1、胰腺癌：現狀、困惑與挑戰胰腺癌“萬癌之王，其5年生存率只有約7%的現狀一直以來是研究者們關注的熱點。胰腺癌化療效果差，常規思路恐無突破；放療現狀為IMRT何SBRT可用，大分割對局控有優勢，但沒有共識。免疫治療始終難以獲益，改變免疫微環境為主要措施。如何探索以胰腺癌精準放療與特異性免疫細胞治療為根底的整合治療新模式？南京大學鼓樓醫院腫瘤中心主任劉寶瑞教授與你一起探討胰腺癌治療現狀、困惑與對策。一、胰腺癌的時間跨度與早期診斷胰腺癌自然發生需要一個漫長的時間：胰腺上皮從發生上皮內瘤樣改變到腫瘤獲得侵潤特征，通常需要12年時間；發生侵潤之后到出現轉移需要7年，從轉移到死亡平均歷時3年。胰腺癌臨床時間

2、跨度那么短很多：在病人獲得診斷之時，僅有10-20%獲得外科手術切除的時機。該局部病人術后平均生存16.9-20.2月，假設接受術后輔助性治療生存時間可延長至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存時間通常只有6-11月，假設接受新輔助治療后成功完成手術切除，生存時間可達20.5月。轉移性胰腺癌平均生存5-9月。以上數字給我們兩個重要提示：一是在腫瘤引起病癥之前有一個漫長的隱性腫瘤開展過程，通過健康查體及早發現腫瘤提供了一個時間窗；二是迄今胰腺癌的治療少局部可以獲得手術時機，非手術治療也可以不同程度地獲益，雖然治療十分艱難。二、胰腺癌的基因篩查與家族遺傳胰腺癌中有約10%的概率具有

3、遺傳特征。對家族中有以下綜合征的人群開展重點篩查將有益于胰腺癌的早期發現。目前我國中心城市具備了基因篩查技術，患者假設有以下綜合征或基因變異，可提醒其直系親戚加強健康體檢，力求早期發現?？梢砸呀浢鞔_的胰腺癌相關的遺傳綜合征有：1.P-J綜合征：對應的基因為STK11，對于65-70歲該綜合征病人患胰腺癌的幾率為11-36%。2.家族性胰腺炎：對應的基因為PRSS1,SPINK1,CFTR,對于到了70-75歲年齡的患者，胰腺癌發病率為40-53%。3.黑色素瘤-胰腺癌綜合征：對應的基因為CDKN2a，到了75歲年齡患胰腺癌的幾率為17%。4.Lynch綜合征：對應的基因為MLH1，MSH2，到

4、了70歲年齡患胰腺癌的幾率為4%。5.遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征：對應的基因為BRCA1，BRCA2，到了70歲女性患胰腺癌的幾率為1.5%。三、胰腺癌的驅動基因與靶向治療胰腺癌的基因譜已經繪制完成，涵蓋12個主要信號通路、63個基因變異。發生概率最多的基因為Kras突變，突變率高達90%；TP53突變占50%；SMAD4異常占50-60%；CDKN2A異常占80%。盡管已經清楚胰腺癌發生開展的關鍵基因變異，對應的靶向藥物研創造顯滯后，迄今尚無令人滿意的分子靶向藥物提供應胰腺癌患者。四、胰腺癌診療指南與臨床路徑美國NCCN2021版、中華醫學會、中國臨床腫瘤協作委員會等專業組織均有胰腺癌的診療指

5、南與臨床路徑介紹，這里不復贅述。需要特別說明的有以下幾點：1.可切除性：由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科學意義上腫瘤完整切除的時機，判斷是否能夠完整切除十分重要。經過治療決策前詳細的影像學檢查與分析，有以下情況之一者考慮為不可切除: 遠處轉移；腸系膜上動脈包裹 >180，或腫瘤緊貼腹腔動脈干；腸系膜上靜脈或門靜脈受累；主動脈或下腔靜脈侵潤或包裹。2.黃疸問題：腫瘤引起膽系梗阻可以引起肝功能顯著異常、膽管炎、發熱等并發癥，宜詳細甄別，適時采用抗感染及植入支架等措施，為后續治療提供條件。3.活檢問題：對于不可切除的胰腺癌，采取化療或放療之前，主張活檢獲得病理診斷，以免誤診誤治。文檔來自于

6、網絡搜索五、胰腺癌常規治療與療效評價1.局限期胰腺癌術后輔助性治療：胰腺癌輔助性化療通常采用吉西他濱或氟尿嘧啶，兩者生存時間沒有差異，前者副作用略占優勢。有文獻提示口服氟尿嘧啶類藥物替吉奧較吉西他濱有更高的兩年生存率。術后同步放化療雖然也列入指南之中，價值不大。2021年JNCI發表了一篇大樣本臨床研究結果，發現hENT1高表達的胰腺癌接受吉西他濱治療更容易獲得生存時間的延長，而該項標志對氟尿嘧啶的療效沒有提示作用。因此，作者建議對hENT1高表達者應采用吉西他濱治療，低表達者推薦氟尿嘧啶。2.局部晚期不可切除胰腺癌的治療：該期胰腺癌通常采用化療或同步放化療模式進行治療。化療方案主要根據體力狀

7、況參考晚期胰腺癌的方案。一項1128例15個隨機研究的匯總分析說明，假設以生存時間為觀察終點，同步放化療優于單純放療，但與單純化療沒有顯著性差異。3.晚期胰腺癌姑息性治療：該期以化療為主，吉西他濱雖然為最常用的藥物，近年發現該藥與口服氟尿嘧啶替吉奧療效類似。三藥聯合氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑雖然可以獲得11.1個月的生存時間，III-IV級骨髓抑制等毒副作用的發生率也很高；吉西他濱聯合納米紫杉醇白蛋白兩藥治療，平均生存時間為8.5個月，優于單純吉西他濱的6.7個月。綜上分析，胰腺癌治療進展緩慢，長期以來沒有突破新進展。所以，美國NCCN胰腺癌指南對各期胰腺癌均優先推薦病人接受有科學設計的臨床

8、試驗。六、胰腺癌個體化治療的新模式幾乎所有人類腫瘤治療新技術或者新的靶向藥物均嘗試用于胰腺癌的治療，不幸的是，任何單一藥物或簡單的治療組合均沒有獲得有臨床意義的結果。深入了解胰腺癌的組織結構特點，剖析治療困難的原因所在，利用當今的臨床治療手段，設計出一套具有內在協同機制的整體治療新模式，將是可預測未來胰腺癌最值得探索的新方向。1.化療的附加作用 ：除了細胞毒作用以外，某些化療藥物如環磷酰胺、吉西他濱在恰當的劑量下可以通過抑制調節性T細胞的活性發揮免疫增強作用，藥物引起的細胞凋亡也可以促進抗原的釋放。2.放療的附加作用：低劑量放療如僅接受2.0 Gy的照射，可以調變腫瘤微環境，使得免疫細胞更容易

9、在腫瘤組織中聚集并發揮免疫抗腫瘤效應；低劑量放療對局部化療藥物也有協同效應。3.免疫治療的困惑與希望：免疫治療的范疇很寬泛，目前人們多集中于免疫卡控點抑制劑領域，遺憾的是單一靶點的治療如采用PD-1或PD-L1抗體均沒有顯示對胰腺癌的療效。胰腺癌治療現狀：迄今為止，找不到一種單一高效的治療方法；有必要建立一種兼顧“科學依據和“臨床應用的治療新模式。 我們的個體化整合治療模式：在充分了解胰腺癌自身特點和治療難點的根底上，南京鼓樓醫院腫瘤中心設計了一套以個體化疫苗及特異性免疫細胞治療為主線條的胰腺癌整合治療新模式，該模式將化療和放療的的治療作用及附加作用均合理地發揮出來，既有獨立的抗腫瘤效應，又有

10、巧妙的內在協同作用，目前正在臨床觀察中，希望在目前胰腺癌非手術治療的指南推薦根底上，有所超越，走出一條務實而有效的道路。 文檔收集自網絡，僅用于個人學習 胰腺癌研究及診治的開展方向 虞教授接受了?醫學界?等媒體采訪。"胰腺癌的診治當然需要高大上的科學研究，但更需要能夠直接應用于臨床接地氣的研究！"當醫學界記者問及教授對當今腫瘤基因組學及分子水平研究開展之迅猛的具體評價時，虞教授用通俗易懂的說辭給出了答復。前沿研究與臨床脫節？從耗資1億的這項研究說起虞教授首先引用了一項來自?Nature?雜志的重磅研究成果。該研究歷經1年時間，確立了32個常見突變位點及10個主要信號通路，將

11、胰腺癌依據mRNA表達分為鱗狀上皮型、胰腺來源型、免疫原性型及異常分化的內外分泌型4型，并對這4型的基因表達差異、發生開展與臨床預后特征進行了具體描述。據稱，這項研究耗資1個億，是一項名副其實的"高大上"研究，而究其臨床的真正效用卻價值甚微。虞教授指出，許多臨床醫生對于分子分型的認識仍停留在淺層。許多精深的研究都脫離了臨床，沒有對臨床情況的總體把握，無法從臨床中發現問題、思考問題以及利用根底研究解決問題，就很難真正的找尋到胰腺癌科研的真諦所在。前沿研究與臨床脫節現象是如今胰腺癌研究中出現的一個關鍵問題。虞教授強調，我們應著眼于眼前，把視野拉回臨床，做那些能夠直接有利于臨床患

12、者預后并使他們真正獲益的研究。采訪中，虞教授將人們對胰腺癌的研究方向形象地比作由夢進入現實的"大門"，只有摸索到了分子分型的這扇門，才能更好的開展疾病的相關研究與臨床應用。顯然，肺癌、乳腺癌已找到了這扇"大門"，即找對了研究開展的方向。而緣于其特殊性與復雜性，胰腺癌還徘徊在大門之外，仍處于摸索階段。不過，虞教授依然充滿期許地說道，"分子分型是一個夢，所以這是一個逐夢的過程。"真正接地氣的研究長啥樣？來看這2方面的研究對于胰腺癌的診斷，我們往往僅局限于影像學，對腫瘤指標的認識也很局限，光憑數值的上下來決定施行手術與否，以至于許多患者在術

13、后往往預后不良。虞教授指出，對于胰腺癌的判斷應有一個共建的評估。假設能準確通過手術病理結果和腫瘤學指標評估患者，就能有效甄別手術獲益人群，充分結合化療手段，綜合治療從而提高手術的有效性。1.手術切緣病理結果與中位生存期的關系虞教授在報告中介紹了一項真正"接地氣"的臨床研究。這項來自美國麻省總醫院普外科Andrew L. Warshaw教授的研究總結了醫院15年資料中1705名胰腺癌患者的不同手術切除情況及預后狀況。值得關注的是，手術R0-wide級別，即手術切緣1mm內均未見腫瘤細胞的胰腺癌患者的中位生存期長達35個月。事實上，這170名的R0-wide患者幾乎都是早期發現

14、/低腫瘤負荷、低侵襲性胰腺癌患者?？梢姡缙诎l現/低腫瘤負荷、低侵襲性胰腺癌患者假設在手術中能到達R0-wide級別，那么其預后將大大延長至3年之久。2. 腫瘤標記物可預測胰腺癌手術預后CA199是胰腺癌主要的血清腫瘤標志物，并與預后息息相關。在CA199從0到無窮大的范圍中，有兩個區間尤其值得關注，分別為CA19-9正常值區間0-37以及CA19-91000U/mL區間。假設僅按照腫瘤標記物的上下值來判斷胰腺癌的預后，針對這兩個區間就會出現兩個問題。CA19-9值在正常區間內的患者一定預后良好嗎？其實并不。因為Lewis陰性胰腺癌患者的CA19-9并不分泌，從而導致假陰性。反之，CA19-9

15、值超過1000U/mL預后一定差嗎？這亦不可一概而論，臨床研究說明，只有術后CA19-9不下降才表示真正預后差。在CA19-9無法獨攬全局的情況下，臨床上發現了能夠鼎力相助的CA125。CA125與胰腺癌微小轉移相關，且它的升高與遠處轉移范圍及程度也密切相關。于是，臨床上聯合CEA、CA125及CA19-9三種腫瘤標記物得出：針對CEA+、CA125+且CA19-91000U/ml的"三陽性"人群，無論腫瘤大小，其中位生存期僅有5.4個月，術后半年腫瘤復發率大于90%。因此，這類人群是無法通過手術獲益的。而可通過FUT-3測序準確鑒定出的CEA+、CA125+且CA19-9

16、-"假陰性"人群，其預后同樣不良。因此，?外科學年鑒?主編Keith D. Lillemoe曾評論此項研究解決了目前臨床上面對CA19-9正常卻無法判斷其病情變化的窘境。此外，針對這類手術不獲益人群，還可通過功能影像學PET/CT觀察到腫瘤代謝負荷高、易早期復發轉移的征象，再次驗證了腫瘤學特性與患者預后的緊密關系。除上述腫瘤標志物外，仍有許多指標可有效地反映患者術后預后情況。"CD15+/CD20+/CD206+"可反映免疫抑制細胞集群的活化，從而預測患者術后療效較差。"CD4+/CD8+/CD117+"那么反映了免疫殺傷細胞集群的富

17、集與激活，提示患者療效較好。綜合虞教授介紹的這些胰腺癌前沿研究，我們發現只有能應用于臨床的實用研究才是如今醫學領域真正需要的。"問題一定來源于臨床實踐中，醫生要在臨床實踐中善于發現問題、總結問題、解決問題，運用根底去深究與探索，來尋求真相與答案。"這是虞教授對現今年輕臨床醫生開展科研工作的叮囑。任何一個載入史冊的研究，都要經歷至少30年的歷練談到對于現今"分子分型"及"個體化精準治療"的研究熱潮的評價時，虞教授以whipple手術為例，講述了一項能載入史冊的科學研究的必經之路。1898年，Codivilla首開先河提出了這種可實行的治

18、療方法；30年代后，這種手術方案已流行于臨床運用之中，實現普及化；待到50年代，中國首次跟上了這一世界潮流，也能夠開展胰腺手術；在這之后的20年中，外科手術技術迅猛開展，手術范圍越來越大，甚至連大血管都能夠實現替換；然而，直到2000年，人們開始理性反思這種術式變化對患者預后的真正價值。而這，就是一項醫學研究真正運用于臨床并使無數患者獲益應經歷的不變規律。如今的個體化精準治療，還仍處于研究的萌芽階段，所謂的精準仍停留在"解剖學"層面上，可見未來還有很長的一段路，需要一代代醫學工作者的不懈探索。大?？?，小綜合，協作共贏是未來診治方向虞教授在報告中曾打趣地說道："也許

19、作為一個外科醫生，我此次報告中的局部內容可能會遭到許多內科醫生拍板磚。"可見，多學科的協作共贏并不像想象中簡單，各學科之間也仍然存在爭議與隔膜之處。那么如何真正的做到在胰腺癌的診治中協作共贏呢？學科之間的許多觀點本身就有爭議性與交叉性，傳統學科各有其壁壘與界限，這是不可防止的。專科化開展帶來了醫學技術的進步與診治水平的提高的同時，也加深了各個學科的隔膜。為緩解這一隔膜，臨床研究者們提出了"大?？?，小綜合"的概念。以胰腺癌作為"大專科"，內部由專門診治胰腺癌的內科及外科組合成為"小綜合"，這樣的全新診治模式將會給胰腺癌的臨床診

20、治帶來真正的精準化與個體化。MDT正是將不同患者分類為不同病種來看待，從而實現多學科合作。胰腺癌的診治問題絕不是僅依靠單個學科就能完全解決的。圍繞胰腺癌外科綜合的臨床轉化研究是虞教授的科研方向。他強調，要實現更好的診療效果就必須多學科合作，不能只靠任一學科的單打獨斗。外科手術與化療的緊密配合能更大程度地提升療效、更精準地篩選患者，因此外科不能離開內科閉門造車。反之，內科假設離開了手術，想要單憑化療使大量患者長存的可能性也是很小的。貼合本次2021PCCA會議"精準標準，協作共贏"的主題，作為外科醫生的虞教授并未僅從外科開展單方面入手，而是帶來了綜合治療策略的全方位探討。這也

21、預示著胰腺癌多學科的綜合治療是此次論壇的核心話題，也是未來胰腺癌診治的主要方向。在報告最后，虞教授對廣闊有志于胰腺腫瘤研究的工作者提出了寄語：為了攻克這一最為困難最為嚴峻的腫瘤難關，我們應有勇有謀、遵循規律，始終致力于學科建設之中。有多少胰腺癌患者仍未得到正確治療？一、直面現狀，究竟還有多少胰腺癌患者在錯誤治療？當談到這個話題時，倪教授略顯遺憾?！耙认侔┗颊弋斨?，真正能在胰腺腫瘤專家手中，靠外科手術解決問題的胰腺腫瘤病人還不到20%。即便是這樣，最終真正獲得長期生存的病人少之又少。胰腺的解剖位置隱蔽，毗鄰關系復雜。它的左鄰右舍遍布血管，如腹主動脈、下腔靜脈、腎靜脈、門靜脈、腸系膜上動、靜脈、腸

22、系膜下靜脈、結腸中動、靜脈等，有許多的血管緊靠或穿插其間。臨近的臟器中，前方有胃、橫結腸、前方有十二指腸，腹膜后還有大量的神經叢、淋巴結。此外，胰腺腫瘤的早期病癥隱匿，缺乏特異性，難以發覺，有的僅表現為上腹隱隱不適，極易為患者和醫生無視。在倪教授診治的胰腺癌患者中，約有70%-80%的病人曾把上腹不適當作是胃病。也有局部出現黃疸的患者，還被當作膽道結石治療。局部腹瀉病癥為主的患者，被錯誤地當做慢性膽囊炎或慢性結腸炎處理。由于胰腺腫瘤影響到胰腺內分泌功能障礙，可引起胰島素分泌缺乏，導致高血糖，被患者以為自己患的是糖尿病。一旦延誤診斷，在缺乏臨床經驗的科室的醫生手中，就可能被錯誤的診斷，進行無效甚

23、至是錯誤的治療導致病人不良后果，也讓后接手醫生陷入治療困境，這使被稱為“癌中之王的胰腺癌名副其實地成為了生命殺手。然而，希望仍然是存在的。在倪教授的團隊長期診療經驗說明，還是有相當一局部病人能獲得較好的治療。至今局部病人仍和倪教授團隊保持密切的聯系。胰腺腫瘤手術難度大，并發癥迄今不能完全杜絕。曾經有一位胰頭癌患者，術后經過順利，術后九天出院。出院后狀態良好，已能半流質飲食。到術后第十一天時由于飲食不當，出現上消化道出血，血壓大幅波動，再次急診入院后大量嘔血，病人很快進入休克狀態，病情危急。倪教授當機立斷，立即組織搶救，邊輸液邊氣管插管，送手術室，開腹止血。在以保生命為第一要務的手術中，全面檢查

24、了常見的出血部位，最終將出血可能性最大的胰腺殘端放置平安套包裹，并在胰管內插管將胰液引出體外。妙用平安套，盡快地結束了手術，最終成功地救活了病人，至今該病人存活了十年多。胰腺癌手術難度較大，能不能順利切除和手術者的決心與臨床經驗密切相關。倪教授講起他對師兄的治療，至今仍很有感慨。倪教授說這一次手術是從醫以來對自己最嚴峻的考驗。手術涉及到的范圍廣泛，牽涉到的器官眾多，有胃、升結腸肝曲、橫結腸、全胰、脾臟、膽道、十二指腸和上段空腸。還為病人做了腸系膜上靜脈的切除和架橋重建。倪教授幾乎為患者重建了一條消化通路。由于手術準備充分，術中操作仔細，局部清掃徹底，患者直到去世時局部手術野腫瘤沒有再復發，術后

25、存活了超過了十七個月。雖然胰腺癌總體生存率不高，但經過合理的治療，還是有一局部病人能存活5年以上甚至20年以上的，如果能夠早期發現，正確處理，合理治療，有望進一步提高生存期。因此，人們仍應看到希望。而生命希望的造就，就需要有患者、家屬、社會的共同努力，尤其是要積極開展多學科的綜合診治?！熬C合治療需要多學科協作，不光需要胰腺外科和內科、放療和化療科醫生的合作，還需要有影像學、病理學、內鏡、基因檢測專家、營養學家、中醫師等參加進來，共同協作，互相溝通。倪教授在采訪最后語重心長地向記者提出了他對胰腺癌診治開展的期許。二、胰腺癌的發病有何規律可循？近年來，胰腺癌在我國大城市、沿海地區的發病率顯著上升，

26、究其原因，倪教授作出了如下解釋。目前普遍認為吸煙是一個胰腺癌的最重要的致病因素，煙草中有大量的有害物質，可以促進胰腺癌的發生和開展。不良的生活環境也是與胰腺癌直接相關的因素。在城市中，空氣污染，空氣中漂浮著許多有害顆粒例如PM 2.5，不僅可能與肺癌的發病相關，而且與胰腺癌的發病相關。在遙遠山區和內地廣闊農村中的胰腺癌的發病率很低，環境污染外加吸煙的不良習慣，長期吸入不潔凈的空氣那么有可能導致各種惡性腫瘤的發生。此外，城市人群飲食不科學，攝入過多的高脂肪高糖高蛋白，造成營養過剩，而新鮮蔬菜普遍攝入缺乏。有研究說明，十字花科蔬菜如青菜、卷心菜、花菜、蘿卜等含有一種叫去甲基異硫氰酸酯的物質，研究證

27、明它具有抗腫瘤的作用，長期不食蔬菜者可引起體內這種物質的缺乏，進而造成機體抗癌能力的下降。因此應提倡增加新鮮蔬菜得攝入，減少高脂食物，少吃紅肉-四條腿的動物如豬、牛、羊的肉，多吃白肉-兩條腿和沒有腿的動物如雞鴨鵝等，還有“一條腿的菌菇類食品。戶外運動，尤其是陽光下的有氧運動可以促進體內結合蛋白的合成，它是提高人體免疫力的一個重要因素，有利于抗氧化，間接的也有利于抗腫瘤。長期在室內，尤其在人員眾多和煙霧繚繞的活動室內，這些人群應引起高度重視。此外，裝修材料中一些有毒物質，包括甲醛、苯、苯酚、重金屬，甚至放射性同位素物質等致癌物質都能危害人體健康。易令人無視的是，口腔齲齒，慢性牙周炎也被認為可能和胰腺癌發病有關。有腫瘤家族史、遺傳史，以及有胰腺相關的腫塊和局限性炎癥的病人也被認為可能是胰腺腫瘤的易感人群?？傊?，惡性腫瘤的發生是受多重因素影響的。惡劣的