1、腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗的重點、難點臨床試驗的重點、難點蔡緒柳蔡緒柳電話：電話：010-85806088010-85806088郵箱：郵箱：北京經緯傳奇醫藥科技有限公司北京經緯傳奇醫藥科技有限公司全國人大常委會副委員長全國人大常委會副委員長桑國衛桑國衛20112011年底在年底在“全全國藥物臨床試驗質量管理工作會議國藥物臨床試驗質量管理工作會議”上指出上指出: : “發展民族醫藥產業，鼓勵自主創新，就必須規發展民族醫藥產業，鼓勵自主創新，就必須規范藥物臨床試驗。這是科學評價創新藥物、確保上市范藥物臨床試驗。這是科學評價創新藥物、確保上市藥品安全有效的堅實基礎；是提高創新能力，順

2、利實藥品安全有效的堅實基礎；是提高創新能力，順利實施重大專項的有力保障；是融入國際新藥研發，實施施重大專項的有力保障；是融入國際新藥研發，實施國際化戰略的必由之路國際化戰略的必由之路”。ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to all of the sponsors trial-related duties and functions to a C

3、RO, a CRO, but the ultimate responsibility for the quality but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the and integrity of the trial data always resides with the sponsor. sponsor. 申辦者可以將與試驗有關的責任和任務部分申辦者可以將與試驗有關的責任和任務部分或全部轉移給一個或全部轉移給一個CROCRO，但是

4、試驗數據的質量和但是試驗數據的質量和完整性的最終責任永遠在申辦者。完整性的最終責任永遠在申辦者。腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報現狀申報現狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設計臨床試驗設計2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作臨床試驗操作3 規范臨床試驗質量勢在必行規范臨床試驗質量勢在必行42005 2005 年年1 1 月月1 1 日至日至2011 2011 年年7 7 月月31 31 日期間，國家食品藥品監督管理局藥品日期間，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心受理審評的國產注冊分類審評中心受理審評的國產注冊分類1.1 1.1 類抗腫瘤化學藥品共類抗腫瘤化學藥品共4

5、1 41 個個( ( 按化合物計按化合物計) ) 。包括包括: : 傳統細胞毒類藥物傳統細胞毒類藥物( 11 ( 11 個個) ) ，包括鉑類、氮芥類烷化劑、喜樹堿類、，包括鉑類、氮芥類烷化劑、喜樹堿類、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類等。微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類等。 非細胞毒類，包括一些作用靶點較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑非細胞毒類，包括一些作用靶點較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) ( TKI ) 、組蛋白乙酰化酶、組蛋白乙酰化酶( HDAC) ( HDAC) 抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞抑制劑、新生血管生成抑

6、制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多( 19 ( 19 個個) ) ，而針對其他靶點的開發相對，而針對其他靶點的開發相對較少，這和國外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢也是類似的。較少，這和國外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢也是類似的。2005 2005 2010 2010 年年期間申報國際多中心臨床的國外公司產品涉及新化合物期間申報國際多中心臨床的國外公司產品涉及新化合物35 35 個，其中小分子酪個，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑氨酸激酶抑制劑24 24 個。個。 其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類、細胞凋亡誘導劑，以及一些其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸

7、類、細胞凋亡誘導劑，以及一些作用靶點不十分清楚或尚難歸類的化合物作用靶點不十分清楚或尚難歸類的化合物. .浙江貝達藥業有限公司鹽酸埃克替尼（商品浙江貝達藥業有限公司鹽酸埃克替尼（商品名：凱美納），于名：凱美納），于20112011年年7 7月底正式獲得國家一類月底正式獲得國家一類新藥批文，上市至今銷售額已突破一個億，這標新藥批文，上市至今銷售額已突破一個億，這標志著我國小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進口的狀志著我國小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進口的狀況已成為歷史。況已成為歷史。預計國內第二個上市的分子靶向藥物是江蘇預計國內第二個上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司的阿帕替尼恒瑞醫藥股份有限公

8、司的阿帕替尼。腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報現狀申報現狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設計臨床試驗設計2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作臨床試驗操作3 規范臨床試驗質量勢在必行規范臨床試驗質量勢在必行4 抗腫瘤新藥的開發是當今國際上藥物研究力量投入抗腫瘤新藥的開發是當今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大的領域，把一個腫瘤藥物從實驗室帶到最多、投資最大的領域，把一個腫瘤藥物從實驗室帶到臨床一般需要花費臨床一般需要花費1010年及超過年及超過1010億美元的成本。抗腫瘤億美元的成本。抗腫瘤藥臨床試驗的研究對象是標準治療失敗或復發的腫瘤患藥臨床試驗的研究對象是標準

9、治療失敗或復發的腫瘤患者。為達到延長生存期的目標者。為達到延長生存期的目標, ,醫護人員和患者可能接醫護人員和患者可能接受相對非抗腫瘤藥更大的安全性風險受相對非抗腫瘤藥更大的安全性風險, ,使得抗腫瘤藥的使得抗腫瘤藥的風險效益權衡不同于非抗腫瘤藥風險效益權衡不同于非抗腫瘤藥, ,其臨床試驗表現出相其臨床試驗表現出相應的特殊性。應的特殊性。對于分子靶向抗腫瘤藥物對于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難由于病例入組的困難，時間和費用上的投入時間和費用上的投入，以及倫理學上的考慮以及倫理學上的考慮，如何通如何通過最少的病例獲得最多的信息過最少的病例獲得最多的信息，是許多研發企業探尋是許多研發企業探

10、尋的策略。的策略。期當前采用更多的策略是在同一研究中、在同期當前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中盡可能多地采集信息一患者中盡可能多地采集信息，比如將藥代和耐受性比如將藥代和耐受性合并進行研究合并進行研究，單劑量和多劑量給藥合并進行。單劑量和多劑量給藥合并進行。 以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例例，在實體瘤患者中進行的一項在實體瘤患者中進行的一項期劑量爬坡試驗中期劑量爬坡試驗中，同時研究了每天給藥同時研究了每天給藥1 1次或隔天給藥次或隔天給藥1 1次次，連續給藥連續給藥4 4周、周、休息休息2 2周的周的2 2種方案的耐受性研

11、究。種方案的耐受性研究。 在進行耐受性觀察的同時在進行耐受性觀察的同時，也進行了藥代動力學研也進行了藥代動力學研究究，在第在第1 1天給藥和第天給藥和第2828天給藥后采集血樣天給藥后采集血樣，比較了單次比較了單次給藥和多次給藥后的藥代動力學參數變化。另外給藥和多次給藥后的藥代動力學參數變化。另外，還進還進行了體內血管內皮生長因子行了體內血管內皮生長因子(VEGF)(VEGF)濃度水平和客觀緩解濃度水平和客觀緩解率的觀察率的觀察，以評估舒尼替尼的生物學效應和臨床活性以評估舒尼替尼的生物學效應和臨床活性，這樣就可以評估藥物濃度與藥效及毒性的相關系這樣就可以評估藥物濃度與藥效及毒性的相關系，更好更

12、好地指導后續劑量和方案的選擇確定。地指導后續劑量和方案的選擇確定。 腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥，存在一定的倫存在一定的倫理爭議理爭議，因為可能使患者暴露在無效劑量下因為可能使患者暴露在無效劑量下，而未能從而未能從試驗藥物中獲益。所以研究方案中試驗藥物中獲益。所以研究方案中，往往往往須須允許患者如允許患者如果毒性可以耐受的話果毒性可以耐受的話，接受重復給藥接受重復給藥，這勢必影響單次這勢必影響單次給藥研究的實施和評價。采用健康志愿者進行單劑量爬給藥研究的實施和評價。采用健康志愿者進行單劑量爬坡試驗坡試驗，可以為患者多劑量研究的起始劑量確定提供更可以為患者多劑量研

13、究的起始劑量確定提供更多依據。國外近幾年開發上市的一些小分子靶向藥物多依據。國外近幾年開發上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在均在期研究期研究中納入了健康志愿者。這類研究主要限于特定目的藥代中納入了健康志愿者。這類研究主要限于特定目的藥代動力學研究動力學研究，一般涉及非常有限的暴露人數一般涉及非常有限的暴露人數，給藥時間給藥時間有限有限( (多為單次給藥多為單次給藥) ) ，采用較低的起始劑量采用較低的起始劑量，沒有治療沒有治療的意圖的意圖, ,并且在有充分的臨床前數據支持、嚴格的安全性并且在有充分的臨床前數據支持、嚴格的安全性監

14、測條件下進行。監測條件下進行。 一些非細胞毒類藥物因為毒性較輕一些非細胞毒類藥物因為毒性較輕，在相對低的在相對低的劑量下劑量下，可能不會對受試者產生明顯毒性可能不會對受試者產生明顯毒性，基于臨床基于臨床前資料對耐受性和毒理學的結果前資料對耐受性和毒理學的結果，以及對其藥理學作以及對其藥理學作用的估計用的估計，如試驗藥物有良好的安全范圍如試驗藥物有良好的安全范圍，其不良反其不良反應易于監測和控制應易于監測和控制，沒有遺傳毒性沒有遺傳毒性、生殖毒性生殖毒性；期期臨床研究臨床研究，選擇健康志愿者進行也是可行的。健康受選擇健康志愿者進行也是可行的。健康受試者干擾因素少試者干擾因素少，能準確反映藥物的特

15、點能準確反映藥物的特點，且易于觀且易于觀察和評估察和評估，顯然比在晚期腫瘤患者中實施起來要方便顯然比在晚期腫瘤患者中實施起來要方便得多得多，可以更有效地確定藥物的特點。可以更有效地確定藥物的特點。 期一般采用多階段設計期一般采用多階段設計，其優點在于其優點在于：多階段多階段設計有明確的早期終止研究的準則設計有明確的早期終止研究的準則，當試驗藥的有效當試驗藥的有效率較低時率較低時，可以在早期終止研究可以在早期終止研究，避免更多的受試者避免更多的受試者接受無效的治療。多階段試驗中接受無效的治療。多階段試驗中，無論是否早期終止無論是否早期終止試驗試驗，都可能犯錯誤都可能犯錯誤：繼續研究時可能犯第一類

16、錯誤繼續研究時可能犯第一類錯誤( (或稱假陽性或稱假陽性，誤將無效藥物當作有效誤將無效藥物當作有效，繼續研究時才繼續研究時才發現其無效發現其無效) )，早期終止時可能犯第二類錯誤早期終止時可能犯第二類錯誤( (或假陰或假陰性性，誤將有效藥物認為無效而將其放棄誤將有效藥物認為無效而將其放棄) )。假陰性是更假陰性是更為嚴重的錯誤為嚴重的錯誤，一旦否決一旦否決，該藥將通常無進一步機會該藥將通常無進一步機會顯示其作用顯示其作用，所以多數設計都致力于減少假陰性結果所以多數設計都致力于減少假陰性結果的可能性。的可能性。 二階段設計二階段設計( two stage design)( two stage d

17、esign)是腫瘤新藥是腫瘤新藥期臨期臨床試驗中應用比較廣泛的一種設計。記第一、二階段床試驗中應用比較廣泛的一種設計。記第一、二階段的樣本含量為的樣本含量為n1n1、n2 n2 ，總樣本含量總樣本含量N = n1 + n2 N = n1 + n2 ，第第一、第二階段相應的臨界值分別為一、第二階段相應的臨界值分別為r1r1、r2r2。二階段設。二階段設計的基本思路為計的基本思路為：如果第一階段如果第一階段n1n1例病人中如有例病人中如有r1 r1 例例或更少的病人對試驗藥有效或更少的病人對試驗藥有效，則終止研究則終止研究；否則否則，另另外外n2 n2 例病人進入第二階段例病人進入第二階段，如在如

18、在N N 例病人中共有例病人中共有r2 r2 例或更少的病人對試驗藥有效例或更少的病人對試驗藥有效，則終止研究。則終止研究。 期臨床試驗是確證性試驗期臨床試驗是確證性試驗，是研究藥物獲得是研究藥物獲得上市批準的最關鍵的支持證據。由于試驗結果意義上市批準的最關鍵的支持證據。由于試驗結果意義重大和試驗本身的復雜性重大和試驗本身的復雜性，必須要有良好的設計、必須要有良好的設計、嚴格的實施和嚴謹的數據分析。嚴格的實施和嚴謹的數據分析。 在靶向治療藥物的在靶向治療藥物的期臨床試驗中期臨床試驗中，是否將研究藥是否將研究藥物藥理學治療靶點的表達作為受試者的入選標準仍然是物藥理學治療靶點的表達作為受試者的入選

19、標準仍然是個困難的決定。在理想的情況下個困難的決定。在理想的情況下，如果將如果將期臨床試驗期臨床試驗的目標人群限制在那些靶點陽性的患者的目標人群限制在那些靶點陽性的患者，因為僅入組了因為僅入組了最可能對研究藥物有效的受試者最可能對研究藥物有效的受試者，所以即能確保試驗的所以即能確保試驗的成功成功，又能提高試驗的效率。但是這樣可能會使部分可又能提高試驗的效率。但是這樣可能會使部分可能從治療中獲益但沒有靶點表達的患者失去接受有效治能從治療中獲益但沒有靶點表達的患者失去接受有效治療的機會療的機會，甚至還可能會因為靶點選擇不當而導致整個甚至還可能會因為靶點選擇不當而導致整個試驗的失敗試驗的失敗；而如果

20、不對靶點的表達進行選擇而如果不對靶點的表達進行選擇，則可能則可能因為入組了部分療效不佳的受試者而使得試驗整體的把因為入組了部分療效不佳的受試者而使得試驗整體的把握度不夠握度不夠，導致假陰性結果的出現。導致假陰性結果的出現。 例如多個關于乳腺癌的例如多個關于乳腺癌的期臨床試驗已證實曲妥期臨床試驗已證實曲妥珠單抗的治療獲益人群為有珠單抗的治療獲益人群為有HER2HER2高表達的患者高表達的患者，因此因此在最近進行曲妥珠單抗聯合化療治療轉移性胃癌的在最近進行曲妥珠單抗聯合化療治療轉移性胃癌的期臨床試驗中期臨床試驗中，僅入選了有僅入選了有HER2HER2高表達的患者高表達的患者，并獲并獲得了試驗的成功

21、。與之相反得了試驗的成功。與之相反，在吉非替尼與安慰劑對在吉非替尼與安慰劑對照治療化療失敗的照治療化療失敗的NSCLCNSCLC的的期臨床試驗期臨床試驗(ISEL(ISEL研究研究) )中入選了一個廣泛的人群中入選了一個廣泛的人群，結果在試驗的總人群中吉結果在試驗的總人群中吉非替尼的療效沒有超過安慰劑非替尼的療效沒有超過安慰劑。 因此在決定靶向治療藥物因此在決定靶向治療藥物期臨床試驗的目標人期臨床試驗的目標人群時群時，應該結合臨床前和早期臨床試驗的觀察結果應該結合臨床前和早期臨床試驗的觀察結果充分考慮。充分考慮。故故將靶點表達作為入選標準必須滿足三個前提條將靶點表達作為入選標準必須滿足三個前提

22、條件件：(1)(1)要有證據表明研究藥物與其治療靶點表達之間要有證據表明研究藥物與其治療靶點表達之間有明確的相互作用有明確的相互作用；(2)(2)必須在早期臨床試驗中觀察到靶點表達和藥物必須在早期臨床試驗中觀察到靶點表達和藥物臨床療效之間具有明顯的關聯性臨床療效之間具有明顯的關聯性；(3)(3)要有可行的要有可行的, ,可靠的靶點檢測方法。可靠的靶點檢測方法。根據不同的瘤種，有不同的入選排除標準。常見的入根據不同的瘤種，有不同的入選排除標準。常見的入選標準選標準：1. 1.經病理組織學或者細胞學檢查確診，至少有一個未經病理組織學或者細胞學檢查確診，至少有一個未經治療經治療( (放療、冷凍等局部

23、治療放療、冷凍等局部治療) )的可測量病灶的可測量病灶( (螺旋螺旋CTCT掃描長徑掃描長徑10mm10mm，淋巴結病灶，淋巴結病灶CTCT掃描短徑掃描短徑15mm15mm，掃描層厚不大于掃描層厚不大于5mm5mm，符合，符合RESCIST 1.1RESCIST 1.1版標準的要版標準的要求求) )；2. 2.接受過幾個化療方案，且最后一個化療方案治療失接受過幾個化療方案，且最后一個化療方案治療失敗的患者敗的患者( (治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進展或治療結束后復發過程中疾病進展或治療結束后復發) )；3. 3.能夠提供腫瘤組織蠟塊或者

24、病理切片能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-208-20張；張；4. 4.預計生存期預計生存期1212周；周；5. 5.受試者自愿簽署知情同意書，依從性好。受試者自愿簽署知情同意書，依從性好。( (非腫瘤藥非腫瘤藥物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的問題。但較物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部或部分病情的多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數患者不知道病情演化的經過和結果。所以做法，多數患者不知道病情演化的經過和結果。所以在處理知情同意過程中，醫師應更多地注重與患者家在處理知情同意過程中，醫師應更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以

25、爭取患者家屬的配合。在具體操屬的交流、溝通，以爭取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構成對患者知情同意的限制。當然，多數情況下患上構成對患者知情同意的限制。當然，多數情況下患者的利益是能夠得到體現和維護的，但現實中確實存者的利益是能夠得到體現和維護的，但現實中確實存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。) )排除標準排除標準: :1. 1.患有高血壓且且經單一降壓藥物治療無法獲得良好控患有高血壓且且經單一降壓藥物治療無法獲得良好控制者制者( (收縮壓收縮壓 140 mmHg 14

26、0 mmHg，舒張壓，舒張壓 90 mmHg) 90 mmHg)，患有，患有級以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常級以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常( (包括包括QTcFQTcF：男性男性450 ms450 ms，女性，女性470 ms)470 ms)及級心功能不全，分及級心功能不全，分級參考級參考NCI-CTC AE 3.0NCI-CTC AE 3.0；2. 2.凝血功能異常凝血功能異常(PT(PT或或PT-INR 1.5ULNPT-INR 1.5ULN、APTT APTT 1.5ULN)1.5ULN)，具有出血傾向，具有出血傾向( (如活動性消化道潰瘍如活動性消化道潰瘍) )或正或正在接受溶栓

27、或抗凝治療；在接受溶栓或抗凝治療；3. 3.尿常規提示尿蛋白尿常規提示尿蛋白 +，且證實，且證實2424小時尿蛋白定量小時尿蛋白定量 1.0 g 1.0 g；4. 4.四周內參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗。四周內參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗。研究終點研究終點無進展生存期無進展生存期( (Progression Free Survival, PFSProgression Free Survival, PFS) )：是指患者入組之日至任何有記錄的是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進展或任何原因的死亡之間的時間。腫瘤進展或任何原因的死亡之間的時間。客觀緩解率客觀緩解率( (Objective resp

28、onse rate, ORRObjective response rate, ORR) )：指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定：指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例，包含了完全緩解時間的病人的比例，包含了完全緩解( (CRCR) )和部分緩解和部分緩解( (PRPR) )的病例。的病例。疾病控制率疾病控制率( (Disease Control Rate, DCRDisease Control Rate, DCR) )：指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病：指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定并持續穩定并持續4 4周以上的病例數在可評價療效患者中的百分比。周以上的病例數在可評價療效患者

29、中的百分比。臨床獲益率臨床獲益率(CBR)(CBR)：是指試驗中療效評價為：是指試驗中療效評價為CRCR、PRPR、 SD(SDSD(SD穩定穩定2424周周) )患者的比患者的比例。例。生活質量生活質量( (Quality of Life, QoLQuality of Life, QoL) )：觀察治療前后腫瘤患者相關臨床癥狀及客觀檢查：觀察治療前后腫瘤患者相關臨床癥狀及客觀檢查結果的變化進行計分。按生活質量量表的內容，評估記錄，按附件中的要求將量結果的變化進行計分。按生活質量量表的內容，評估記錄，按附件中的要求將量表各領域的打分結果記錄在表各領域的打分結果記錄在CRFCRF表中。表中。總生

30、存期總生存期( (Overall Survival, OSOverall Survival, OS) )：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時間。間。其他研究終點還有：其他研究終點還有：PK/PDPK/PD相關性研究；血清甲胎蛋白相關性研究；血清甲胎蛋白(AFP)(AFP)水平等。水平等。 癌癥治療已經開始從過去單純追求生存率轉變到癌癥治療已經開始從過去單純追求生存率轉變到生存率與生存質量并重，這是癌癥治療觀的一個極其生存率與生存質量并重，這是癌癥治療觀的一個極其重要的轉變。生存質量等概念的引入，循證腫瘤學的重要的轉變。生存質量等概念的引入，循

31、證腫瘤學的提出等有助于對腫瘤治療的療效評價更趨于客觀和全提出等有助于對腫瘤治療的療效評價更趨于客觀和全面。目前采用的是生活質量評分面。目前采用的是生活質量評分EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-C30 (V3.0(V3.0中文版中文版) )藥物管理藥物管理 藥物的運輸、保存及用藥。如果是注射液，一般藥物的運輸、保存及用藥。如果是注射液，一般保存條件是保存條件是2-82-8攝氏度，那么從藥物出庫到醫院到患者，攝氏度，那么從藥物出庫到醫院到患者，需要全程監控溫度，必要時需要安裝有報警裝置。如需要全程監控溫度，必要時需要安裝有報警裝置。如果是進口藥物，到國內必須重新檢測并出具藥檢報告。果

32、是進口藥物，到國內必須重新檢測并出具藥檢報告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時間、滲漏處理用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時間、滲漏處理等各個環節，更要嚴格把關。給患者使用抗腫瘤藥物等各個環節，更要嚴格把關。給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對患者信息、藥品信息，并仔細檢查藥品的前必須核對患者信息、藥品信息，并仔細檢查藥品的外觀狀況，確認無誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤外觀狀況，確認無誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時必須由護師復核。藥物使用時必須由護師復核。腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報現狀申報現狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設計臨床試驗設計2腫瘤分子靶向藥物腫瘤分

33、子靶向藥物臨床試驗操作臨床試驗操作3 規范臨床試驗質量勢在必行規范臨床試驗質量勢在必行4血液學毒性：包括白細胞下降、血小板下降、貧血、血液學毒性：包括白細胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細胞下降等；中性粒細胞下降等；非血液學毒性：包括高血壓、轉氨酶升高、口腔粘膜非血液學毒性：包括高血壓、轉氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺神炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺神經異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、經異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、r- r-GTGT升高、惡心、皮疹等。升高、惡心、皮疹等。 高血壓是抗高血壓是抗VEGF/VEGFRVEGF/V

34、EGFR靶向藥物最常見的不靶向藥物最常見的不良反應之一，嚴重程度呈劑量相關性。有大量研究證良反應之一，嚴重程度呈劑量相關性。有大量研究證明，抗明，抗VEGF /VEGFRVEGF /VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關與療效相關, ,即治療后出現血壓升高往往提示療效良好。即治療后出現血壓升高往往提示療效良好。如果出現如果出現4 4度蛋白尿度蛋白尿( (腎病綜合征腎病綜合征) )，則永久性停藥，退，則永久性停藥，退出本臨床研究。出本臨床研究。sterlund sterlund 等研究了等研究了101101例使用貝伐單抗聯合標準化例使用貝伐單抗聯合標準化療治療的

35、轉移性結直腸癌患者。發現治療后高血壓發療治療的轉移性結直腸癌患者。發現治療后高血壓發生率為生率為56%56%，發生高血壓的病人較不發生的，發生高血壓的病人較不發生的ORRORR更高更高 (30 vs 20%; P=0.025)(30 vs 20%; P=0.025)、PFSPFS更長更長 (10.5 vs 5.3 months; (10.5 vs 5.3 months; P=0.008) P=0.008) 、OSOS更長更長 (25.8 vs 11.7 months; P0.001)(25.8 vs 11.7 months; P0.001)。提。提示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關。示貝伐

36、單抗治療后血壓升高與療效良好相關。( (British British Journal of CancerJournal of Cancer (2011) 104, 599604 ) (2011) 104, 599604 ) 為了防止藥物持續作用產生較大的毒性導致受為了防止藥物持續作用產生較大的毒性導致受試者出現耐受較差的現象，可根據毒性的表現暫停試者出現耐受較差的現象，可根據毒性的表現暫停藥物使用，待毒性減輕后繼續服藥；也允許研究中藥物使用，待毒性減輕后繼續服藥；也允許研究中對劑量進行下調；一般不允許進行劑量重新上調。對劑量進行下調；一般不允許進行劑量重新上調。最終研究報告應對給藥的劑量強度

37、和停藥時間進行最終研究報告應對給藥的劑量強度和停藥時間進行統計。統計。劑量下調的規定劑量下調的規定NCINCI毒性分級毒性分級下一周期治療劑下一周期治療劑量水平的規定量水平的規定給藥周期內劑量給藥周期內劑量暫停后重新服藥暫停后重新服藥時毒性恢復的規時毒性恢復的規定定下一周期開始時下一周期開始時毒性恢復的規定毒性恢復的規定I I度血液學毒性度血液學毒性維持原劑量水平維持原劑量水平在給藥周期內劑量在給藥周期內劑量暫停后，要求血液暫停后，要求血液學毒性必須恢復到學毒性必須恢復到IIII度或度或IIII度以下，度以下，才應該重新開始給才應該重新開始給藥藥 （如發生（如發生IVIV度度毒性，本周期內即毒

38、性，本周期內即應該減量）應該減量）下周期開始時，血下周期開始時，血液學毒性必須恢復液學毒性必須恢復到到IIII度或度或IIII度以下，度以下，方能開始下一周期方能開始下一周期的治療的治療度血液學毒性度血液學毒性維持原劑量水平維持原劑量水平度度血液學毒性血液學毒性暫停用藥，待毒性暫停用藥，待毒性恢復到恢復到IIII度或以下，度或以下，本周期內可按原劑本周期內可按原劑量繼續治療，下周量繼續治療，下周期降低劑量或由研期降低劑量或由研究者決定是否降低究者決定是否降低劑量劑量IVIV度血液學毒性度血液學毒性暫停用藥，待毒性暫停用藥，待毒性恢復到恢復到(建議建議I I度度) )度或以下，本周期度或以下，本

39、周期內降低一個劑量級內降低一個劑量級繼續治療繼續治療NCINCI毒性分級毒性分級下一周期治療劑量下一周期治療劑量水平的規定水平的規定給藥周期內劑量暫給藥周期內劑量暫停后重新服藥時毒停后重新服藥時毒性恢復的規定性恢復的規定下一周期開始時毒下一周期開始時毒性恢復的規定性恢復的規定I I度非血液學毒性度非血液學毒性維持原劑量水平維持原劑量水平在給藥周期內劑量在給藥周期內劑量暫停后，要求非血暫停后，要求非血液學毒性必須恢復液學毒性必須恢復到到I I度或正常，才應度或正常，才應該重新開始給藥該重新開始給藥下周期開始時，非下周期開始時，非血液學毒性必須恢血液學毒性必須恢復到復到I I度或正常，方度或正常，

40、方能開始下一周期的能開始下一周期的治療治療度非血液學毒性度非血液學毒性可視毒性反應的類型，暫可視毒性反應的類型，暫停用藥，對癥治療；或繼停用藥，對癥治療；或繼續用藥，同時對癥治療，續用藥，同時對癥治療，若若1 1周后毒性恢復到周后毒性恢復到I I度則度則繼續用藥，下療程維持原繼續用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無改善劑量水平；若毒性無改善或加重，則暫停，待毒性或加重，則暫停，待毒性恢復到恢復到I I度以下，再繼續度以下，再繼續治療；治療期間兩次出現治療；治療期間兩次出現IIII度或以上毒性，下周期度或以上毒性，下周期降低劑量降低劑量度非血液學毒性度非血液學毒性暫停用藥，待毒性恢復到暫停用藥，

41、待毒性恢復到I I度以下，再繼續治療，度以下，再繼續治療，下周期降低劑量下周期降低劑量IVIV度非血液學毒性度非血液學毒性暫停用藥，待毒性恢復到暫停用藥，待毒性恢復到I I度以下，可減量再繼續度以下，可減量再繼續治療，下周期降低劑量治療，下周期降低劑量（若出現（若出現IVIV度腎損害、神度腎損害、神經毒性、心臟毒性、肝毒經毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應，性等危急生命的不良反應，治療終止，出組）治療終止，出組） AEAE是指發生在臨床受試者身上的任何不良醫療事是指發生在臨床受試者身上的任何不良醫療事件，不一定與治療有因果關系。因此件，不一定與治療有因果關系。因此AEAE可以是任何不可

42、以是任何不好或非意向的體征、癥狀或一過性與藥物相關的疾病，好或非意向的體征、癥狀或一過性與藥物相關的疾病，應該考慮是否與用藥有關。應該考慮是否與用藥有關。 根據管理需要，從受試者入組開始直至研究結束根據管理需要，從受試者入組開始直至研究結束都應該進行安全性監測（報告不良事件或嚴重不良事都應該進行安全性監測（報告不良事件或嚴重不良事件），在簽署知情同意書后和開始試驗治療期間發生件），在簽署知情同意書后和開始試驗治療期間發生的不良事件也被看作是的不良事件也被看作是AEsAEs。 與任何劑量相關的，對藥物產生的所有毒性與任何劑量相關的，對藥物產生的所有毒性和非意向的反應均應被看作是藥物不良反應和非意

43、向的反應均應被看作是藥物不良反應( (ADRsADRs) )。對藥物的反應意味著藥物與。對藥物的反應意味著藥物與AEAE之間的之間的因果關系至少有合理的可能性，也就是說這種關因果關系至少有合理的可能性，也就是說這種關系不能除外。系不能除外。臨床試驗數據特別是不良事件的標準化可以借鑒和引臨床試驗數據特別是不良事件的標準化可以借鑒和引用國際標準。用國際標準。ICHICH國際醫學用語詞典國際醫學用語詞典( (MedDRAMedDRA) )是在是在ICHICH主辦下創建主辦下創建的國際醫學術語集。的國際醫學術語集。MedDRAMedDRA用于醫療產品整個研發用于醫療產品整個研發與應用周期的行政管理與應

44、用周期的行政管理, ,對醫學信息進行分類、檢索、對醫學信息進行分類、檢索、報告與信息交流。其目標是提供一個全面的、特異的報告與信息交流。其目標是提供一個全面的、特異的術語集術語集, ,簡化藥事管理過程簡化藥事管理過程, ,促進管理過程的標準化。促進管理過程的標準化。 WHO WHO不良反應術語集不良反應術語集(WHOART)(WHOART)是由世界衛生是由世界衛生組織組織(WHO)(WHO)于于19691969年首次發布的專業的藥品不良反年首次發布的專業的藥品不良反應術語集，經過應術語集，經過4040年發展，在年發展，在WHOWHO各成員國和全各成員國和全球的制藥企業和臨床研究組織廣泛使用，一

45、直是不球的制藥企業和臨床研究組織廣泛使用，一直是不良反應術語合理編碼的基礎。良反應術語合理編碼的基礎。 WHO WHO不良反應術語集不良反應術語集(WHOART)(WHOART)WHO-DrugWHO-Drug藥物詞典，簡稱藥物詞典，簡稱WHO DDWHO DD，是醫藥產品，是醫藥產品方面最綜合的電子詞典，為方面最綜合的電子詞典，為WHOWHO國際藥物檢測項目國際藥物檢測項目的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自19681968年發布以來已被制藥公司、臨床研究機構和藥年發布以來已被制藥公司、臨床研究機構和藥物監管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗

46、報物監管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應報告以及其他來告中的合并用藥、上市后不良反應報告以及其他來源的報告中提及的藥品。源的報告中提及的藥品。WHO-DrugWHO-Drug藥物詞典藥物詞典1) 1)嚴重不良事件的定義嚴重不良事件的定義嚴重不良事件（嚴重不良事件（Serious adverse eventSerious adverse event，SAESAE）是指臨床試驗過程）是指臨床試驗過程中發生需要住院治療或延長住院時間、傷殘、影響工作能力、中發生需要住院治療或延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等的醫學事件。包括以下非預危及

47、生命或死亡、導致先天畸形等的醫學事件。包括以下非預期醫學事件：期醫學事件：導致死亡的事件；導致死亡的事件；危及生命的事件（定義為受試者在事件發生時有死亡危險）；危及生命的事件（定義為受試者在事件發生時有死亡危險）；需要住院治療或延長住院時間的事件；需要住院治療或延長住院時間的事件；可導致永久性或嚴重殘疾可導致永久性或嚴重殘疾/ /功能不全的事件；功能不全的事件；先天異常或出生缺陷先天異常或出生缺陷; ;藥物過量。藥物過量。2 2) )嚴重不良事件的嚴重不良事件的報告制度報告制度 嚴重不良事件的報告應自受試者簽署知情同意書始，直嚴重不良事件的報告應自受試者簽署知情同意書始，直至最后一次使用研究藥

48、物后的至最后一次使用研究藥物后的2828天。試驗期間，若發生嚴重不天。試驗期間，若發生嚴重不良事件必須在良事件必須在2424小時內報告給臨床監查員和主要研究者，同時小時內報告給臨床監查員和主要研究者，同時填寫嚴重不良事件填寫嚴重不良事件( (SAESAE) )報告表，簽名及注明日期，并以報告表，簽名及注明日期，并以傳真的形式立即上報申辦單位、組長單位、研究單位倫理委傳真的形式立即上報申辦單位、組長單位、研究單位倫理委員會、國家食品藥品監督管理局（員會、國家食品藥品監督管理局（SFDASFDA）及研究者所在地區）及研究者所在地區的（省或市）的食品藥品監督管理局。的（省或市）的食品藥品監督管理局。

49、 研究結束后的繼續供藥期間，若發生嚴重不良事件必須研究結束后的繼續供藥期間，若發生嚴重不良事件必須在在2424小時內報告給申辦單位。所有嚴重不良事件的信息需記錄小時內報告給申辦單位。所有嚴重不良事件的信息需記錄在嚴重不良事件表中。繼續供藥期間至末次給藥后在嚴重不良事件表中。繼續供藥期間至末次給藥后2828天內發生天內發生的嚴重不良事件都必須報告。末次給藥的嚴重不良事件都必須報告。末次給藥2828天后發生的嚴重不良天后發生的嚴重不良事件，除非懷疑與研究藥品有關，一般不予報告。事件，除非懷疑與研究藥品有關，一般不予報告。嚴重不良事件應詳細記錄癥狀、嚴重程度、發生時嚴重不良事件應詳細記錄癥狀、嚴重程

50、度、發生時間、處理時間、采取措施、隨訪時間和方式以及轉間、處理時間、采取措施、隨訪時間和方式以及轉歸情況。如果研究者認為某嚴重不良事件與試驗藥歸情況。如果研究者認為某嚴重不良事件與試驗藥物無關，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗物無關，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗過程中的合并癥）潛在相關，則這種關系應在病歷過程中的合并癥）潛在相關，則這種關系應在病歷報告表的嚴重不良事件頁的敘述部分詳細說明。如報告表的嚴重不良事件頁的敘述部分詳細說明。如果某種正在發生的嚴重不良事件的強度或其與受試果某種正在發生的嚴重不良事件的強度或其與受試藥物的關系發生改變，應立即將嚴重不良事件隨訪藥物的關系發生改變

51、，應立即將嚴重不良事件隨訪報告送交申辦者。所有的嚴重不良事件均應隨訪至報告送交申辦者。所有的嚴重不良事件均應隨訪至恢復或穩定。恢復或穩定。1 1、干擾肝臟、干擾肝臟P450P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴重不良反應必須使用的情況除外）。慎用重不良反應必須使用的情況除外）。慎用CYP3A4CYP3A4的的誘導劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑誘導劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用CYP3A4CYP3A4的底物（辛伐他汀、環孢素及哌咪清），慎的底物（辛伐他汀、環孢素及

52、哌咪清），慎用經用經CYP3A4CYP3A4代謝的其它藥物（如苯二氮類、雙氫吡代謝的其它藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COAHMG-COA還原酶抑制劑）。還原酶抑制劑）。2 2、引起心臟、引起心臟QTQT間期延長的藥物，包括但不限于下面間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅列出的幾類藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺）；抗精神病藥（

53、利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；氟哌啶醇、硫利達嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。硫平、多塞平）。3 3、具有抗癌作用的現代中藥制劑和免疫調節劑，如、具有抗癌作用的現代中藥制劑和免疫調節劑，如胸腺素、干擾素、白介素胸腺素、干擾素、白介素-2 -2、紫龍金和香菇多糖等。、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下

54、面列出的幾類藥物：斑蝥、中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術油葡萄糖注射液、康華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節風注艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節風注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復康膠化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結膠囊、康囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等

55、。經過倫理委員會批準；經過倫理委員會批準；試驗結束后療效確認為試驗結束后療效確認為CRCR、PRPR、SDSD的患者；的患者；試驗藥的適應癥目前沒有更好的治療方案；試驗藥的適應癥目前沒有更好的治療方案；試驗藥物未出現重大安全問題；試驗藥物未出現重大安全問題；自愿簽署自愿簽署“試驗結束后繼續供藥知情同意書試驗結束后繼續供藥知情同意書”。 如果同時滿足以上幾點可以考慮繼續免費為患者如果同時滿足以上幾點可以考慮繼續免費為患者提供試驗用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責任提供試驗用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責任關注其安全性，并提供研究期間方案中規定的各項關注其安全性，并提供研究期間方案中規定的各項檢

56、查費用，研究結束后的繼續供藥期間，若發生嚴檢查費用，研究結束后的繼續供藥期間，若發生嚴重不良事件必須在重不良事件必須在2424小時內報告給申辦單位。小時內報告給申辦單位。 在臨床試驗中，知情同意需要受試者親自簽署。在臨床試驗中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的非腫瘤藥物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數患者不知道病情演化的經或部分病情的做法，多數患者不知道病情演化的經過和結果。所以在處理知情同意過程中，醫師應更過和結果。所以在處理知情同意過程中，

57、醫師應更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭取患者家多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構成對患者知情同意的限所重視，這在一定程度上構成對患者知情同意的限制。當然，多數情況下患者的利益是能夠得到體現制。當然，多數情況下患者的利益是能夠得到體現和維護的，但現實中確實存在患者的意愿被忽視甚和維護的，但現實中確實存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。至是違背的情況。腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物的的申報現狀申報現狀1腫瘤分子靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設計臨床試驗設計2腫瘤分子

58、靶向藥物腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作臨床試驗操作3 規范臨床試驗質量勢在必行規范臨床試驗質量勢在必行4沙利度胺事件（又稱反應停，“海豹胎”事件）給人類社會造成了巨大災難，在世界藥品發展史上留下了深刻教訓。 1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(包括我國臺灣省)共報告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關，在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。災難性事件 藥物臨床試驗質量的不規范直接造成了這一世藥物臨床試驗質量的不規范直接造成了這一世界性用藥悲劇界性用藥悲劇

59、，而在進行了真實全面的臨床研究后，而在進行了真實全面的臨床研究后，沙利度胺分別于沙利度胺分別于19981998年和年和20062006年通過了美國年通過了美國FDAFDA審查，審查，應用于治療麻風結節性紅斑和應用于治療麻風結節性紅斑和多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤，發揮，發揮了真正的藥用價值。了真正的藥用價值。規范藥物臨床試驗質量勢在必規范藥物臨床試驗質量勢在必行，行，在在“十二五十二五”規劃開局之年，國家有關部門和規劃開局之年，國家有關部門和先進的行業組織先進的行業組織也多次明確提出：必須規范藥物臨也多次明確提出：必須規范藥物臨床試驗。床試驗。事件一：衛生部事件一：衛生部 SFDA SFDA 全國

60、藥物臨床試驗質量管理全國藥物臨床試驗質量管理工作會議工作會議 2011 2011年年1212月月6 6日，由衛生部和國家食品藥品監管日，由衛生部和國家食品藥品監管局（局（SFDASFDA）共同主辦的）共同主辦的“全國藥物臨床試驗質量管理全國藥物臨床試驗質量管理工作會議工作會議”在京召開，全國人大常委會副委員長桑國在京召開，全國人大常委會副委員長桑國衛、國家局副局長吳湞出席會議并講話。會議指出：衛、國家局副局長吳湞出席會議并講話。會議指出：“發展民族醫藥產業，鼓勵自主創新，就必須規范藥發展民族醫藥產業，鼓勵自主創新，就必須規范藥物臨床試驗。這是科學評價創新藥物、確保上市藥品物臨床試驗。這是科學評