1、藥物體內過程藥物體內過程吸收吸收分布分布排泄排泄代謝代謝藥動學藥動學藥動學藥動學藥物在體內含量隨藥物在體內含量隨時間而變化的規律時間而變化的規律消除動力學消除動力學一級動力學一級動力學零級動力學零級動力學房室模型房室模型一室模型一室模型二室模型二室模型動力學參數動力學參數曲線下面積、生物利用度曲線下面積、生物利用度表觀分布容積表觀分布容積半衰期、消除率半衰期、消除率多次給藥動力學多次給藥動力學穩態濃度穩態濃度給藥方案的設計給藥方案的設計時量曲線時量曲線 12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHou

2、rsPlasma concentration (ng/ml)時間時間零級一級零級對數濃度一級濃度一級動力學消除一級動力學消除零級動力學消除零級動力學消除恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除CdtdeKcKtCdd一級動力學與零級動力學比較一房室模型一房室模型：體內藥物瞬時在各部位達到體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度和全身各組織器官部位濃度瞬即達到平衡瞬即達到平衡符合一級速率方程符合一級速率方程D0二房室模型：二房室模型：藥物在某些部位的藥藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在度迅速達平衡，而在另一些部

3、位中的轉運另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并此近似，前者被歸并為為中央室中央室，后者則歸，后者則歸并成為并成為外周室外周室分布相消除相四、藥四、藥動學參數及其意義動學參數及其意義 藥動學實驗步驟：按給藥方式給予已知的給藥動學實驗步驟：按給藥方式給予已知的給劑量（劑量（dosedose，），以后按多個時間點采集血樣），以后按多個時間點采集血樣本，測定其相應濃度，然后按公式本，測定其相應濃度，然后按公式(5)(5)或或(6)(6)繪圖繪圖和計算，得到時量曲線和最原始的數據：和計算，得到時量曲線和最原始的數據：初始濃初始濃度度C C0 0和消除速率常數和消除速率

4、常數 ( (elimination rate elimination rate constantconstant，KeKe) )。再經實驗數據處理，可得到以再經實驗數據處理，可得到以下藥動學參數。下藥動學參數。CDCDV00d Vd的意義：的意義： 1.1. 所測得的所測得的VdVd并非藥物在體內真正占有的體液容積，僅反映并非藥物在體內真正占有的體液容積，僅反映所測藥物在組織中分布的范圍、結合程度的高低。所測藥物在組織中分布的范圍、結合程度的高低。VdVd大小大小取決于藥物脂溶性和藥物與組織的親和力。取決于藥物脂溶性和藥物與組織的親和力。 Vd值是由藥物的理化性質決定的常數。脫水藥甘露醇脫水藥

5、甘露醇( (mannitolmannitol) )不能透過血管壁，靜注后分布于血不能透過血管壁，靜注后分布于血漿，漿，V Vd d0.060.06（L/Kg)L/Kg)；利福平；利福平( (rifampinrifampin) )穿透力強，可分穿透力強，可分布達全身體液和脂溶性物質等，布達全身體液和脂溶性物質等，V Vd d=0.97 =0.97 （L/Kg) L/Kg) ；氯喹氯喹( (chloroquinechloroquine) )在肝、肺和脾臟高濃度積聚，在肝、肺和脾臟高濃度積聚，V Vd d=115=115（L/Kg) L/Kg) ，一般來說，一般來說，V Vd d 值代表藥物在體內分

6、布的范圍的廣窄，但超過機值代表藥物在體內分布的范圍的廣窄，但超過機體容積的多倍的體容積的多倍的V Vd d 值則提示藥物在體內某些器官組織高濃度積值則提示藥物在體內某些器官組織高濃度積蓄。蓄。 Vd的意義的意義3. 3. V Vd dD D/C /C 反映藥量與血藥濃度的關系反映藥量與血藥濃度的關系，利用此公，利用此公式可以計算達到滿意效應給予的藥物量以及根據血式可以計算達到滿意效應給予的藥物量以及根據血藥濃度推斷體內藥物的存留量。藥濃度推斷體內藥物的存留量。 如需達到有效的血藥濃度的給藥量：如需達到有效的血藥濃度的給藥量： D De eV Vd dC Ce e 如需從目前血藥濃度如需從目前血

7、藥濃度C Cr r ，增加藥量使濃度達到滿增加藥量使濃度達到滿意有效濃度意有效濃度C Cd d，須補充的給藥量須補充的給藥量D Dn n為：為： D Dr rV Vd dC Cr r ; ; D De eV Vd dC Cd d ; ; D Dn nD De eDDr r V Vd dC Cd dV Vd dC Cr r V Vd d ( (C Cd dCCr r )（二）（二） 清除速率常數清除速率常數(Ke) 單位時間內清除藥物的分數，單位時間內清除藥物的分數，是體內各種途是體內各種途徑消除藥物的總和。正常人的徑消除藥物的總和。正常人的KeKe恒定，與藥物的恒定，與藥物的理化性質和消除器官

8、的功能有關。理化性質和消除器官的功能有關。 例：例： 0.18/h0.18/h每小時消除前一個小時末體內剩每小時消除前一個小時末體內剩余藥量的余藥量的18%18%。止（三）（三） 血漿清除率血漿清除率(Plasma clearance，CL) 血漿清除率是血漿清除率是肝腎等的藥物清除率的總和，即肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時單位時間內多少毫升血漿中的藥物被清除干凈間內多少毫升血漿中的藥物被清除干凈，單位為單位為：Lh-1，如按體重計算單位為如按體重計算單位為L/(kg h) 。 從實驗的曲線圖和計算中，消除速率常數從實驗的曲線圖和計算中，消除速率常數K Ke e和和 V Vd d已知，已知

9、，因此很容易得出：因此很容易得出：即即 (8) 已知已知 AUC=C0/Ke Vd=D0/C0 (9) deVCLKAUCDAUCdCL00VCVd及及CL 在一級消除動力學的藥物中，在一級消除動力學的藥物中，Vd及及CL是很重要的藥動學是很重要的藥動學參數：參數：Vd值由藥物理化性質決定；而值由藥物理化性質決定；而CL值由機體清除藥物的值由機體清除藥物的器官，如肝、腎等的清除能力決定。器官，如肝、腎等的清除能力決定。 CL總總CL肝肝CL腎腎CL其他其他 (10) 可見：可見：CL是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機體清除是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機體清除藥物的能力，與機體的肝、腎等清除

10、藥物的器官的功能狀態藥物的能力，與機體的肝、腎等清除藥物的器官的功能狀態密切相關，在某個體的肝和密切相關，在某個體的肝和( (或或) )腎功能不良時腎功能不良時CL值會下降并值會下降并對藥物的消除產生影響。一般來說，對藥物的消除產生影響。一般來說，肝功能差主要影響脂溶肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據病人的肝或腎功能狀態選用藥物或適當調整劑量。臨床可依據病人的肝或腎功能狀態選用藥物或適當調整劑量。（四）（四） 消消除半衰期除半衰期（Half-lifeHalf-life, T, T1/21/2）

11、定義：定義：體內藥物分布達平衡時，血漿中藥物濃度下體內藥物分布達平衡時，血漿中藥物濃度下 降一半所需的時間降一半所需的時間 ( (恒比消除恒比消除) )T1/2與濃度無關，為恒定值與濃度無關，為恒定值一級速率消除時體內藥量一級速率消除時體內藥量 按一級速率消除的藥物，體內藥量每個按一級速率消除的藥物，體內藥量每個t1/2消除消除一半。單次給藥后，經一半。單次給藥后，經5 5個個t1/2體內藥量基本消除完體內藥量基本消除完畢（剩余量畢（剩余量5 5）。若以每間隔）。若以每間隔1 1個個t1/2重復靜脈重復靜脈注射給藥，體內藥物剩余量（注射給藥，體內藥物剩余量（rest dose），經），經5 5

12、個個t1/2達到達到96.9%96.9%，此后無論重復給藥多少次，其達到，此后無論重復給藥多少次，其達到的最高藥物累積量（的最高藥物累積量（accumulation dose）逼近初）逼近初始給藥量的一倍始給藥量的一倍( (見表見表3-2)3-2)。 t1/2的意義：的意義： 1) t1/2反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度； 2) t1/2 與藥物轉運和轉化關系為，一次用藥后經過與藥物轉運和轉化關系為，一次用藥后經過5 5個個t1/2后體后體內藥物經消除僅剩下給藥量的內藥物經消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，。同理，每間隔一個每間隔一個t

13、1/2用用藥一次，則給藥藥一次，則給藥5 5個個t1/2后體內藥物累積量可達到穩態濃度水平后體內藥物累積量可達到穩態濃度水平的的98.4% ； 3) 按按t1/2的長短常將藥物分為的長短常將藥物分為5類：類：超短效為超短效為t1/21 h，短效為短效為1-4 h，中效為中效為4-8 h，長效為長效為8-24h，超長效為超長效為24 h； 4) 肝腎功能不良者肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數如影響到藥物消除速率常數K Ke e值變小，值變小，藥物的藥物的t1/2將相應延長，此時應將相應延長，此時應依據患者肝腎功能調整用藥劑依據患者肝腎功能調整用藥劑量或給藥間隔。量或給藥間隔。按零級速率消

14、除的藥物按零級速率消除的藥物根據零級速率公式根據零級速率公式(2)(2)： 積分得積分得：當當Ct=C0/2時時， t1/2 (12) 因此按零級速率消除的藥物，因此按零級速率消除的藥物，t1/2不是固定值，不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變可隨藥物濃度的變化而改變。藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關。消除速度不再與藥物濃度有關。KtCddKtCC0tKC0.50X （五）（五）生物利用度(bioavailability，F)

15、： 是指藥物經血管外是指藥物經血管外 (extravascular, ev) 給藥后給藥后能被吸收進入體循環的百分數。能被吸收進入體循環的百分數。 絕對生物利用度：絕對生物利用度：因為時量曲線下面積因為時量曲線下面積（AUC）與與藥物吸收的總量成正比，因此用血管外給藥的藥物吸收的總量成正比，因此用血管外給藥的AUC(ev)與靜脈給藥的與靜脈給藥的AUC(iv)的比值的比值的百分數表示的百分數表示絕對生物利用度。絕對生物利用度。 生物利用度的速度生物利用度的速度 利用上述公式計算生物利用度時在理論上有一利用上述公式計算生物利用度時在理論上有一定的局限性，因為它未能反映生物利用度的速定的局限性，因

16、為它未能反映生物利用度的速率因素。有些藥物的不同制劑即使其曲線下面率因素。有些藥物的不同制劑即使其曲線下面積積（AUC）相等，但曲線形狀不同，表現為峰相等，但曲線形狀不同，表現為峰濃度濃度(peak conentration, Cmax)及達峰時間及達峰時間(peak time, Tmax)不同，這些差異主要是由于藥物的不同，這些差異主要是由于藥物的吸收速率不同吸收速率不同造成的，它造成的，它足以影響療效，甚至足以影響療效，甚至產生毒性產生毒性。Fig. 3-10AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C（六）（六）峰濃度（峰濃度（CmaxCmax）和

17、達峰時間（）和達峰時間（TmaxTmax） 指血管外給藥后藥物在血漿中最高濃度值及其指血管外給藥后藥物在血漿中最高濃度值及其出現時間，分別代表藥物吸收的程度和速度。出現時間，分別代表藥物吸收的程度和速度。 （七）曲線下面積（七）曲線下面積（AUCAUC） AUC 是由橫軸和曲線圍成的面積。表示一段時是由橫軸和曲線圍成的面積。表示一段時間內藥物吸收入血的相對累積量。與吸收入血藥物間內藥物吸收入血的相對累積量。與吸收入血藥物量成正比；可代表進入體內的總藥量。量成正比；可代表進入體內的總藥量。 治療窗治療窗合理給藥方案：保證血藥濃度在治療窗內波動方法：1. 提高單次給藥劑量；2.多次給藥 臨床治療都

18、是在規定療程中，臨床治療都是在規定療程中，重復多次給藥維持有效血重復多次給藥維持有效血藥濃度來達到治療目的的。藥濃度來達到治療目的的。 在恒量恒速重復多次給藥在恒量恒速重復多次給藥5 5個個t t1/21/2后，給藥量與消除量達后，給藥量與消除量達到動態平衡，體內藥物累積量可基本達到到動態平衡，體內藥物累積量可基本達到穩態濃度穩態濃度( (steady steady state state concentrationconcentration，CssCss) )，血藥濃度不再升高，曲線趨血藥濃度不再升高，曲線趨向平穩，故向平穩，故CssCss也稱為也稱為坪值坪值( (plateau)plate

19、au)。在達到在達到CssCss時，血藥時，血藥濃度隨著給藥途徑不同可有程度不同的波動幅度，其最高值濃度隨著給藥途徑不同可有程度不同的波動幅度，其最高值稱稱峰濃度峰濃度( (CssCssmaxmax) )，最低值稱最低值稱谷濃度谷濃度( (CssCssminmin) )。靜脈滴注給藥靜脈滴注給藥血藥濃度上升最為平穩而且無波動；靜脈注射給藥或其他途血藥濃度上升最為平穩而且無波動；靜脈注射給藥或其他途徑給藥在藥物吸收速度很快時，血藥濃度波動幅度最大，在徑給藥在藥物吸收速度很快時，血藥濃度波動幅度最大，在給藥間隔為給藥間隔為t t1/21/2時，可達到時，可達到CssCssmaxmax的一半。的一半

20、。多次給藥后藥物達多次給藥后藥物達到到C Cssss的時間只與其的時間只與其t t1/21/2長短有關長短有關Fig. 3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs. In the figure: (A) a drug is adiminstered in one dose at interval of t1/2 , and (B) a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2. 多次給藥多次給藥峰濃度峰濃度(Cssmax) 谷濃度谷濃度(Cssmin) d2/ 1ssVRA 1.44Ct單位時間給藥量單位時間給藥量給藥間隔給藥間隔t1/2臨床多次給藥的方法：臨床多次給藥的方法：一、等劑量等間隔給藥方法 特點： 1、最常用的給藥方法。 2、當間隔一個半衰期給藥，經4-6個半衰期后可達穩態濃度。 3、劑量與穩態濃度呈正比，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時，穩態濃度水平提高，但達穩態濃度時間不變，波動度不變，波動范圍改變。臨床多次給藥