1、先天性心臟病病因分析綜述南京市兒童醫院心胸外科摘要先天性心臟病(簡稱先心病即CHD是新生兒出生缺陷疾病中較為常見的一 種類型之一，它是由于胚胎在發育的過程中，心臟和大血管在形態和結構方面出 現異常并影響其正常功能。CHD主要表現類型有室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)、動脈導管未閉(PDA)、法洛四聯癥(TOF)、主動脈縮窄(COA )、主動脈瓣 狹窄(AS)、肺動脈狹窄(PAS)和肺動脈瓣狹窄(PVS)，其他較罕見的CHD有單心室、 單心房、肺動脈閉塞等其中以VSD最為常見。胎兒CHD可引發胚胎停止發育以 及自然流產和死胎，造成新生兒死亡、兒童和青年以及成年人殘疾等不良后果。 我國每

2、年約有13萬以上CHD患兒出生，在7歲以下兒童中，CHD患兒可達54萬 。Uebing等2報道，全球新生兒中，CHD患病率大約為810，在美國，每1000名活產嬰兒中，有68名嬰兒患有重癥心臟缺損。CHD嚴重危害嬰幼兒健康成長， 給個人、家庭和社會帶來很重的精神和經濟負擔。目前為止，CHD的病因還不是很清楚。少數CHD是由于染色體畸變及單基因 突變引起，大多數是多基因遺傳病。CHD是胚胎在心臟和血管發育的過程中，在 單基因和多基因異常的基礎上，遇到各種環境致畸原所引發，是遺傳和環境因素 共同作用而產生的結果。近年來，遺傳方面的研究有了較大的進展， 環境因素方 面的影響受到了更多的關注。胚胎心臟

3、發育的關鍵時期是孕2-8周，在這段時間 內，心臟大體結構和房室間隔形成，此時也是心臟缺陷形成的最為風險時期。在 心臟發育的不同階段出現異常情況時將會發展為不同類型的CHD。在孕后頭三月這段敏感時期內，孕婦若暴露于危險環境因素，加之遺傳因素的影響，可能會 造成子代心血管方面的畸形。較多的學者認為CHD是由于遺傳因素、環境因素以及二者的相互作用而引 起,然而大多數的CHD病因并不很清楚。由非遺傳因素引起的CHD勺占心臟畸形 類型的30%，由遺傳及環境因素共同作用所致的CHD占總數的75%90%妊娠 第2-8周是胚胎心臟發育的關鍵時期，在孕前3月及懷孕后的前3月內，如果孕 婦接觸危險環境因素，其胎兒

4、就有可能發生心血管方面的畸形4。1 遺傳因素遺傳方面主要有染色體異常、單基因遺傳缺陷、多基因遺傳缺陷以及先天性 代謝紊亂這四種類型。1.1 染色體異常由染色體畸變引起的先心病占總數的4%-5%染色體畸變包括染色體數量缺 陷和結構異常兩種類型。染色體非整倍化導致的CHD常合并有其他器官的畸形, 如8-嵌合三體，9-三體，13-三體，18-三體，21-三體，X單體，Klinefelter綜合征等。較常見有13-三體，18-三體，21-三體這三種類型。(1) 13-三體綜合征：也被稱為Patau綜合征，在活產兒中發病率約為0.01%,在自發流產或是在死胎的病例中所占的比例明顯增大。心血管方面的受累概

5、率為90%,最常見的損害是VSD也會伴有PDA, ASD大動脈狹窄及轉位等。此病的發 生與孕母的年齡關系較大。年齡越大，風險便越高。有80%勺13一三體綜合征患兒，經核型分析有完全的13一三體，約20%為易位型或嵌合型。此種類型其 胎兒的流產風險極高，若發現此種類型，父母雙方均應做染色體檢查。(2) 18-三體綜合征：也稱為Ewards綜合征，其心血管方面受累的概率將近 達100%以主動脈瓣受累較為多見，也伴有其他類型的CHD此病的發生也與孕 婦的年齡有關，年齡越高風險越大。(3) 21-三體綜合征：約有一半的此病患者有心血管方面的畸形， 主要畸形包 括心內膜墊的異常、VSD和ASD有報道稱有

6、95%勺患者是由于染色體不分離所 致。此病可能與母親生育年齡過大有關， 孕母年齡越大，胎兒患有此病的風險也 越大。1.2 單基因遺傳缺陷由單基因遺傳所造成的遺傳缺陷在臨床上只占1 /2000，單基因病又可分為 兩種:一種為非綜合征性單基因病，此類型常表現為心臟畸形不伴有其他臟器方 面的畸形5，另一種為綜合征性單基因病，此種類型除有心臟方面的畸形外還伴 有身體其他器官的畸形。單基因缺陷也分為常染色體顯隱性遺傳、性染色體顯隱性遺傳這4類，較常見的單基因遺傳病有以下幾種。二尖瓣脫垂綜合征(MVP):此病在女性中發病率較高，是臨床上常見的有關 心血管方面的單基因遺傳病，為常染色體顯性遺傳。主要的臨床體

7、征包括偏低體 重、偏低收縮壓以及臂展過長，心血管方面主要表現為二尖瓣脫垂綜合征。No nan綜合征是一種常染色體顯性遺傳病， 是常見的由單基因缺陷引起的心 血管方面畸形，約有一半合并有心臟方面的畸形。 其和Turner綜合征體征相似， 男性和女性有同樣的概率患有此病，在心血管方面主要表現為肺動脈瓣狹窄。Holt2-Gram綜合征是一類常染色體顯性遺傳病，臨床表現為心臟畸形合并 有上肢的畸形。患病率約為0.95/10萬。心血管方面的畸形主要表現為ASD和VSD部分病例還可伴有房室傳導阻滯和房顫等臨床癥狀。1.3 多基因遺傳多基因遺傳是由于環境和遺傳因素共同作用所產生的，有一部分心臟畸形是 和多個

8、基因缺陷有關，另外一部分是和單個基因缺陷有關。前者可引起出心臟畸 形外的其他臟器的畸形，后者可引發心臟的單方面畸形。先心病在基因以及染色 體突變方面與臨床表現之間并不存在 對應的關系，染色體異常可能與心臟畸2 先天性代謝紊亂由于某種酶缺乏從而引起部分基因變異的先天代謝紊亂性疾病。例如高hey血癥是MTHF缺陷所引起，可表現為心血管方面的畸形。3 環境因素在工農業飛速發展的現代社會，環境中的化學物質也越來越受到人們的重視。工農業中的化學物質以及有機溶劑的應用越來越多，近年來比較大的流行病學調查及其動物實驗證明環境中的化學物質和CHD的發生密切相關。3.1 理化因素物理、化學物質對心臟的致畸作用廣

9、泛受到關注。動物實驗和流行病學調查也證實了物理、化學環境因素與CHD勺發生存在相關性。動物實驗證明，胚胎暴 露于除草醚會導致先天性心臟缺損， 最常見的畸形是VSD。Loffredo等揭示， 妊娠早期暴露于除草劑或滅鼠劑等有機農藥中與娩出大動脈轉位的患兒有關，同時三抓乙烯可以導致子代心臟發育異常。 妊娠3-8周是心臟發育的關鍵時期，在 這段時期接觸放射線可引起多種畸形。國內外有報道稱，CHD可能與放射線接觸 有關，但目前關于放射線對心血管發育的特殊作用尚無定論9。重金屬對CHD勺 影響已有報道10。Malik等11調查發現，長期暴露于有毒化學物質的母親，其胎兒的CHD發病率明顯升高。最近研究還發

10、現，飲用水中三鹵甲烷高含量與 相關123.2 生物因素妊娠早期婦女的病毒感染與CHD勺發病有密切的關系，如果妊娠婦女發生弓 形蟲(TOX )、風疹病毒(RV)、巨細胞病毒(HCMV)單純疙疹病毒(HSV)、柯薩奇 病毒和微小病毒B19(HPVB19感染等，則胎兒出現心血管畸形的風險明顯增加。3.3 藥物因素妊娠期用藥對胎兒的影響顯著，且與藥物種類、劑量、給藥時間相關。妊娠 婦女如果在妊娠早期應用某些藥物，則其代患CHD勺概率明顯提高。很多研究表 明，妊娠婦女服用抗癲痛、抗抑郁等藥物具有危險效應13。Oberlander等網研究發現，血管緊張素轉化酶抑制劑使子代患CHD勺風險增加3.72倍。3.

11、4 心理及疾病因素母親在妊娠期受到極度的精神刺激或長時間刺激也可致胚胎心臟發育異常。形的不同種類有關6VSDCarmichael等15報道，妊娠期存在應激性事件與新生兒患流出道心臟畸形、神經管畸形和唇裂有關。中國的一項病例對照研究也發現：妊娠期有精神刺激事件發生的婦女，其后代患CHD的風險是正常妊娠婦女的3.93倍。Corrigan等何 研究發現，妊娠前伴有糖尿病的母親出生CHD胎兒的比例是正常母親的5倍，相 關性在大動脈轉位、二尖瓣、肺動脈瓣閉鎖、右室雙出口、TOF等中存在差異。另有文獻報道，母親患苯丙酮尿癥、發熱性疾病及妊娠期肥胖與胎兒患CHDt關17。CHD是影響兒童生存與發展的重要公共

12、衛生問題。導致CHD的原因很多，目前還不完全清楚，需要多個學科不斷地深人探討。CHD往往不是單一因素作用或簡單的單因素作用相加的結果，而是各個危險因素綜合作用的結果。只有弄清CHD勺病因才能深入探討其發病機制，提出針對性的預防措施，從而有效降低CHD的發病率。參考文獻1 Goldm un tsE.The epidemiology and gen etics of congen ital heart diseaseJ.CIi nPeri nato,2001,28(1):1-10.2許士梅，尹巧綿，吳明昌等.早期新生兒先天性心臟病的篩查和隨訪J.中華圍產醫學雜志,2006,9(4):258-261

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