1、.安普霉素建議書安普霉素建議書The Investigation and Analysis Report of Apramycin生物化工研究院2012年08月17日安普霉素項目建議書畜禽腸道菌群在長期進化中形成并保持相對平穩(wěn)狀態(tài)，對畜禽生長發(fā)育和抵抗疾病具有重要意義，一旦平衡失調，便會出現生產性能下降或發(fā)生疾病，損失多達20%-40%。G-菌常會引起腸道疾病（G+菌多引起呼吸道等疾病）。目前作為飼料藥物添加劑使用的抗G-菌腸道病常用藥物只有：硫酸新霉素、硫酸安普霉素、硫酸大觀霉素、硫酸粘桿菌素四種。安普霉素（Apramycin）又名阿普拉霉素，是一種黑暗鏈菌產生的氨基糖苷類的獸用抗生素。美國

2、禮來公司1967年分離獲得菌株，80年代開發(fā)成產品。禮來最初采用的原始菌株產物含15種組分（2號為安普霉素），提取純化成本高，影響其市場拓展。至90年代，已獲得產單組分的性狀優(yōu)良菌株，并應用至今。安普霉素作用于細菌的核糖體，導致mRNA密碼的錯讀，從而抑制蛋白質合成。還具有獨特的辛二糖結構，不易被乙酞化酶、磷酸化酶等鈍化氨基糖苷類抗生素的酶鈍化，因而對多種氨基糖苷類抗生素的耐藥菌有抑制和殺滅作用，使用中不易產生交叉耐藥性。同時具有低毒、低殘留量、安全的特點。其抗菌譜廣，對畜禽感染的G-菌有較強抗菌活性，特別是用于耐藥強的大腸桿菌和沙門氏菌。作為藥物飼料添加劑，也能明顯促進增重和提高飼料轉化率。

3、因而被廣泛應用于由大腸桿菌、沙門氏菌等引起的畜禽急慢性腹瀉、腸炎等疾病的預防和治療中。1、理化性質分子結構圖安普霉素CAS號37321-09-8，分子式C21H41N5O11，分子量539.58。外觀呈白色或類白色粉末，堿性，有吸濕性，易溶于水，稍溶于低級醇，不溶于其他有機溶劑。紫外吸收光譜為末端吸收，紅外光譜具有典型的氨基糖苷類抗生素的多氨基、多羥基特征吸收峰。安普霉素因含多個羥基、氨基，極性較強。口服給藥吸收差（幼畜禽稍好），僅11%通過腸道吸收進入機體，89%以原藥的形式在腸道起作用。而肌肉注射，血清蛋白結合率低，生物利用度高，半衰期6小時，98%以上的藥物在96小時內以原藥形式通過腎臟

4、排出，組織殘留量低。2、應用效果 安普霉素主要以硫酸安普霉素形式應用，作為少數幾種專抗G-菌的動物抗生素，具有廣泛的市場前景和良好的市場成長空間。其與酒石酸泰樂菌素配伍使用效果良好，治療抗新霉素和鏈霉素的疾病效果良好，特別是對豬的大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、肺炎克球菌，放線桿菌和支原體等引起的疾病治愈效果更佳。經多種細菌試驗，對其敏感者達99%，而新霉素與鏈霉素分別為93%和48%。目前主要用于豬牛等大型家畜的疾病治療，在家禽疾病上較少。應用中有遇鐵銹易失效，不能與微量元素補充劑混合使用的特點。【1-3】作為飼料藥物添加劑使用方式：豬混飼用，每1000Kg飼料，按80-100g(以安普霉素計

5、)連用7天；雞混飲用，每升水加0.25-0.5g(以安普霉素計)連用5天。3、市場現狀3.1 生產廠家進口產品為美國禮來，國內曾經有多家先后進行了研制，但目前國內生產的只有三家：河南濮陽泓天威，山東齊發(fā)、山東魯抗【4-7】。其中濮陽泓天威的產能最大，魯抗原料藥賣的比較少，主要賣40%的制劑【3】。生產企業(yè)名稱GMP證號濮陽泓天威藥業(yè)有限公司 (2008)獸藥GMP證字113號 山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司 (2009)獸藥GMP證字144號 山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司 (2011)獸藥GMP證字187號 硫酸安普霉素產品種類和數量【7】種類許可證數量（個）主要規(guī)格原藥355% 注射液7620%預混劑3

6、873%、16.5%可溶性粉102840%、50%總計14943.2 價格（據健康網）原料藥：2012年6月，硫酸安普霉素（山東）報價350元/Kg(cpv標準550U/mg)。【8,10】3.3 市場情況2006年安普霉素市場規(guī)模約2000萬（按照2006年報價折合原料藥約2.3萬BOU）【12】。近年來其市場不斷加大，2008年硫酸安普霉素原料藥生產能力約4.2萬BOU（約合3800萬元）。從出口數據來看，硫酸安普霉素的出口量也在持續(xù)增加中【14,3】。4. 生產工藝4.1 工藝簡介目前國內的三家原料藥生產企業(yè)，濮陽泓天威是首家，應用的是中科院武漢植物所王有為開發(fā)的技術；山東魯抗生產也較早

7、，購買的是沈陽藥科大學技術；山東齊發(fā)技術據稱來自濮陽泓天威內部。經檢索，國內生產的三個廠家無有效專利。濮陽泓天威：由中科院武漢植物所王有為研究員開發(fā)成功，并于2000年獲得國家二類新獸藥證書，濮陽泓天威2000年10月產品進入市場。2003年其報道技術指標：發(fā)酵放罐單位達6000U/ml，提取收率75%。【9】山東魯抗：中國農科院蘭州畜牧與獸藥研究所與沈陽藥科大學合作開發(fā)，2001年沈陽藥科大學130萬轉讓給山東魯抗。技術指標：4000-5000 U/ml，提取收率66%。【13】4.2 工藝流程生產流程：菌種 三級發(fā)酵 板框過濾 樹脂吸附 洗脫 濃縮 脫色 成鹽 干燥 原料藥 原輔料混合 成

8、品(預混劑)。4.3 產值估算及毛利率產值估算：濟南工業(yè)園擁有50噸發(fā)酵罐8個，如果滿負荷生產安普霉素，按照150h發(fā)酵時間，年產400罐批，單罐年產50批次估算，80%的產出量，75%的收率，6000 U/ml的放罐效價計算，則： 400×50T×80%×75%×6000U/ml = 7.2萬(BOU)按照目前的市場規(guī)模，按照滿產半年生產較為合適。濟南工業(yè)園可實現產值約2291萬元。毛利率：按照發(fā)酵150h，比海南霉素略長，效價6000 U/ml是海南霉素的1.5倍，發(fā)酵無需特殊原料，估算成本可按照海南霉素計算。考慮到安普霉素后提取采取樹脂工藝，成本會

9、有所提升，所以估算其成本為500元/BOU=275元/Kg，推算其毛利率為21.4%。5. 引進渠道安普霉素項目已上市十余年，技術保密性不強，加之山東魯抗和山東齊發(fā)均在公司附近，技術易得。6. 結論與建議a) 市場定位：硫酸安普霉素作為一種國內上市十余年，G-菌抗性好、吸收好、不易產生耐藥性的動物抗生素，目前已經廣泛用于豬牛等畜禽的腸道疾病治療，并有著很好的市場發(fā)展?jié)摿ΑＧ忆N售對象與目前生物產業(yè)一致，節(jié)約市場拓展成本。b) 技術引進：由于已經開發(fā)成功多年，保密性較差，引進技術成本較低；c) 生產技術：主要依靠發(fā)酵技術，是本公司優(yōu)勢所在，消化吸收和試生產階段成本易控制；d) 主要問題：毛利率偏低

10、，生產后期需要補充樹脂分離設備，該設備是安普霉素、大觀霉素等不少產品的必須設備，也是目前絕大多數的原料藥生產企業(yè)的基本設備。綜上所述，安普霉素項目具有固定的疾病范圍、穩(wěn)定的藥效優(yōu)勢、合理的市場空間、持續(xù)的發(fā)展?jié)摿Γ冶竟揪哂幸M價格低廉、生產技術成熟、銷售渠道可靠等優(yōu)勢。同時公司目前的產品線均為抗G+菌和抗蟲產品，而抗G-菌產品缺失。該項目的引進可以為生物產業(yè)增加抗G-菌的產品，實現產品線的補全，也有助于樹立本公司全面、專業(yè)、嚴謹的動保龍頭企業(yè)形象。針對唯一的樹脂設備問題，如購置則可為生物產業(yè)開辟新的道路；如暫不購置，也可以作為技術儲備，為今后的發(fā)展奠定基礎。附錄：【1】安普霉素的體外抗菌

11、活性【2】泰樂菌素和安普霉素聯(lián)合應用治療畜禽細菌性感染效果良好，李有業(yè)，當代畜牧，2008年07期，沈陽大學;遼寧省新民市動監(jiān)局新城動監(jiān)所。【3】健康網【4】硫酸安普霉素預混劑20%，美國禮來公司英國生產廠，2009)外獸藥證字48號，2009.10-2014.09【5】生產企業(yè)GMP證號（2008）獸藥GMP證字113號 濮陽泓天威藥業(yè)有限公司（2011）獸藥GMP證字187號 山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司（2009）獸藥GMP證字144號 山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司【6】原料藥批準文號：獸藥字（2007）160011498 濮陽泓天威藥業(yè)有限公司獸藥字（2006）150091498 山東魯抗舍里樂

12、藥業(yè)有限公司獸藥字（2010）150461498 山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司【7】中國獸藥信息網 【8】價格：2012.2 部標 900元/十億 河南 原料藥2012.4 CPV 55美元/Kg 浙江 原料藥（按照4.13日匯率6.2879，折合為345.8元/Kg）2012.6 CPV 350元/Kg 山東 原料藥 【9】以中國科學院武漢植物研究所王有為研究員為首的科研人員針對國家畜牧養(yǎng)殖業(yè)的需求，著重解決畜禽的腸道感染和耐藥性問題，在安普霉素單組分高產菌種篩選認證、免疫屏障促生長機制、安全應用技術等方面作出了創(chuàng)新性貢獻，通過誘變篩選出了穩(wěn)定高產的單組分安普霉素生產菌種，研究出成熟的生產工藝，對安

13、普霉素的藥理學、毒理學、動物臨床、對豬與雞生產性能的影響及飼用安全性等進行了全面、系統(tǒng)的研究，取得了創(chuàng)新性成果，二類新獸藥的報批于1999年通過了新獸藥評審委員會的評審，2000年3月首家獲得了農業(yè)部批準頒發(fā)的國家二類新獸藥證書（2000）新獸藥證字第01-03號。濮陽泓天威藥業(yè)有限公司于2000年6月獲得硫酸安普霉素原料藥和制劑的試生產文號農獸藥試字（2000）X 160040160044，2000年9月開始試生產，2000年10月產品開始進入市場。2001年，硫酸安普霉素被列入該年度“國家重點新產品”計劃國科發(fā)字（2001）350號。2003年濮陽泓天威藥業(yè)有限公司申請成果鑒定中提到其技術

14、水平如下：該項目的核心技術是Streptomyces tenehravills菌的選育，采用了國際上先進的選育技術,通過放射性射線照射等物理化學誘變，最終篩選出了能夠產生單一組分安普霉素的優(yōu)良菌種,克服了國外產品為復合組分、產品純度較低的缺點，在生產成本和產品質量等方面有較大優(yōu)勢。原料藥生產過程中發(fā)酵放罐單位達6000U/ml，提取收率75，原料藥效價600U/mg。成品含安普霉素為標示量的95.0105.0，經河南省獸藥監(jiān)察所檢驗，成品所有性能指標均符合農業(yè)部新獸藥質量標準。現已建成年產50噸原料藥、500噸預混劑、10噸可溶性粉劑的生產裝置。對多種革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、假單孢菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、巴斯德氏菌、豬痢疾密螺旋體、支氣管炎博德特菌)及葡萄球菌和支原體均具有殺菌活性。系與敏感菌核糖體30S亞基結合而抑制細菌的蛋白質合成。 【10】泓天威主頁【11】價格 2012.2.2 860元/十億【12】2006.7.20 860元/十億 濮陽泓天威【13】據中國農村科技年期報道，中國農業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所與沈陽藥科大學合作開發(fā)研制的硫酸安普霉素。其采用生物技術方法從產多組分抗生素的黑暗鏈霉素中選育出只產生安普霉素的高產菌株。中試放大的發(fā)酵單位達到4100 U/ML統(tǒng)一單位以上，提取收率達66%以上，為該品種的工業(yè)化，商品化打