1、IrisinIrisin（鳶尾素）與代謝性疾?。S尾素）與代謝性疾病 第三軍醫大學西南醫院第三軍醫大學西南醫院 內分泌科內分泌科脂肪組織脂肪組織（adipose tissue，AT） 主要由大量群集的脂肪細胞構成，由疏松結締組主要由大量群集的脂肪細胞構成，由疏松結締組織分隔成小葉。織分隔成小葉。 根據脂肪細胞結構和功能的不同，脂肪組織分為根據脂肪細胞結構和功能的不同，脂肪組織分為兩類：兩類：WATWAT、BATBAT。 按脂肪細胞結構和功能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪 皮下脂肪-鴨梨型身材通常脂肪容易堆積在下半身，容易導致腰部以下的骨關節病變和皮膚病變。 內臟脂肪-蘋果型身材 腹型肥胖腹

2、型肥胖脂肪堆積在內臟及軀干中，尤以肚子最為明顯，最容易引起心血管方面的疾病，因為脂肪堆積并包裹內臟，易造成脂肪肝及膽結石等病變。白（黃）色脂肪組織（白（黃）色脂肪組織（WATWAT） 黃黃色（在哺乳動物呈色（在哺乳動物呈白白色），即通常說的脂肪組織。色），即通常說的脂肪組織。 它由大量它由大量單泡單泡脂肪細胞脂肪細胞集聚而成，細胞中央有集聚而成，細胞中央有一大脂一大脂滴滴，胞質呈薄層，位于細胞周緣，包繞脂滴。在，胞質呈薄層，位于細胞周緣，包繞脂滴。在HEHE切片上，切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細胞脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細胞一側，連同部分胞質呈新

3、月形。一側，連同部分胞質呈新月形。 黃色脂肪組織主要分布在皮下、網膜和系膜等處，約占成黃色脂肪組織主要分布在皮下、網膜和系膜等處，約占成人體重的人體重的1010 功能功能：是體內：是體內最大的貯能庫最大的貯能庫，參與能量代謝，并具有產，參與能量代謝，并具有產生熱量、維持體溫、緩沖保護和支持填充等作用。在一般生熱量、維持體溫、緩沖保護和支持填充等作用。在一般正常情況下，人體所消耗的能源物質正常情況下，人體所消耗的能源物質60%60%80%80%來自體內的來自體內的糖分，在短期糖分，在短期饑餓情況下饑餓情況下，則主要由體內的，則主要由體內的脂肪供能脂肪供能。 棕色脂肪組織（棕色脂肪組織（BATBA

4、T） 棕色棕色 其特點是組織中有豐富的毛細血管，脂肪細胞內散在其特點是組織中有豐富的毛細血管，脂肪細胞內散在許多許多小脂滴小脂滴，線粒體大而豐富，核圓形，位于細胞中央。這種，線粒體大而豐富，核圓形，位于細胞中央。這種脂肪細胞稱為脂肪細胞稱為多泡多泡脂肪細胞脂肪細胞。 棕色脂肪組織在棕色脂肪組織在成人極少或無成人極少或無，新生兒及冬眠動物新生兒及冬眠動物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區、腋窩及頸后部等處。較多，在新生兒主要分布在肩胛間區、腋窩及頸后部等處。 主要功能是主要功能是：在：在寒冷寒冷的刺激下，棕色脂肪細胞內的脂的刺激下，棕色脂肪細胞內的脂類分解、氧化，類分解、氧化，散發大量熱能散發大量

5、熱能，有利于新生兒的抗寒和維，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動物的體溫。而不轉變為化學能。這一功能受交感持冬眠動物的體溫。而不轉變為化學能。這一功能受交感神經調節。神經調節。棕色脂肪組織的再認識棕色脂肪組織的再認識 棕色脂肪組織在成人極少或無，棕色脂肪組織在成人極少或無，過去過去一直認為在一直認為在成人無活性成人無活性 20042004年，年，TruongTruong用氟脫氧葡萄糖用氟脫氧葡萄糖- -正電子發射體層正電子發射體層攝影（攝影（FDG-PETFDG-PET），首次發現腫瘤和成人體內存在），首次發現腫瘤和成人體內存在著有著有活性的活性的BATBAT。通過使用通過使用PETPET掃描儀觀

6、察到亮的很小掃描儀觀察到亮的很小的區域，那些就是人體內的棕色脂肪組織。它們非?；钴S的區域，那些就是人體內的棕色脂肪組織。它們非常活躍地消耗葡萄糖，以產生熱量，在地消耗葡萄糖，以產生熱量，在PETPET掃描儀上顯示是掃描儀上顯示是亮的亮的。 20082008年底年底ScienceScience雜志公布了該刊評出的雜志公布了該刊評出的20082008年度年度十大科學突破，其中一項十大科學突破，其中一項-棕色脂肪棕色脂肪 20122012年年 ADAADA年會上，班廷獎年會上，班廷獎-棕色脂肪研究棕色脂肪研究WATWAT與與BATBAT的對比的對比成分成分（脂滴）（脂滴）線粒體線粒體細胞色素細胞色素

7、血管血管特異性特異性的表達的表達基因基因功能功能受涼等刺受涼等刺激激WAT1個大的個大的很少很少無無儲存能量儲存能量分泌許多細胞分泌許多細胞因子因子無無BAT多個小多個小的的多多有有通過通過UCP等等產產熱熱耗能耗能增多增多2012 2012 班廷獎班廷獎 2012 2012 班廷獎授與哈佛醫學院和波士頓班廷獎授與哈佛醫學院和波士頓Dana-Dana-FarberFarber癌癥研究所的細胞生物學癌癥研究所的細胞生物學& &醫學教授醫學教授Bruce Bruce SpiegelmanSpiegelman博士博士，表彰他在脂肪調控方面的系列，表彰他在脂肪調控方面的系列研究研究 他

8、以他以“脂肪生成的轉錄控制代謝性疾病的新治脂肪生成的轉錄控制代謝性疾病的新治療療Transcriptional Control of Adipogenesis-Toward a New Generation of Therapeutics for Metabolic Disease”為題，作了精彩報告，為題，作了精彩報告，敘述了一敘述了一種新發現的糖代謝關鍵調節激素種新發現的糖代謝關鍵調節激素Irisin和和淺棕色脂肪組織（淺棕色脂肪組織（Beige fat cell）。）。脂肪組織調節因子 SpiegelmanSpiegelman博士的團隊已發現多博士的團隊已發現多種脂肪組織調節種脂肪組織調

9、節因子因子，包括，包括PRDM16PRDM16、PGC-1PGC-1、Fndc5Fndc5和和IrisinIrisin 等。等。 PRDM16PRDM16水平升高可使白色脂肪轉為淺棕色脂肪，可調控棕色脂肪細胞前身轉變為肌肉組織，也可使原始肌肉組織轉化為棕色脂肪。 PGC-1PGC-1: :在小鼠和人類，劇烈運動時PGC-1表達增加， 線粒體生物合成增加，氧化增強，血管形成增加，從而具有抗氧化應激作用 。在組織培養中，PGC-1刺激葡萄糖的攝取和血管形成，并具有抗肌營養不良和萎縮的效果。Fndc5Fndc5 新的研究提示，運動運動可產生一種分泌性蛋白質分子分泌性蛋白質分子Fndc5Fndc5，能

10、提高具有燃燒能量功能的淺棕色脂肪數量。 Fndc5基因mRNA序列在人與小鼠之間完全相同，它與胰島素之間有85%同源性，而與胰高血糖素之間有90%同源性。 肥胖小鼠接受帶有Fndc5基因的腺病毒轉染后，增加了葡萄糖耐量和能量的動態平衡。 FNDC5在肌肉、心臟和中樞神經系統很豐富 FNDC5是運動和PGC-1誘導的蛋白質，被切割釋放出112個氨基酸的多肽-IrisinIrisin，IrisinIrisin Fndc5Fndc5能夠裂解釋放出具有能夠裂解釋放出具有112112個氨基酸的多肽，該研究小個氨基酸的多肽，該研究小組將其命名為新發現的激素組將其命名為新發現的激素IrisinIrisin，

11、取名自，取名自希臘彩虹希臘彩虹女神女神IrisIris。 IrisinIrisin在人類和小鼠中在人類和小鼠中100%100%同源同源 在組織培養中，在組織培養中，IrisinIrisin增加了增加了300%300%的細胞呼吸。對于肥胖的細胞呼吸。對于肥胖人群，人群，運動訓練運動訓練4 4周周后循環中后循環中IrisinIrisin增加增加40%60%40%60%。 SpiegelmanSpiegelman博士指出，博士指出，IrisinIrisin可致可致白色脂肪白色脂肪“棕色變棕色變”反反應，應，可優先作用于可優先作用于beigebeige細胞，細胞，減少代謝性疾病發生。減少代謝性疾病發生

12、。 irisinirisin可使胰島素水平下降，糖水平改善可使胰島素水平下降，糖水平改善。 IrisinIrisin可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，從而對某些疾病治療中起作用。從而對某些疾病治療中起作用。 鳶(yun)尾素 ，英文名Irisin。 2012年1月發表在自然雜志發現一類棕色脂肪以及轉化脂肪類型的新激素。 研究者說：Iris是彩虹女神，又被稱作信使女神，于是我們將這種激素命名為“Irisin”（鳶尾素） 研究發現:經過鍛煉之后的肌肉會分泌一種叫PGC-1的蛋白，該蛋白調控的下游因子之一可以通過剪切和修飾形成鳶尾素。 鳶尾素可以

13、作用于白色脂肪細胞，誘導其轉化為棕色脂肪細胞。而棕色脂肪組織在成人體內的含量雖然少，其產熱效率卻極高，被激活的棕色脂肪組織通過快速消耗葡萄糖和脂防來發熱，當它自身儲存的脂肪消耗殆盡，身體其他部位儲存的白色脂肪就成為新燃料，呈現出星火燎原之勢。 來源和分子結構Irisin的前體為纖連蛋白型結構域含有蛋白5(FNDC5)，經過剪切和修飾后形成irisin。Irisin肽段主要來自FNDC5的N末端纖連蛋白 結構域N.terminal fibronectinm(FNm)domain Irisin由112個氨基酸組成，相對分子質量為12 000 。 機體分布FNDC5 mRNA主要表達于骨骼中，其他含

14、肌肉較多的組織器官如心臟、舌、直腸也表達較多。 此外，脂肪、大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝臟、肺臟等也有一定含量。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中可檢測到irisin 。 在成年人，FNDC5高度表達于肌肉及富含肌肉的心包和腸組織；中度表達于心臟；低度表達于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織 。由于骨骼肌中FNDC5基因表達量是脂肪組織的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪組織更多時候扮演的是靶組織的角色 。Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1FNDC5 and irisin inhumans：IPredictors of circ

15、ulating concentrations in seYum andplasma and IImRNA expression and circulating concentrationsin response to weight loss and exerciseJMetabolism，2012，61(12)：1725-1738DOI：101016jmetabo1201209002 irisin由骨骼肌合成分泌、通過血液循環到達白色脂肪細胞的循環，irisin能夠激發脂肪組織FNDC5 mRNA自身合成分泌irisin，后者會反饋促進骨骼肌產生irisin釋放入血，形成“irisiniris

16、in正反饋正反饋”，疊加促進白色脂肪棕色化的進程 Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，et a1Irisin is expressedand produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity andinsulin resistanceJJ Clin EndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778DOI：101210jc20122749 受體Bostrm等推測irisin受體是一種細胞膜受體膜受體，受體被激活后將信號在胞內傳遞到達線粒體

17、UCP1，引起耗能產熱。 Irisin在體內可形成二聚體，而二聚體形式有利于irisin作為配體與其受體結合并激活受體。Irisin二聚體的發現表明存在 irisin受體的可能性很大 。 誘導因素:如運動、饑餓、寒冷、高溫、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5irisin表達及分泌增多。 某些病理因素如肥胖、胰島素抵抗等可導致FNDC5irisin分泌發生變化。 質譜分析結果表明，FNDC5在切除N端信號肽后，在112號谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個氨基酸的多肽片段，即Irisin。 Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同 。I

18、risin與代謝性疾病相關的生物學功能 1.1.介導白色脂肪細胞棕色化介導白色脂肪細胞棕色化 哺乳動物體內的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區別在于棕色脂肪細胞有較高含量的線粒體和UCP1、鋅指蛋白16(PR domain containing16，PRDM16，棕色脂肪基因標志物)的高表達。 研究證實，含有較高棕色脂肪組織的小鼠表現出更低的血漿游離脂肪酸水平、更輕的體質量、更高的胰島素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發生 。 不同于貯存能量的白色脂肪組織，棕色脂肪組織能夠更快地根據體質量增加量而提高機體能量消耗以對抗肥胖。Irisin介導白色脂肪細胞棕色化后，加

19、快脂肪動員、促進其燃燒，增加能量釋放、滿足人體運動帶來的能量負荷的同時減少體脂量，從而發揮減重作用； 更重要的是其促進了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代謝，并能提高棕色脂肪樣細胞占比，從而啟動良性的代謝循環。 2.2.促進脂肪組織耗能產熱促進脂肪組織耗能產熱 促進脂肪組織耗能產熱是irisin的主要功能之一。Irisin通過上調白色和棕色脂肪組織中UCP1mRNA和蛋白質的表達，增加氧增加氧耗和能耗，導致機體產熱增加耗和能耗，導致機體產熱增加。Irisin對UCP1的作用呈劑量一反應關系。 體外研究發現FNDC5irisin可抑制脂肪細胞的分化，并可促進骨骼肌細胞分化和增長 。 3.3.緩

20、解胰島素抵抗緩解胰島素抵抗 除了使白色脂肪細胞棕色化，促進脂肪的燃燒和減少，在這個意義上減少胰島素抵抗外， irisin還可以通過其他多種途徑多種途徑來增加外周組織(脂肪、骨骼肌、肝臟組織)對胰島素的敏感性，以緩解尤其是飲食誘導的胰島素抵抗。 中等程度提高循環irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善飲食誘導的胰島素抵抗。 提高irisin水平可能改善肝臟脂肪變性、緩解肝臟的胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)僅可誘導肝組織中成纖維細胞生長因子21的表達，后者通過上調PGC-1蛋白水平，促進肝內脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的攝取以及介導肝內甘油三酯(IHTGIHTG)的清除。而i

21、risin水平本身與IHTG呈負相關 。Fisher FM，Kleiner S，Douris N，et a1FGF21 regulates PGClaand browning of white adipose tissuesin adaptive therrnogenesisJGenes Dev，2012，26(3)：271-281DOI：101101gad177857111 irisin水平的升高還能在一定程度上保護胰島B細胞功能。 MorenoNavarrete等發現，脂肪組FNDC5基因表達與腫瘤壞死因子呈負相關。鑒于，腫瘤壞死因子可增加人體和動物實驗模型胰島B細胞凋亡，FNDC5表達后

22、水解而得的irisin對胰島B細胞可能具有保護作用 。Wang C，Guan Y，Yang JCytokines in the progression of pancreatic Bcell dysfunctionJInt J Endocrinol，2010，2010：515136DOI：101 155201O515136 小結：小結：Irisin是一種調節糖脂代謝的新激素。它是由肌肉分泌的一種肌肉因子，其前體物質為型纖連蛋白結構域5(FNDC5)。運動可以促進骨骼肌表達過氧化物酶體增殖物激活受體y 輔助激活因子PGC1d，PGC1d誘導FNDC5表達，FNDC5斷裂形成分泌性肌肉因子Iris

23、in，從而誘導白色脂肪棕色化，導致能量消耗增多，體質量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗。 IrisinIrisin有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶點點IrisinIrisin與肥胖與肥胖外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠肥胖 在正常飲食BALBc小鼠及C57BIM6小鼠，靜脈注射含FNDC5全長的腺病毒10 d后，發現皮下脂肪組織中解偶聯蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)的表達升高至13倍，免疫組織化學結果顯示UCP1陽性細胞增多，脂肪細胞數量增加，但對體質量沒有明顯作用。然而，在高脂飲食誘導的肥胖C57BL6小鼠，

24、靜脈注射含FNDC5全長的腺病毒10d后，與對照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質量顯著減輕 。上述實驗提示，只有在肥胖狀態下給予外源只有在肥胖狀態下給予外源性性IrisinIrisin才具有減輕體質量的效應才具有減輕體質量的效應。 對人的研究發現，肥胖者血中Irisin與體質量指數、血糖等呈正相關，與年齡、胰島素、膽固醇等指標呈負相關。Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1FNDC5 and Irisin inhumans：IPredictors of circulating concentrations in selum andplasma a

25、nd mRNA expression and circulating concentrations inresponse to weight loss and exerciseJMetabolism，2012，61(12)：1725-1738楊梅麗 王宏濤中華內分泌代謝雜志2015年5月第31卷第5期417Irisin與超重肥胖及相關代謝參數的研究 175名上海市4O60歲身體健康的人群。血清Irisin用酶聯免疫吸附法測定。 結果超重肥胖者血Irisiu水平較正常體重者降低(PO05)。血Irisin水平與空腹血糖(r=0224，P005)、HbA (r=0281，P005)、總膽固醇(r=

26、0203，PO05)、高密度脂蛋白膽固醇(r=0199，PO05)、低密度脂蛋白膽固醇(r=0195，P005)呈正相關，而與肌酐(r=一0184，PO05)呈負相關。 多元回歸分析顯示，Irisin水平與超重肥胖負相關(OR=0994，95 C09890998，P=0004)。 結論：超重肥胖者血Irisin水平較正常體重者偏低，且Irisin與超重肥胖呈負相關。irisin與非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究發現，與體重正常者相比，NAFLD患者和無NAFLD的肥胖者血清irisin水平明顯升高。 NAFLD患者及脂肪性肝炎患者血清irisin水平比脂肪變性者有升高趨

27、勢， 而門脈炎性反應者血清irisin水平則明顯高于無門脈炎性反應者。血清irisin水平可能與NAFLD炎性反應及其程度有關 。IrisinIrisin與高血脂、代謝綜合征與高血脂、代謝綜合征 血脂紊亂 研究顯示，代謝綜合征患者血清irisin水平明顯升高，與升高的循環血甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇呈正相關 。 肥胖者經8周低能量飲食降低體重后，隨著血甘油三酯水平的下降，血irisin水平也明顯下降 。 限制能量攝入8周使體重下降后，代謝綜合征患者血漿irisin水平的下降與總膽固醇、總膽固醇高密度脂蛋白-膽固醇比值、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白的下降均呈顯著相關 。irisin與動脈粥樣硬

28、化 外周血irisin水平升高與動脈粥樣硬化有關。校正年齡、性別和體重指數后，irisin水平與體脂量、頸動脈內膜中層厚度呈正相關。頸動脈內膜越厚，血irisin水平越高 高血壓研究顯示，代謝綜合征患者血irisin水平明顯升高，與收縮壓、舒張壓以及空腹血糖、甘油三酯、體重指數呈顯著正相關。.Irisin與多囊卵巢綜合征 研究表明研究表明IrisinIrisin可能為治療可能為治療PCOSPCOS患者提供新的方向患者提供新的方向 認為Irisin 水平與IR密切相關，血清Irisin水平增加可能是IR引起的代償性反應，以改善胰島素敏感性及相關糖脂代謝紊亂，經二甲雙胍治療，IR 狀態改善后，Ir

29、isin 水平則隨之降低。 Li等研究發現，高雄激素指數（FAI）的PCOS患者比低FAI的PCOS 患者Irisin 水平明顯較高（203.008360）g/L 與（174.506120）g/L，P0.05，且Irisin 水平與FAI呈正相關。 PCOS患者存在肥胖、IR、高雄激素血癥等一系列的代謝紊亂，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病發病的潛在因素。早期診斷，可以預防相關代謝疾病發生。 Irisin 是一種新的脂肪細胞因子，在PCOS患者體內顯著增加，與PCOS患者的肥胖，胰島素抵抗，高雄激素血癥，糖尿病及心血管風險顯著相關。 因此，認為PCOS患者血清Irisin水平的升高

30、是一種代償性的保護機制，以減輕代謝紊亂及相關并發癥的發生。 其機制為Irisin 能通過促進白色脂肪組織棕色化的作用，從而增加能量消耗，減輕體重改善IR，進而減少糖尿病及相關心血管并發癥發生風險楊梅麗楊梅麗 王宏濤中華內分泌代謝雜志王宏濤中華內分泌代謝雜志2015年年5月第月第31卷第卷第5期期4172型糖尿病患者血清Irisin水平及其與臨床代謝參數的相關性 選取2015年1-9月收治的T2DM患者96例作為T2DM 組，另選取同期健康志愿者60例作為對照組，比較兩組一般臨床資料、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比（BFR）、實驗室臨床代謝指標，采用Pearson 相關分析探討血清Irisin

31、與各臨床代謝參數的關系，多元線性回歸分析影響血清Irisin 的獨立相關因子。 結論：T2DM T2DM 患者血清患者血清Irisin Irisin 水平降低水平降低，WHR、HOMA-IR 是其獨立負影響因子，Irisin 可能參與了T2DM 糖脂代謝紊亂及組織器官損傷的發生發展過程。Irisin與2型糖尿?。═2DM) 檢測365例2型糖尿病患者循環血irisin水平，觀察到伴有慢性腎病的2型糖尿病患者血漿irisin水平明顯下降。相關分析顯示，腎病越嚴重，irisin水平下降越明顯。年齡越大，血壓越高，irisin水平越低。 伴有繼發性腎功能不全的2型糖尿病患者，血漿irisin水平與體

32、重指數、體脂量、體脂百分比和估計的腎小球濾過率呈正相關 。IrisinIrisin與妊娠期糖尿?。℅DMGDM) KuzmickiKuzmicki等對妊娠晚期(孕2830周)孕婦(GDM (GDM 130例，健康孕婦140例，2組BMIBMI均超過24kgkg/m m2)的血清IrisinIrisin水平進行研究發現，GDMGDM患者較正常孕婦的血清IrisinIrisin水平低，而正常孕婦的血清IrisinIrisin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IRIR成反比。YukselYuksel等網認為GDMGDM患者母血中的血清IrisinIrisin水平降低，而臍帶血中無差異。 Steng

33、el等發現，在肥胖合并胰島素抵抗的患者中，血漿irisin水平與空腹血糖無關，而與血漿胰島素水平、體脂率呈正相關。 另有一些研究發現，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪組織中FNDC5表達以及血液中irisin水平較健康人均明顯降低，如Choi等對糖耐量正常與初發T2DM患者血液中的irisin及多種代謝指標進行Logtic回歸分析后發現，irisin與T2DM呈負相關. 這提示，irisin參與了血糖的調節，增加irisin水平可能會預防肥胖、T2DM的發生；而與體脂率呈正相關的irisin水平的增加可能是作為一種保護性因素，代償在肥胖人群中紊亂的脂代謝過程。但仍不能確定在不同程度的肥胖、胰島素

34、抵抗階段或不同時期的糖尿病病程中內源性irisin的變化。潘玲玲，張惠杰，陳政，等血清潘玲玲，張惠杰，陳政，等血清irisin水平與腹型肥胖成人體水平與腹型肥胖成人體脂率相關脂率相關J中華糖尿病雜志，中華糖尿病雜志，2013，5(8)：472-476DOI：103760cmaiissn1674-5809201308005 低骨量女性血清irisin水平與年齡、血清甲狀旁腺激素和肌酐水平呈負相關， Irisin與疾病關系的研究已取得一定成果，今后實驗方案的設計和實施應充分考慮irisin作為代謝性激素的特點，如溫度敏感性、應激性、適應性、代償性、失代償性等，盡可能避免環境溫度、受試者饑餓程度和藥

35、物服用、采樣時間、樣品保存時間、irisin抗體質量、測定時間等因素的影響Irisin在代謝性疾病方面的運用前景和瓶頸 1.Irisin1.Irisin有望成為預防治療代謝性疾病的新靶點有望成為預防治療代謝性疾病的新靶點 肥胖的關鍵即為白色脂肪組織比例增多；而導致T2DM發生、發展的主要因素即為胰島素抵抗和胰島B細胞功能受損。Irisin能夠介導白色脂肪細胞棕色化，提高棕色脂肪(樣)細胞占比，強化致熱效應、減少體質量，并通過多種途徑增加外周組織對胰島素的敏感性，對胰島B細胞也具有一定程度的保護作用。從生理功能上分析，irisin具有成為預防或治療代謝性疾病新靶點的可行性。 2.運動療法和“運動

36、抵抗”問題 規律、適當的運動是預防和管理肥胖、T2DM等的關鍵所在。 規律的體育鍛煉有助于平衡血糖、血脂代謝，預防、延緩代謝性疾病的發生、發展，調節血壓、改善心血管事件結局，提高生活質量。 Bostrm等發現，正常情況下，運動可誘導骨骼肌表達PGC-1a，刺激FNDC5的生成、增加血漿irisin水平65；進行l0周耐力性訓練后的健康成人，相比不運動者，其irisin水平增加了2倍 而有研究表明，能量限制(calorie restriction)療法有助于改善胰島素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的顯著提高， 從而提示運動運動可能是irisin改善代謝的唯一途徑 。Sharm

37、 a NCastorena CM，Cartee GDGreater insulin sensitivityin Calorie restricted rats occurs with unaltered circulating levels ofseveral important myokines and cytokinesJ Nutr Metab(Lond)，2012，9(1)：90DOI：1011861743-7075-9-90 盡管irisin能夠介導白色脂肪棕色化、顯著改善糖脂代謝，仍然有部分人群無法在這個層面上從仍然有部分人群無法在這個層面上從運動獲益。運動獲益。Hernandez-

38、Alvarez等發現T2DM患者存在“運動抵抗運動抵抗”現象：運動后并不能誘導骨骼肌PGC-1a表達、提高血漿irisin水平。造成該現象的原因可能是Myostatin-AMPKPGC-1a僅-FNDC5-PPAR-ifisin-UCP1通路異常。 “運動抵抗”可能是導致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin減少本身進一步延緩白色脂肪棕色化及胰島素抵抗的解除，可能還會加重“運動抵抗”的程度，形成惡性循環。HemdndezAlvarez MIThabit HBurns N，et a1Subjects withearlyonset type 2 diab etes s

39、how defective activation of the skeletal muscle PGC-1alphaMitofusin-2 regulatory pathway in response to physical activityJDiabetes Care，2010，33(3)：645-651D0I：102337dc091305 3.外源性irisin替代技術有待開發 如果患者是因為基因突變而導致“運動抵抗”并造成代謝性疾病患病風險和控制難度的增加，除了設計針對基因的靶向治療之外，通過生物技術開發具有生物活性的irisin進行外源性替代外源性替代也是醫學研究值得努力的一個方向。

40、作為FNDC5表達后被剪切、分泌的部分，irisin的序列在所有已經測序的哺乳類動物種類中高度保守。相比小鼠和人胰島素、胰高血糖素和瘦素的同源性分別僅為85 、90和83 ，irisin 100 同源 。這意味著外源性生產、替代、發揮生理功能的可能性 Irisin完整的屬性，如血漿中的存在形式、半衰期，生物學功能、病理生理及其表達調控，受體的分布、結構特點及作用機制、影響因素等都有待進一步研究以了解、證實。 目前關于外源性irisin替代的體內實驗仍止步于止步于通過靜脈注射導入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠體內表達irisin并發揮作用，尚未有研究證明直接外源性皮下注射的irisinfl使體內

41、的白色脂肪組織發生棕色化轉變。而且給予正常飲食小鼠外源性irisin對其體重并無明顯作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖狀態下肥胖狀態下才能發揮減輕體重的作用，或者只能緩解飲食誘導的胰島素抵抗；也說明了irisin并不是完全通過降低體重來達到緩解胰島素抵抗的目的。 而在將皮下注射皮下注射irisin運用于臨床治療或預防預防T2DM等代謝性疾病前，調試出安全范圍內最優白色脂肪棕色化轉變率的注射方案注射方案也是一項無法回避的任務。展展 望望 肌肉因子irisin的發現在一定程度上解釋了運動的“減肥減肥”機制。而因其能夠增加能量消耗、降低體質量、改善胰島素敏感性、穩定糖脂代謝， 醫學工作者更多地期待于它能夠為靶向治療，甚至預防肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供新的解決思路和治療方案，例如發展為類似胰島素的外源性irisin皮下注射來誘導皮下脂肪棕色化，從而起到防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。 另外，從某一角