1、低血糖的重要認識低血糖的重要認識-也談糖尿病合理治療=n低血糖的威脅必須面對 真實的挑戰n走出困境的出路何在？ 實踐出真知EDIC研究結果四：大血管并發癥DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53. 常規治療常規治療: 原原DCCT使用常規治療使用常規治療, 的患者的患者強化治療強化治療: DCCT中已使用強化治療的患者中已使用強化治療的患者n長期使用強化治療的患者的心血管是事件的風險較原使用長期使用強化治療的患者的心血管是事件的風險較原使用常規治療組降低常規治療組降低42%平均平均 8.5 年年 后續試驗隨訪后續試驗隨訪Aggregate

2、Endpoint 19972007Any diabetes related endpointRRR:32%21% P: 0.0023 0.013 Microvascular diseaseRRR: 29%16% P: 0.190.31Myocardial infarctionRRR:39%33% P: 0.0100.005All-cause mortalityRRR:36%27% P: 0.0110.002RRR = Relative Risk Reduction, P = Log RankUKPDS 早期二甲雙胍治療的益處平均平均 8.5 年年 后續試驗隨訪后續試驗隨訪Aggregate E

3、ndpoint 19972007Any diabetes related endpointRRR:12%9% P: 0.029 0.040 Microvascular diseaseRRR: 25%24% P: 0.00990.001Myocardial infarctionRRR:16%15% P: 0.0520.014All-cause mortalityRRR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log RankUKPDS 早期血糖控制的益處指南- 早治療,早聯合,早用胰島素早用胰島素！早用胰島素！UKPDS: P=0

4、.052留給內分泌醫生的遺憾！UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.心梗患者心梗患者 (%)(%)隨訪（年）隨訪（年）3030202010100 00 03 36 69 912121515風險降低 16%(95% CI: 0%-29%)P P=0.052=0.052傳統治療強化治療強化降糖是否可獲得心血管收益？血糖控制越來越嚴格UKPDS -7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD - 6.0%2008 令人失望的新探索更低的血糖更多的死亡 試驗患者數結束時間2型糖尿病患者平均治療

5、時間入組時的HbA1c（%）結束時的HbA1c（%）死亡率嚴重低血糖年發生率（%）常規強化常規強化ACCORDACCORDN=10251N=10251老年老年CVCV高危高危（6262歲）歲）病程病程1010年年3.5+3.5+4.04.05.05.010.510.5VsVs3.53.5ADVANCEADVANCEN=11140N=11140老年老年CVCV高危高危（6666歲）歲）病程病程88年年5+5+VsVs0.40.4VADTVADTN=1791N=1791老年老年CVCV高危高

6、危（6060歲）歲）病程平均病程平均11.511.5年年6+6+101010102121VsVs1010老年人群中的探索VADT研究的嚴重低血糖風險患者總數發生低血糖人數發生率（%）P值意識障礙 標準組899798.80.01 強化組89217820意識喪失 標準組899394.30.01 強化組8929110.2嚴重低血糖* 標準組899879.70.01 強化組89218821.1VADT低血糖是心血管事件的重要危險因素低血糖是心血管事件的重要危險因素對心血管有益對心血管有害EASD 2008風險化風險化*主要終點終點事件終點事件嚴重低血糖嚴重低血糖,

7、n=231 (%)無嚴重低血糖無嚴重低血糖, n=10909 (%)HR (95% CI)主要大血管事件*15.910.23.53 (2.415.17)主要微血管事件*11.510.12.19 (1.403.45)全因死亡19.59.03.27 (2.294.65)心血管死亡9 (2.366.08)非心血管死亡104.32.80 (1.644.79)ADVANCE：嚴重低血糖嚴重低血糖與不良臨床結局風險升高與不良臨床結局風險升高相關相關Zoungas S. American Diabetes Association 2010 Scientific Sessions; June

8、 25 - 29, 2010; Orlando, FL.低血糖索命 心率加快 心律失常（房顫） 缺血心絞痛、心梗 QT延長 左心室收縮不協調、扭曲 壓力感受敏感性下降低血糖報復性高血糖女 50歲 1.60米 80公斤糖尿病一年胰島素 RI RI RI + N=106單位FPG 15mM PG2H 20mM輪椅推入，戴墨鏡每天都有低血糖空腹血糖15mmol/l,餐后血糖23mmol/l沒人敢減少胰島素劑量停用全部胰島素后FPG 8mM PG2H 10mM低血糖的報復（反跳）嚴重高血糖胰島素治療-低血糖是難以回避的副產品 不可避免（非按需提供！） 后果可能非常嚴重，遠遠超過高血糖 可能十分隱蔽，不

9、易被發現 必然破壞血糖達標 低血糖誘導加餐致體重增加-CVD風險加重血糖控制策略血糖控制策略n美國糖尿病協會美國糖尿病協會ADAADA(2008)(2008) 達標就是盡可能使達標就是盡可能使HbAHbA1c1c接近正常值而無明顯低血糖接近正常值而無明顯低血糖發生發生1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations

10、for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.4. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6) 541 n低血糖的威脅必須面對 真實的挑戰n走出困境的出路何在？ 實踐出真知低血糖誰之過？低血糖誰之過？藥物選擇不當？藥物使用方式？抗糖尿病藥物與低血糖抗糖尿病藥物與低血糖 抗糖尿病藥抗糖尿病藥（單獨使用一般（單獨使用一般不引起低血糖）不引起低血糖）雙胍類：二甲雙胍雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮：羅格列酮、吡

11、格列酮 - -糖苷酶糖苷酶抑制劑：阿卡波糖抑制劑：阿卡波糖DPP-4DPP-4抑制劑：西格列汀抑制劑：西格列汀GLP1GLP1類似物（或受體激動劑）類似物（或受體激動劑）降血糖藥降血糖藥( (可能引起低血糖可能引起低血糖) )胰島素胰島素磺脲類磺脲類非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑危險面前的藥物選擇危險面前的藥物選擇（第44屆EASD）血糖代謝紊亂血糖代謝紊亂糖尿病糖尿病代謝代謝血液動力學改變血液動力學改變血糖水平血糖水平相對風險相對風險1.0CVD微血管微血管加強降低心血管風險加強降低心血管風險評估風險利益比值評估風險利益比值個體化治療個體化治療考慮考慮抗高血糖藥抗高血糖藥 vs.

12、降血糖藥降血糖藥Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains.胰島素是給智者準備的，無論你是醫生還胰島素是給智者準備的，無論你是醫生還是患者。是患者。每個人都知道，延長糖尿病患者的生命是每個人都知道，延長糖尿病患者的生命是

13、需要智慧的，但如何能成功的使用胰島素，需要智慧的，但如何能成功的使用胰島素，我們需要動更多的腦筋。我們需要動更多的腦筋。Elliott Proctor Joslin胰島素是給智者準備的胰島素是給智者準備的胰島素治療糖尿病目的將血糖控制在最佳水平 打擊方向 欲達目的 高血糖 挽救生命 延緩并發癥 保護細胞 靈活的治療原則感染、應激、事故或手術創傷及青春期可使胰島素用量增加。腎功不全、肝功不全、內分泌紊亂疾病(如愛迪森綜合癥、垂體機能減退癥或腹部疾病患者胰島素需要量會減少。妊娠及哺乳 妊娠及哺乳期間胰島素需要量改變，故需有經驗的醫師時常進行評估。 通常在妊娠末二到三月胰島素需求量會增加。理念理念總

14、量合理性原則 (正常人每日分泌量和節律,胖者附加量)基礎/餐時（BasalBolus） 原則技巧技巧 最小劑量原則 （高胰島素血征危害）靜脈通路開放原則 (吸收完全，消滅極高血糖的毒性)歸零原則 (進退唯谷，走投無路，消除一切干擾)誘導蜜月期果斷停藥試驗低血糖高血糖糾結優先消滅低血糖技巧技巧胰島素修正治療：植根于就診血糖 （高血糖低血糖，更看重低血糖，低血糖否決）高血糖伴頻繁嚴重低血糖： 用胰島素初始治療逾兩周停用胰島素 用多年胰島素治療胰島素劑量減少1/3,1/2 高血糖伴明顯低血糖： 用胰島素初始治療逾兩周停用胰島素 用多年胰島素治療胰島素劑量減少1/5,1/3技巧技巧胰島素劑量合理布局新

15、入院患者胰島素治療方案 -30R、銳30早餐前 16u 5午餐前 7u 2晚餐前 13u 4 天津醫科大學馮憑個體化HbA1c目標 (2011,ADA)（正視現實，不得已而求其次）n6.5% (AACE)n7.0% (ADA)nWhy the type 2 diabetes n glucose goal should be A1c n 6.0% 8.0% with personalization? n 強化的聯合治療增加死亡基于ADA指南的推薦-2008（特異性達標）在成人中HbA1c 7% 個體化：基于病理生理年齡、糖尿病病程、患者的生活方式、共病和其他用藥情況、低血糖的無意識和妊娠HbA1

16、c 接近正常范圍（如8 預混胰島素HbA1c 9 BolusBasal降血糖治療中的寬&嚴HbA1c（糖化血紅蛋白）維持在6.5-7.5%或更低是比較理想，但是很難不引起低血糖；24小時內不可能不可能均達到“血糖正常”而不出現低血糖損傷。建議患者一天中大部分時間應保持血糖餐前4-7 mmol /L，餐后小于9 mmol /L），短暫高于短暫高于這個值也是可以接受可以接受的；應盡量盡量防止血糖濃度低于4 mmol /L。病人應找到血糖“高峰”和“低谷”，并每周調每周調整整胰島素用量一到二次一到二次。65歲以上糖尿病患者HbA1c目標從8%強化至7%無益 生活質量不能改善 不減少死亡率 不減少冠心

17、病事件發生（非致死性心梗除外） 較小的微血管收益 費用昂貴 存在消極后果（低血糖） 可能轉移了對需要優先治療的方面（如血壓） 的注意Moghissi ES, et al; AACE/ADA Inpatient Glycemic Control Consensus Panel. Endocr Pract. 2009;15(4). http:/ ICU病房血糖高于10 mmol/L開始靜脈胰島素強化治療開始靜脈胰島素治療后，應將血糖水平控制在7.810.0 mmol/L之間對于某些患者，可以將血糖控制在較低的目標范圍6.17.8 mmol/L 不推薦 10 mmol/L的目標值 AACE/ADA

18、AACE/ADA 推薦的推薦的ICUICU病房血糖控制目標病房血糖控制目標單位：mmol/L深化對低血糖的認識低血糖是腦功能障礙 低血糖不只是血糖水平決定，是腦功能障礙 How low is low? 非常困難，因人而異 血糖攝取和分布個體變異很大為降低低血糖腦損害低糖時腦利用酮體可訓練狗發現狗主人低血糖低血糖腦功能障礙男 57歲 1.76米 83公斤（原95公斤）2009年9月體檢FPG 17mM格列齊特40mg BID二甲雙胍 0.25 TID兩周后中午1：00不能說話，說不清，能聽見人說話，不能說話，說不清，能聽見人說話，知道什么意思但是不能回答。知道什么意思但是不能回答。想回答，嘴不聽

19、使喚。想回答，嘴不聽使喚。沒感到心慌、出汗、饑餓！沒感到心慌、出汗、饑餓！其女：見病人煩躁不安、走來走去不理人，意識不清。見病人煩躁不安、走來走去不理人，意識不清。 低血糖是病人全方位的感受低血糖似乎以胰島為中心實際上腦代謝問題（神經傳導介質變化）腦代謝問題（神經傳導介質變化）：令人心情不快、危險、致命它不只是一紙化驗單！眼見是虛，耳聽是實一次問話勝于一打（血糖）化驗！低血糖無處不在， 無時不有也許離你十萬八千里 若不用降血糖藥或者離你半小時 注射胰島素后最多離你兩星期 初次SU或胰島素低血糖-糖尿病糖尿病治療中難以避免副產品 后果可能非常嚴重，遠遠超過高血糖 可能十分隱蔽，不易被發現 某男 40歲2001年3月 空腹血糖300mg/dl 達美康 80mg BID 拜糖平 50 mg TID 2002 年6月 30R 6U 4U 空腹