合成 粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成 胃粘膜保護作用 胃粘膜損傷 直接毒性作用 在胃粘膜堆積 阿司匹林緩慢釋放 抗血小板藥 阿司匹林 氯吡格雷 西洛他唑 替格瑞洛 阿替普酶 替羅非班 奧扎格雷 胃腸道潰瘍（6-31） 胃腸道出血（2） 嘔血（2）黑便（2） 出血（4） 胃腸道出血（5）潰瘍出血（4） 胃腸道出血（2）消化道出血高危人群 潰瘍病史 65歲以上 聯合使用NSAIDs /糖皮質激素 聯合多種抗血小板 或抗凝藥 上消化出血病史 合并HP感染 出血嚴重度與預后的判斷Roc

9、kall評分系統分級高危人群積分5分，中危3-4分，低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險性評分系統變量 評 分 0 1 2 3年齡（歲） 80休克無休克 心動過速低血壓伴發病無心力衰竭、缺血性心臟病和其他重要伴發病肝衰竭、腎衰竭和癌腫播散內鏡診斷無病變，Mallory-Weiss綜合征潰瘍等其他病變上消化道惡性疾病內鏡下出血征象無或有黑斑上消化道血液潴留，黏附血凝塊，血管顯露或噴血3、ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類藥） 1、主要通過與血小板的ADP受體（P2Y1 和P2Y12受體）特異性結合，抑制血小板膜ADP受體的表達、結合及其活性2、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝

10、血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。3、抑制由切變應力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強而持久，通常停藥后仍持續7-10天。臨床評價：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴重不良反應。抗血小板藥物作用靶點氯吡格雷作用模式圖300mg負荷劑量在3 3h h內可達到抑制血小板聚集功能1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.100-200204060801.

11、536242748時間時間 (h)Mean inhibition (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n = 20/group)*健康受試者氯吡格雷：藥代動力學特性l前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。l半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結合,使血小板永久失活。l2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天產生25%-30%抑制率，第3-7天達到穩態（40%-60% 抑制率），停藥5天恢復l負荷量300mg在3h內達到全面

12、抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg負荷劑量，然后每日75 mg，至少1個月，可持續9個月。l女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱P2Y12受體抑制劑發展史19911997普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛20112009噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛的藥理作用替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶化合物。替格瑞洛及其主要的代謝產物能可逆地與

13、血小板P2Y12受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受體受體ADP 與受體結合并激活受體與受體結合并激活受體構象變化，信號傳導構象變化，信號傳導替格瑞洛結合在替格瑞洛結合在ADP囊袋旁囊袋旁ADP 可逆性的與受體結合，可逆性的與受體結合，但沒有構象改變或信號傳導但沒有構象改變或信號傳導分離后受體完好無損分離后受體完好無損替格瑞洛 與P2Y12 受體結合可逆結合可逆結合 血漿濃度反映抑制水平 比氯吡格雷更快失效 循環血小板的功能恢復更快 * 除外無癥狀

14、心梗PLATO研究的其他有效性終點所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)P 值主要終點, n (%) CV 死亡 + MI + 卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92) 0.001次要終點n (%) 總死亡 + MI +卒中 CV 死亡 + MI + 卒中+ 缺血 + TIA + 動脈栓塞事件 心肌梗死 CV 死亡 卒中 901 (10.2)1,290 (14.6)504 (5.8)353 (4.0)125 (1.5)1,065 (12.3)1,456 (16.7)593 (6.9)442 (5.1)106 (1.3)0.84 (0.

15、770.92)0.88 (0.810.95)0.84 (0.750.95) 0.79 (0.690.91)1.17 (0.911.52) 0.001 0.001 0.005 0.001 0.22總死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89) T影響P-gp表達，進而影響氯吡格雷轉運 l 檢測指征：初次用藥前；反復出現血栓事件 (Genetic testing recommended)l 結果解讀：根據基因型制定抗血小板治療方案可選項：D：PON1 Q192R E：ABCB1 3435CT基因檢測的問題 基因突變效果一定差？ 基因正常效果一定好？ 如何更好評判藥物對血小

16、板聚集的抑制程度彈力彈力圖圖儀如何工作儀如何工作測試杯震動杯蓋和懸垂絲附著在一起e血塊使杯子和蓋耦合在一起杯蓋的運動就是反應血塊的強度系統將檢測到凝血開始到纖溶原始的物理信息進行分析血小板聚集功能血小板聚集功能凝血因子凝血因子纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解TEG TEG 反應凝血的那些部分？反應凝血的那些部分？時間時間 (min)探針旋轉探針旋轉振幅振幅 (mm)以高嶺土樣本為例R凝血時間IIa 生成的纖維蛋白形成凝血旁路參數r凝血狀況凝血成分低凝高凝 R (min) R (min) K (min) a (deg) K (min) a (deg) MA MA血塊穩定性血塊強度的減

17、弱纖維溶解血塊速率纖維蛋白X-聯結纖維蛋白血小板凝血旁路血小板Ka a最大血塊強度（血小板 纖維蛋白原)相互作用血小板 (80%)纖維蛋白原(20%)MA30 minLY30EPLLY30 7.5%EPL 15%N/ACI功能紊亂4-8 min47- 741-4 min55-73 mm-3.0 3.00-8%0-15%血栓彈力圖血栓彈力圖-獨特的診斷功能獨特的診斷功能正正常常圖圖形形正常范圍正常范圍血小板圖檢測(Platelet Mapping ) 分別判斷使用不同抗血小板藥物后病人的藥物療效 Aspirin阿司匹林，Clopidogrel (Plavix)波立維，Dipyridamol (P

18、ersantine)潘生丁，GPIIb/IIIa 抑制劑 (ReoPro, Aggrastat, Integrilin)等 血栓事件分層 使用過抗血小板藥物的出血原因 是否存在高凝血因子活性或高纖維蛋白原活性血樣本的組成XIIIXIIIa可溶性纖維單體血小板聚集(GPIIb/IIIa + 纖維蛋白原)強的血小板-纖維蛋白網纖維蛋白網弱的血小板血塊弱纖維蛋白血塊血小板聚集+纖維蛋白網血塊發展血小板被激活纖維蛋白原靜止的血小板凝血酶 凝血因子/旁路PlateletMapping 檢測示意圖檢測示意圖A 激活劑FADP ADP 激活劑AA AA 激活劑CK AADPAAMATHROMBINMAFIBRINMAADPMAAACaCl2枸櫞酸化血樣肝素化血樣KaolinPlateletMapping血小板圖檢測血小板圖檢測圖形圖形KHADPAKHADPAMAKHMAADPMAA血小板圖檢測血小板圖檢測計算公式% Inhibition = 100 -% Aggregation = 100% - % InhibitionMApi MAfMAt - MAfX 100%MApi MAADP or MAAA (ADP or AA 激活的血小板強度）MAf MAfibrin (只有纖維蛋白的MA 值)MAt MAthrombin or MAK (最大血小板強度）Platelet