1、 卒中后癲癇的診療方案卒中后癲癇的診療方案SACN.VPA.15.12.3159v概述v卒中后癲癇發生率v卒中后癲癇發生時間及類型v卒中后癲癇診斷和治療目錄目錄SACN.VPA.15.12.3159概述概述v 腦卒中不僅可引起語言、軀體及認知功能障礙，同時也與癲癇的發生有關v 腦卒中發生后出現的癲癇稱為卒中后癲癇，臨床分為早發性和晚發性v 腦卒中后癲癇對患者的預后造成影響v 腦卒中與癲癇,應給予足夠的關注和重視SACN.VPA.15.12.3159定義定義v 卒中后癲癇卒中后癲癇(post-stroke epilepsy)：是指卒中前無癲癇病史，在卒中后發生的癲癇，并排除腦部其他病變，腦電圖檢

2、查與病變部位具有一致性。梁益，等. 國際腦血管病雜志2007年;15(10):771-774Myint PK, et al Post-stroke seizure and post-stroke epilepsy Postgradmed J, 2006, 82: 568-572v 兩個概念：兩個概念：卒中后癲癇發作（post-stroke seizure)卒中后癲癇 (post-stroke epilepsy)SACN.VPA.15.12.3159國際抗癲癇聯盟國際抗癲癇聯盟癲癇定義的更新1至少兩次非誘發（或反射性）發作，至少兩次非誘發（或反射性）發作，兩次發作間隔兩次發作間隔24小時以上小時

3、以上2一次非誘發（或反射性）發作后的未一次非誘發（或反射性）發作后的未來十年內再次發作的可能性與兩次非來十年內再次發作的可能性與兩次非誘發發作后再發風險相當（至少誘發發作后再發風險相當（至少60%）23診斷為癲癇綜合征診斷為癲癇綜合征2005定義定義2014新增新增2014新增新增滿足滿足以下任意一以下任意一條：條：Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. Epilepsia 2014;55:475-82SACN.VPA.15.12.3159卒中后癲癇的分類卒中后癲癇的分類梁益 國際腦血管病雜志2007 Vol 15, 771-774.鄭加慶 醫

4、學前沿 2014;6：1-2狄晴 第十屆國際腦血管病高峰論壇 2014；59-60早發性癲癇(Early Seizure) 遲發性癲癇(Late Seizure)根據根據首次癲癇在首次癲癇在卒中后出現的時間卒中后出現的時間點，卒中后癲癇可分為兩類：點，卒中后癲癇可分為兩類：國國內標準內標準國際抗癲癇聯盟國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 一般以一般以2周為界周為界限限2周：卒中后早期癲癇發作2周：卒中后遲發性癲癇發作將其定為 1 周,PSE 被定義為卒中至少 1 周后發生 2 次及以上癲癇。SACN.VPA.15.12.3159早發性和早發性和遲發性癲癇的遲發性癲癇的預后不同預后不同Hesdorff

5、er din CF, et DC, et al. Epilepsia, 2009;50(5):1102-8.早發性絕大部分早發性癲癇隨著原發病的緩解和病程的進展會自動緩解遲發性遲發性則絕大多數會反復發作,常需要抗癲癇藥物(AEDs)的長期干預SACN.VPA.15.12.3159流行病學特點流行病學特點匡奕方，等. 中國卒中雜志 2013;8(10); 785中國急性缺血性腦卒中診治指南2014. 中華神經科雜志, 2015, 48: 246-2572%15%不同的流行病學調查對卒中后癲癇的發生率報告不同 2014中國急性期缺血性腦卒中診治指南卒中后癲癇發病率早期：早期：2%33%晚期：晚期：

6、3%67%SACN.VPA.15.12.3159發生率不同的原因發生率不同的原因匡奕方，等. 中國卒中雜志 2013;8(10); 785多數文獻采用回顧性分析， 樣本量和資料完整性具有局限性；患者的納入標準不同， 比如有些研究只關注首次發生卒中患者的卒中后癲癇的發病率， 有些則只關注同時行EEG和頭顱計算機斷層掃描或磁共振成檢查的患者；由于EEG并未被列入卒中后常規檢查， 大部分研究資料只關注具有明顯臨床發作病史的患者， 這就造成部分患者資料未被統計；不同研究對患者的隨訪時間也有很大差異。SACN.VPA.15.12.3159卒中后癲癇的危險因素-1v Kammersgaard &

7、Olsen對1197例連續住院的腦卒中患者進行了7年的隨訪，發現PSE獨立的預測因素包括：年紀輕、起病時嚴重、病灶大小、腦內出血(OR 3.3; 95%CI 1.3-8.6)和早期癲癇（OR 4.5; 95%CI 1.3-16.0） 。v 一項觀察性研究對1897例急性卒中患者隨訪9個月，回歸分析發現，出血性卒中并發癲癇是缺血性卒中的2倍（ HR,1.85;95%CI,1.26-2.74;P=0.002 ）。Kammersgaard LP, Olsen TS. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2005;14(5):210-4.Bladin CF, et Archneurol

8、, 2000, 57: 1617-22SACN.VPA.15.12.3159卒中后癲癇的危險因卒中后癲癇的危險因素素-2v 一項前瞻性研究納入638例卒中患者,結果發現,出血性轉化出血性轉化是患者出現早發性癲癇發作的獨立風險因素（OR=6.5，P=0.003）。v 一項多中心的病例對照研究，納入161例卒中后首次癲癇發作的患者對比279例卒中患者，結果發現，大腦皮層受累大腦皮層受累 、CT掃描發現既往病灶、掃描發現既往病灶、以及病灶出血病灶出血是卒中后出現首次癲癇發作的重要風險因素。 v 一項多中心、前瞻性觀察性研究發現，腦靜脈和硬腦膜靜脈竇血栓腦靜脈和硬腦膜靜脈竇血栓形成（CVT）的患者具有

9、較高的早發性癲癇發作風險，且研究結果支持對急性CVT患者采取AEDs藥物治療。Alberti A, et al. Vasc Health Ris Manag, 2008, 4(3):715-20 Leone MA, et al. J Neurol Sci, 2009;277(1-2):138-42. Ferro JM,et al. Stroke, 2008, 39(4): 1152-8.SACN.VPA.15.12.3159可能的發生機制可能的發生機制-早發性早發性畸形血管盜血畸形血管盜血腦水腫腦水腫應激致激素水平變化應激致激素水平變化電解質紊亂電解質紊亂谷氨酸釋放谷氨酸釋放腦出血急性期血液腦

10、出血急性期血液成分含成分含鐵血黃鐵血黃素等素等梁益，等. 國際腦血管病雜志2007年;15(10):771-774出血后腦血管痙攣出血后腦血管痙攣鈉泵衰竭 缺血缺氧 鈉離子大量內流細胞膜穩定性破壞過渡去極化 癇性放電癇性放電血血腦屏障破壞腦屏障破壞細胞外細胞外液電解質平衡緩沖作用減弱液電解質平衡緩沖作用減弱急性顱內壓增高SACN.VPA.15.12.3159可能的發生機制可能的發生機制-遲發性遲發性卒中囊的機械刺激卒中囊的機械刺激神經細胞變性神經細胞變性 病病灶中心神經元壞死灶中心神經元壞死 、液化液化病灶周圍膠質細胞增生病灶周圍膠質細胞增生無法及時清除K+細胞外K+濃度 Na+濃度神經細胞興

11、奮閾值神經細胞去極化癲癲癇癇-異異常放電常放電無法為氨基丁酸合成提供場所合成氨基丁酸功能神經細胞興奮性谷氨酸含量異常增多血腦屏障受損 影響神經元物質代謝 形成膠質瘢痕致機械牽拉并影響周圍神經組織的正常代謝 梁益，等. 國際腦血管病雜志2007年;15(10):771-774SACN.VPA.15.12.3159癲癇與卒中類型的關系癲癇與卒中類型的關系各型卒中（N）卒中后癲癇發病率（%）腦出血（42/333）12.61%蛛網膜下腔出血（11/32）34.37%腦栓塞-心源性（19/99）19.19%腦血栓形成（52/423）12.29%腔隙性腦梗塞（2/91）2.19%國內一項研究，納入978例

12、確診為首次腦卒中的患者，進行了病歷資料調查和門診隨訪。結果顯示，在這批腦卒中患者中，繼發性癲癇的發生率分別是：陳秀蕓, 等.中國實用內科雜志 1997； 17（11）：661-662SACN.VPA.15.12.3159一項納入1897名卒中患者（已排除未行CT掃描及既往有癲癇病史的患者）的研究顯示，起病后1年后隨訪幸存者，出現癲癇發作的患者比例分別為：出血性卒中20%，缺血性卒中16%。下圖提示出血性卒中的患者病后發生癲癇的概率更大。Bladin CF,et al. Neurol. 2000;57:1617-1622Kaplan-Meier生存曲線生存曲線癲癇與癲癇與卒中類型的關系卒中類型的

13、關系SACN.VPA.15.12.3159癲癇與卒中部位的關系癲癇與卒中部位的關系一項對 219 例卒中患者隨訪研究發現，22名患者出現癲癇。癲癇發作與病灶的關系：病灶在皮層16/93（17%），皮層下6/126（4.7%）； 病灶限于 1 個以下腦葉者 8/153（5.2%） ，病灶分布在1個以上腦葉者14/66（21.2%） 。大腦中動大腦中動脈脈腦腦 葉葉Berger的研究中納入1428名患者，其中大腦中動脈梗死的患者為1045例，占總患者人數的73.2%，這類患者中出現PSE的有23人，占全部PSE人數的63.9%。Faught 等通過對 100 多例腦出血患者進行分析研究， 發現腦葉

14、出血患者常并發癲癇的發作， 頂葉的出血比額葉出血的患者癲癇的發作更為常見。其中頂葉， 各腦葉出血合并癲癇發作的概率分別為顳葉占 41% ，頂葉占 41% ，枕葉占 22% ， 額葉占 12% ，島葉占 10% 。SACN.VPA.15.12.3159Lancman ME et al. Epilepsia. 1993; 34(1):141-3Fekeppa M et al. Clin Exp Hyertens. 2006; 28(3-4):265-70Benbir G et al. Acta Neurol Scand .2006; 114(1):8-12曹傳偉. Internal Medicin

15、e of China 2012;7(4):399-401癲癇與卒中時間的關系癲癇與卒中時間的關系v Sun的研究認為： 血栓性卒中后癲癇的時間分布呈雙峰，第1峰在2周內，第2峰在6個月至12個月。73%發生在卒中后1年內，2%出現在卒中2年以后。Stroke200132：2344 -2350SACN.VPA.15.12.3159發作類型發作類型萬繼峰，等. 中國腦血管病雜志 2012 ; 9 (5):248-252中國一項回顧性研究，收集了2005年至2010年的1322例卒中患者資料，其中115例發生卒中后癲癇。根據不同的卒中類型，分為腦梗死( CI) 組 79 例、 腦出血( CH) 組

16、26 例， 蛛網膜下腔出血( SAH) 組 10 例。SACN.VPA.15.12.3159發作類型發作類型癲癇持續狀態是急危重癥，在卒中后患者中的發生率僅為1.5%，但在卒中相關癲癇的患者中，占比超過10%。De Reuck J, Van Maele G . Eur Neurol, 2009; 62(3):171-5 . SACN.VPA.15.12.3159卒中卒中后癲癇的治療后癲癇的治療中國腦血管病防治指南卒中需緊急處理的情況：中國腦血管病防治指南2007v 發熱v 嚴重高顱壓v 血糖異常v 消化道出血v 癲癇SACN.VPA.15.12.3159卒中后癲癇的治療卒中后癲癇的治療v治療時

17、機 是否應在首次卒中后癲癇發作開始AEDs治療? v藥物選擇 卒中后癲癇的用藥方案?v何時停藥 2年？SACN.VPA.15.12.3159治療原則治療原則歐洲癲癇診療指南：歐洲癲癇診療指南：v 對于已經發生卒中后癲癇的患者， 不論是否發生癲癇持續狀態， 也不論是早發性癲癇還是遲發性癲癇， 均應給予AEDs輔助卒中后癲癇治療v 但是對于未發生過癲癇或癇樣發作的患者， 不應給予預防性用藥。美國神經病學學會指南美國神經病學學會指南v 沒有證據對于發生卒中的患者給予AEDs預防性用藥v 對于復發性卒中后癲癇， 則應該給予AEDs治療。美國心臟協美國心臟協會會v 推薦臨床出現癲癇癥狀則應該給予AEDs

18、治療v 對于僅發生卒中的患者， 并不推薦預防性用藥。1.Hack W, Kaste M, Bogousslavaky J, et al. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:311-337.2. Adams Jr HP, Adam s RJ, Brott T, et al. Stroke, 2003, 34:1056-1083.3. Morgenstern LB, Hemphill III JC, Anderson C, et al. Stroke, 2010,41:2108-2129.SACN.VPA.15.12.3159治療用藥推薦治療用藥推薦2015中國癲癇診療指南中國癲

19、癇診療指南-對于各類發作對于各類發作類型的選藥類型的選藥原則原則發作類型卒中后癲癇發作類型一線藥物添加藥物全面強直-陣攣發作全身性發作丙戊酸、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪、氯巴占強直或失張力發作全身性發作丙戊酸拉莫三嗪失神發作全身性發作丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪肌陣攣發作全身性發作丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯局灶性發作部分發作卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸卡馬西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、唑尼沙胺、氯巴占中國抗癲癇協會.臨床診療指南-癲癇病

20、分冊.人民衛生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.31592008 ESO卒中并發癥的處理卒中并發癥的處理ESO 08_Guidelinesv 推薦卒中發生時出現癲癇的患者，如果神經功能缺損與急性腦缺血有關，可靜脈使用rtPA (IV類證據，GCP)。v 預防性的抗驚厥治療并無效果。SACN.VPA.15.12.31592012AHA/ASA動脈瘤性動脈瘤性SAH的治療指南的治療指南動脈瘤性蛛網膜下腔出血的治療指南（ASA/AHA 2012版）. 中國腦血管病雜志，2013,10: 217-225一些回顧性研究報道指出，癲癇事件的發生率為618，而遲發性癲癇的發生率約為

21、7%。另一項回顧性研究則發現，多數癲癇出現于SAH治療前，而若在醫院給予患者預防性抗驚厥治療后，則很少發生癲癇。v 可在SAH出血后的超急性期，對患者預防性應用抗驚厥藥(b級推薦，B級證據) 。v 不推薦對患者長期使用抗驚厥藥( 級推薦，B級證據)，但若患者有以下危險因素，如大腦中動脈瘤、腦實質內血腫、腦梗死以及高血壓史等，可考慮使用抗驚厥藥( b 級推薦，B 級證據)。SACN.VPA.15.12.31592011AHA/ASA腦靜脈血栓形成診斷和處理指南腦靜脈血栓形成診斷和處理指南Stroke. 2011; 42:0-35v 對于無癲癇的CVT患者，不推薦行常規抗癲癇治療（，C）。v 對于

22、無腦實質損傷且出現一次癲癇的CVT患者，推薦早期啟動抗癲癇治療并持續一段時間，可能預防癲癇再發（a，C）。v 對于有腦實質損傷且出現一次癲癇的CVT患者，推薦早期啟動抗癲癇治療并持續一段時間，可預防癲癇再發（，B）。SACN.VPA.15.12.31592015AHA/ASA自發性腦出血管理指南自發性腦出血管理指南Stroke. 2015; 46: 0-35v 臨床上出現癲癇癥狀時要抗癲癇治療(級推薦，A級證據)；v 有精神癥狀的患者同時出現腦電圖可見癲癇樣放電，應予抗癲癇治療(級推薦，C級證據)；v 不推薦預防性抗癲癇治療(III級推薦，B級證據)；(New recommendation)S

23、ACN.VPA.15.12.31592014中國急性期缺血性腦卒中診治指南中國急性期缺血性腦卒中診治指南中國劑型缺血性腦卒中診治指南2014. 中華神經科雜志，2015,48:246-258v 不推薦預防性應用抗癲癇藥物（IV級推薦，D級證據）。v 孤立發作一次或急性期癲癇發作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（IV級推薦，D級證據）。v 卒中后2-3個月再發的癲癇，建議按癲癇常規治療進行長期藥物治療（I級推薦，D級證據）。v 卒中后癲癇持續狀態，建議按癲癇持續狀態治療原則處理（I級推薦，D級證據）。SACN.VPA.15.12.3159新診斷癲癇患者初始藥物的選擇新診斷癲癇患者初始藥物的選擇發

24、作類型首選藥物一線藥物全面強直陣攣發作丙戊酸拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平失神發作丙戊酸、乙琥胺拉莫三嗪肌陣攣發作丙戊酸左乙拉西坦、托吡酯強直發作或失張力性發作丙戊酸拉莫三嗪部分性癲癇發作卡馬西平或拉莫三嗪奧卡西平、丙戊酸2013關于成人癲癇患者長程管理的專家共識中，新診斷癲癇患者初始治療的推薦藥物現則方案：關于成人癲癇患者長程管理的專家共識. 中華神經科雜志，2013，46： 496-500SACN.VPA.15.12.3159丙戊酸鈉廣譜抗癇丙戊酸鈉廣譜抗癇-適合多種類型的癲癇患者適合多種類型的癲癇患者各產品中國版本說明書SACN.VPA.15.12.3159SANAD研究：丙戊酸鈉有效控制全面性和未分類癲癇Marson AG, et al. Lancet 2007;369:1016-26.SANAD研究一項非盲隨機對照試驗，納入716例適合丙戊酸鈉治療的患者，隨機接受丙戊酸鈉、拉莫三嗪或托吡酯治療（劑量與臨床習慣一致），目的為比較這些藥物治療全面性和未分