1、請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用 警告!對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應該頻繁監測抗凝反應指標，如INR或凝血酶原時間，以調整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數改變和/或出血，包括死亡的報告。發生時間：在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內，也可能在停止使用卡培他濱后1個月內觀察到。易感因素：年齡>60，診斷為癌癥。  【藥品名稱】通用名稱：卡培他濱片英文名稱：Capecitabine Tablets漢語拼音：Kapeitabin Pian【成份】本品主要成份為卡培他濱。化學名稱：5-脫氧-5-氟-N-(戊氧

2、基)羰基-胞（嘧啶核）苷。 分 子 式：C15H22FN3O6分 子 量：359.35【性 狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。【適應癥】結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes C期、原發腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞于5氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合方案(5-FU/LV) 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes C期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。結直腸

3、癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯合（XELOX）適用于轉移性結直腸癌的一線治療。乳腺癌聯合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯合用于治療含蒽環類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環類藥物治療（例如已經接受了累積劑量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環類藥物的輔助化療后6個月內復發。胃癌：卡培他濱適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療。【規    格】 0.5

4、g【用法用量】卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程。卡培他濱片劑應在餐后30分鐘內用水吞服。在與多西紫杉醇聯合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250 mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯用的多西紫杉醇推薦劑量為75 mg/m2，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據多西紫杉醇的說明書，在對接受卡培他濱和多西紫杉醇聯合化療的患者使用多西紫杉醇前，應常規應用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130 mg/m2，靜脈輸注2小時）后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量

5、為1000 mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。有關奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250 mg/m2或1000 mg/m2時，標準劑量和降低劑量的計算方法(見劑量調整指南)。當用于Dukes C期結腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程，共計8個療程（24周）。表1. 根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1250mg/m2體表面積（m2）標準劑量降低后的劑量(75%)950&#

6、160;mg/m2降低后的劑量(50%)625 mg/m2每次給藥劑量*（mg）每次給藥片數（早晨和晚上）每次給藥劑量*(mg)每次給藥劑量*(mg)  150mg500mg  1.251500-311508001.261.3716501313008001.381.5118002314509501.521.652000-4150010001.661.77215014165010001.781.91230024180011501.922.052500-5195013002.062.17265015200013002.182800252150145

7、0 *每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等表2. 根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1000mg/m2體表面積（m2）標準劑量降低后的劑量(75%)750 mg/m2降低后的劑量(50%)500mg/m2每次給藥劑量*（mg）每次給藥片數（早晨和晚上）每次給藥劑量*(mg)每次給藥劑量*(mg)  150mg500mg  1.261150128006001.271.3813002210006001.391.5214503211007501.531.6616004212008001.671.78175052

8、13008001.791.9218002314009001.932.062000-4150010002.072.18215014160010502.1923002417501100*每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等劑量調整指南：在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監測不良反應，并根據需要調整劑量以使患者能夠耐受治療。卡培他濱所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調整劑量等方式處理。藥物一經減量，以后便不應再增加劑量。當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見【藥物相互作用】：抗凝劑）。發生不良反應時，卡培他濱的劑量調

9、整方案可參照下表進行處理（見表3和表4）。表3. 卡培他濱聯合多西紫杉醇化療時劑量調整方案NCIC毒性分級*2級3級4級首次出現在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至01級，在該療程內按卡培他濱原劑量繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。  若2級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級，然后以原劑量的卡培他濱和多西紫杉醇繼續治療。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至01級，在該療程內按卡

10、培他濱原劑量的75%繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。 若3級不良反應持續至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級。對在療程中任何時候出現3級不良反應的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的75%和多西紫杉醇55mg/m2繼續以后的療程。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。中止治療，除非主管醫師認為用卡培他濱原劑量的50%繼續治療對患者最有利。同一不良反應再次出現在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至01級，在該療程內按卡培他濱原劑量的75%繼續治療，療程中漏服的

11、卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。 若2級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級。 對在療程中任何時候再次出現2級不良反應的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的75%和多西紫杉醇55mg/m2繼續以后的療程。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至01級，在該療程內按卡培他濱原劑量的50%繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。 若3級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西

12、紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級。    對在療程中任何時候再次出現3級不良反應的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的50%繼續以后的療程，停止使用多西紫杉醇。有條件時采用輔助措施預防不良反應。中止治療。同一不良反應第三次出現在卡培他濱治療的14天內                  發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至01級；在該療程內按

13、卡培他濱原劑量的50%繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。 若2級不良反應持續至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級。               對在療程中任何時候第3次出現2級不良反應的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的50%繼續以后的療程，停止使用多西紫杉醇。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。中止治療。 同一不良反應第四次出現中止治

14、療。  *除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所（NCIC）制定的常見毒性反應分級標準（CTC）（見【注意事項】）。卡培他濱用作單藥化療時的劑量調整見表4。表4. 卡培他濱單藥化療時劑量調整方案NCIC不良反應分級*治療過程中下一療程劑量調整（%起始劑量）·1級維持原劑量維持原劑量·2級-第一次出現暫停用藥，直至恢復到01級100%-第二次出現暫停用藥，直至恢復到01級75%-第三次出現暫停用藥，直至恢復到01級50%-第四次出現永久中止治療 ·3級-第一次出現暫停用藥，直至恢復到01級75%-第二次出現暫停用藥，直至恢復

15、到01級50%-第三次出現永久中止治療 ·4級-第一次出現永久中止治療或若醫師認為繼續治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到01級后繼續治療。50%*除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所制定的常見毒性反應分級標準（見【注意事項】）。發生1級不良反應時，不建議進行劑量調整。若出現2級或3級不良反應時，應暫停卡培他濱治療。一旦不良反應消失或嚴重程度降為1級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調整的劑量重新開始治療。若出現4級不良反應，應暫停治療直至不良反應消失或嚴重程度降為1級后，再以原劑量的50%重新開始治療。由于毒性反應而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復；患者改

16、為繼續計劃療程。特殊人群起始劑量的調整：肝功能損害：對由肝轉移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調整起始劑量，但應對患者密切監測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。腎功能損害：對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分Cockroft和Gault，計算公式詳見下文）不建議調整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30-50ml/分），當用于單藥化療或與多西紫杉醇聯合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的75%（從1250mg/m2，每日2次減為950mg/m2一天2次）（見【藥代動力學】：特殊人群）。患者出現2級到4級不良事件（見【注意事項】）后相應的劑量調

17、整建議根據表3和表4的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調整建議既可應用于卡培他濱單藥治療，也可應用于卡培他濱和多西紫杉醇聯合治療。Cockroft和Gault方程：  男性肌酐清除率=（140年齡歲）（體重kg）（72）（血清肌酐mg/dl）女性肌酐清除率= 0.85×男性肌酐清除率老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60歲）中的不良反應更為顯著。卡培他濱與奧沙利鉑聯合使用時，老年患者（65歲）與年輕患者相比出現更多的34度不良反應以及導致停藥的不良反應。醫生應該密切監測卡培他濱對老年患者的作

18、用。    當卡培他濱與多西他賽聯合使用時，在60歲及以上的患者中可觀察到3度或4度藥物相關性不良事件的發生率升高。因此，對于60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75%。與順鉑聯合應用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2，1天2次，治療2周后停藥1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第15天早晨服用。接受卡培他濱和順鉑聯合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產品說明書給予充分的水化和止吐治療。與順鉑聯合, 出現了主治醫生考慮的并

19、不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發、食欲改變、指甲變色等，可以繼續按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進一步關于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。對于血液毒性劑量調整如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數（ANC）大于1000 x 106/l ，血小板計數大于100,000 x 106/l，可以開始新的3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后。血液毒性劑量調整的詳細指導見表5。表5.卡培他濱 (X)聯合順鉑（P）在計劃治療期間根據血液毒性進行的劑量調整方案中性粒細胞絕對值ANC計數 (x 106/l) 血小板計數 (x 106/l)卡培他濱和順鉑在治療

20、重新開始時的劑量調整 1500和 100,000X: 100% 起始劑量，無需延遲P: 100% 起始劑量，無需延遲  1000 且 < 1500和 100,000X: 75% 起始劑量，無需延遲P: 75% 起始劑量，無需延遲 < 1000和/或< 100,000X: 延遲直至ANC  1000 和血小板  100,000, 然后當ANC  1000至 < 1500時治療量為起始劑量的75，當ANC 1500時治療量為起始劑量的100P: 延遲直至ANC  1

21、000 和血小板  100,000, 然后當ANC  1000至 < 1500時治療量為原劑量的75，當ANC 1500時治療量為起始劑量的100 如果治療期間進行的非計劃評估發現劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應減量，見表6。表6. 卡培他濱（X）聯合順鉑（P）治療期間出現血液毒性時進行的劑量調整方案劑量限制性毒性卡培他濱與順鉑劑量調整4級中性粒細胞減少癥超過5 天*X: 75%起始劑量P: 75%起始劑量 4級血小板減少癥*X: 50%起始劑量P: 50%起始劑量 中性

22、粒細胞減少性發熱, 中性粒細胞減少性敗血癥, 中性粒細胞減少性感染X: 中斷治療，除非醫師認為血液毒性恢復至01級后，繼續以50起始劑量治療，對患者最有利P: 中斷治療，除非醫師認為血液毒性恢復至01級后，繼續以50起始劑量治療，對患者最有利*根據NCIC分級標準。 非血液毒性時的劑量調整：卡培他濱卡培他濱劑量調整的建議適用于與卡培他濱有關的毒副作用而不是與順鉑或聯合治療有關的毒副作用。如：神經毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發生2、3或4級非血液毒性反應，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表3（也可見第一節，注意事項）。卡培他濱治療中斷應被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不

23、予補償。 應該繼續維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于30ml/min，應停止卡培他濱治療。表7總結了根據肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調整。非血液毒性的劑量調整：順鉑順鉑劑量調整的建議適用于與順鉑治療有關的毒副作用而不是與卡培他濱或聯合給藥有關的毒副作用。順鉑劑量調整見順鉑說明書信息。腎毒性：治療前肌酐清除率應大于60ml/min，同時應在每一療程前根據Cockroft-Gault公式計算出肌酐清除率。第1個療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小時后必須重新計算。    腎功能受損的患者，順鉑劑量的調整必須與順鉑說

24、明書信息中的指導一致。在應用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，順鉑劑量調整見表7。表7. 順鉑和卡培他濱根據肌酐清除率進行的劑量調整方案肌酐清除率順鉑劑量卡培他濱劑量³ 60 ml/min全量全量41-59 ml/min順鉑劑量mg/m2的數值與肌酐清除率ml/min數值相同，如肌酐清除率為45 ml/min ，順鉑劑量為45 mg/m2全量£ 40 ml/min永久停用順鉑全量*£ 30 ml/min 永久停用卡培他濱 *如果肌酐清除低于40ml/min，可以繼續單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率&g

25、t; 30 ml/min。惡心或嘔吐：對于3、4 級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續療程中順鉑應減量至60 mg/m2。耳毒性：有聽力減退、新出現耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續應用卡培他濱。神經毒性:出現2級 NCI-CTC神經毒性的患者應停用順鉑，但卡培他濱應繼續應用。【不良反應】在卡培他濱針對不同適應癥進行單藥治療（結腸癌輔助治療，轉移性結直腸癌和轉移性乳腺癌治療）和進行聯合化療方案時都有可能發生不良反應。根據 7 項臨床試驗集中分析所得出的最高發生率，將各種不良反應歸入以下表格中的相應分類中。 各頻率分類中，不良反應 按嚴重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見（

26、79; 1/10）、常見（³ 5/100 - < 1/10）和不常見（³ 1/1000 - < 1/100）。卡培他濱單藥治療關于卡培他濱單藥治療安全性的資料來自國外對結腸癌輔助治療和轉移性乳腺癌或轉移性結直腸癌治療患者的報告。安全性信息包括1項結腸癌輔助治療III期試驗（995例患者接受卡培他濱治療，974例患者接受5-FU/LV靜脈輸注治療）、4項女性乳腺癌II期試驗（N=319）及3項（1項II期試驗，2項III期試驗）男女結腸癌試驗（N=630）的資料。卡培他濱單藥治療的安全性在結腸癌輔助治療患者中與轉移性乳腺癌或轉移性結直

27、腸癌治療患者相似。不良反應的強度分級依據NCIC CTC分級系統的毒性分級。表8. 卡培他濱單藥治療時 5% 患者報告不良反應的總結身體系統不良反應非常常見( 10%)常見(5% - < 10%)代謝及營養厭食 (G3/4:1%) 脫水 (G3/4: 3%)食欲低下(G3/4:<1%)神經系統 感覺異常，味覺障礙(G3/4:<1%)，頭痛(G3/4:<1%)，頭昏（除眩暈外） (G3/4:<1%)眼 流淚增多結膜炎 (G3/4:<1%) 胃腸道腹瀉(G3/4: 13%)

28、嘔吐(G3/4: 4%)惡心(G3/4: 4%)口腔炎（全部）* (G3/4: 4%)腹痛(G3/4: 3%)便秘(G3/4:<1%)上腹痛(G3/4: 1%)消化不良(G3/4:<1%)，肝膽管 高膽紅素血癥(G3/4:1%)皮膚和皮下組織手-足綜合征 (G3/4: 17%)，皮炎(G3/4:<1%)皮疹，脫發，紅斑(G3/4:1%)，干皮癥(G3/4:<1%)， 全身及給藥部位疲勞(G3/4: 3%)，昏睡(G3/4:<1%)發熱(G3/4:<1%)，無力(G3/4:<1%)，虛弱(G3/4:<1%)* 

29、;口腔炎，粘膜炎癥，粘膜潰瘍，口腔潰瘍7項已完成的臨床試驗數據表明，不到2%的患者出現皮膚龜裂，可能與接受卡培他濱治療有關（N=949）。以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據報告在7項已完成的臨床試驗（N=949）中發生率不到5%，可能與卡培他濱使用有關。胃腸道病癥：口干、胃脹，黏膜炎癥/潰瘍，如食管炎、胃炎、十二指腸炎、結腸炎及胃腸出血心臟疾患：下肢水腫、心源性胸痛（如心絞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心動過速、心律不齊（如心房纖顫，室性早搏）神經系統病癥：味覺紊亂、失眠癥、意識錯亂、腦病、小腦功能障礙（如共濟失調、發音困難、平衡功能失調、異常共濟失調）感染和侵染疾病：骨髓抑制、免

30、疫系統損害和/或粘膜屏障受損的相關疾病，如局部和致命全身感染（包括細菌、病毒、真菌性）以及敗血癥血液和淋巴系統疾病：貧血、骨髓抑制、各類血細胞減少癥皮膚和皮下組織疾病：搔癢癥、局部表皮剝脫、皮膚色素沉著、非真菌性甲病、光敏反應、放射治療回憶綜合征全身病癥和給藥部位：虛弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心臟病患者）眼：眼澀癥呼吸系統：呼吸困難、咳嗽肌肉骨骼：背痛、肌痛、關節痛精神障礙：抑郁臨床試驗階段和上市后研究中有報道肝功能衰竭和膽汁郁積性肝炎。尚不能給出這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關系。卡培他濱聯合治療表9列出了卡培他濱聯合多種化療方案治療各種適應癥時發生的，且或發生頻率較高的不良反應，但其中排

31、除了卡培他濱單藥治療時觀察到的藥物不良反應。各適應癥和聯合方案組的安全性資料相似。卡培他濱聯合其它化療治療時，這些不良事件的發生率5%。根據各臨床試驗中最高的發生率，將不良事件歸入下表的各類事件中。一些不良反應在化療時常見（如多西紫杉醇或奧沙利鉑治療時發生的周圍感覺神經病，貝伐人源化單抗治療時發生的高血壓）；但不能排除卡培他濱治療加重了這些不良反應的可能。表9. 卡培他濱聯合不同化療方案時非常常見或常見的不良反應（卡培他濱單藥治療時觀察到的不良事件除外）身體系統不良事件非常常見10%常見5% - <10%感染和侵染 感染+口腔念珠菌病血液和淋巴系統中性粒細胞減少癥+白細胞減少癥

32、+熱性中性粒細胞減少癥+血小板減少癥+貧血+ 代謝及營養食欲低下低鉀血癥體重減輕精神疾病 失眠神經系統周圍神經病變周圍感覺神經病變神經病變味覺異常感覺異常味覺障礙感覺遲鈍頭痛感覺減退眼流淚增多 血管血栓栓塞 高血壓下肢水腫 呼吸系統咽部不適咽喉痛鼻衄發聲困難 鼻溢呼吸困難胃腸道便秘消化不良口干皮膚和皮下組織脫發指甲疾病 肌肉骨骼系統關節痛肌痛四肢痛頜痛背痛全身及給藥部位 發熱虛弱無力不耐熱發熱+疼痛 頻率的基數為所有級別不良事件總數，+ 標記的事件除外，其頻率基數為 3/4 級 不良反應總數。卡培他濱聯合化療時，報

33、告超敏反應(2%)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3%)常見，但其發生率不到 5%。卡培他濱聯合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應與卡培他濱單藥或所聯合化療藥物單藥時報告的不良反應一致（見聯合治療藥物的處方信息）。實驗室異常下表列出了卡培他濱輔助治療995名結腸癌患者和949名轉移性乳腺癌和結直腸癌患者中觀察到的實驗室異常（不論是否與治療有關）。表10. 實驗室異常：卡培他濱單藥輔助治療結腸癌、轉移性乳腺癌和結直腸癌參數 a卡培他濱 1250 mg/m2，每天兩次間歇給藥 3/4 級實驗室異常(%)丙氨酸轉氨酶（血清谷丙轉氨酶）升高1.6天冬氨酸轉氨酶（血

34、清谷草轉氨酶）升高1.1堿性磷酸酯酶升高3.5高鈣1.1低鈣2.3粒細胞減少0.3血紅蛋白降低3.1淋巴細胞減少44.4中性粒細胞減少3.6中性粒細胞/粒性白細胞減少2.4血小板減少2.0低鉀0.3血清肌酐升高0.5低鈉0.4膽紅素升高20高血糖癥4.4a實驗室異常分級參照NCIC CTC分級系統。下表顯示了302例卡培他濱聯用順鉑治療的胃癌患者發生的實驗室異常，無論這些異常是否與治療相關。表11. 實驗室異常：卡培他濱聯合順鉑一線治療晚期或轉移性胃癌 卡培他濱 1000 mg/m2 每天2次, 連續2周；順鉑 80 mg/m2 ，第

35、1天，3周(N=156)5-FU 800 mg/m2/d, 第1到5天；順鉑 80 mg/m2,第1天， 3周(N=155) 發生3/4 級毒性患者(%)發生4 級毒性患者(%)發生3/4 級毒性患者(%)發生4 級毒性患者(%)血紅蛋白減少癥23.13.219.48.4中性粒細胞減少癥23.12.621.98.4中性粒細胞/粒細胞減少癥26.93.225.28.4血小板減少癥5.10.63.91.9鈉降低9.60.66.51.3鉀降低7.11.35.81.3膽紅素升高3.81.32.61.3堿性磷酸酶升高1.90.64.50.6ALT (SGPT)升高0 00 03.20

36、.6AST (SGOT)升高0.00.03.21.3白蛋白降低5.2003.90.0肌酐升高0.60.01.30.0空腹血糖升高4.50.61.90.0粒細胞減少癥4.50.63.20.0白細胞 (WBC)減少癥8.31.3112.6   上市后報告上市后發現以下不良反應： 非常罕見：淚管狹窄 NOS。 非常罕見：臨床試驗和上市后報告中有肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報道。【禁忌】已知對卡培他濱或其任何成份過敏者禁用。既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷

37、的患者。卡培他濱不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【藥物相互作用】）。卡培他濱禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。聯合化療時，如存在任一聯合藥物相關的禁忌癥，則應避免使用該藥物。對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯合治療。【注意事項】腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。對于出現嚴重腹瀉的患者應給予密切監護，若患者開始出現脫水，應立即補充液體和電解質。在適當的情況下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見【用法用量】）。脫水：必須預防脫水，并且在脫水出現時及時糾正。病人出現厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現脫水。

38、當出現2級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調整給藥劑量是必要的。已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關的罕見、難以預料的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經毒性）發生。因此無法排除DPD水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應增強之間存在關聯的可能。卡培他濱可引起手足綜

39、合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現的中位時間為79天（范圍從11到360天），嚴重程度為1到3級。1級手足綜合征定義為出現下列任一現象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。出現2或3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正常或嚴重程度降至1級。出現3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑

40、量（見【用法用量】）。卡培他濱與順鉑聯合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預防，原因是有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高>3.0 X ULN或肝轉氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，應立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素降低至3.0 X ULN或者肝轉氨酶2.5 X ULN，可恢復使用卡培他濱。一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯合給藥時，S-華法林的平均AUC顯著增加（+57%）。研究結果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素P450-2C9同工酶系統的抑制作用。對使用卡

41、培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應密切監測其抗凝反應（INR或PT），并相應調整抗凝劑的劑量（見【藥物相互作用】）。應嚴密監測卡培他濱治療的毒性反應。大多數不良反應是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見【用法用量】）。腎功能損害卡培他濱應用于腎功能損害患者時須謹慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為3050 mL/minCockroft 和Gault）治療相關3或4級不良反應事件的發生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為3050 mL/minCockroft 和Gault），建議卡培他濱的起始給藥劑量減

42、為標準劑量的75。這一劑量調整建議即適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯合治療。如患者出現24級不良事件，應嚴密監測并立即暫停給藥，隨后的劑量調整可參考相應的劑量調整表格。肝功能損害卡培他濱用于肝功能損害患者時應密切監測。非肝轉移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培他濱體內分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學和特殊用藥指南）。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠未進行卡培他濱用于妊娠婦女的研究。基于卡培他濱的藥理毒理性質，可推斷出卡培他濱用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷。在動物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。這些發現均在氟嘧啶衍生物的預期效應范圍內。卡培他濱可能是一種人類致畸劑。妊娠期間

43、禁止使用卡培他濱。如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應告知患者該藥對胎兒的潛在風險。應勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕。哺乳期婦女藥物是否經人乳汁分泌尚不確定。哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服后可見乳汁中含大量卡培他濱代謝產物。由于卡培他濱可能致哺乳幼兒出現嚴重不良反應,建議哺乳期婦女在接受卡培他濱治療時停止授乳。【兒童用藥】卡培他濱對18歲以下患者的安全性和療效尚未證實。【老年用藥】卡培他濱單藥治療轉移性結直腸癌，6079歲患者中胃腸道毒性的發生率與總體人群近似。可逆的3或4級胃腸道不良反應在80歲以上的患者中發生率較高，如腹瀉、惡心、嘔吐（見特殊用藥指南）。當卡培他濱與

44、其它藥物聯用時，老年患者（65歲）與年輕患者相比出現更多的3級、4級及導致停藥的不良反應。卡培他濱聯合多西紫杉醇用于60歲以上患者的安全性分析顯示，治療相關3和4級不良事件、治療相關的嚴重不良事件以及因不良事件提前退出治療的發生率高于60歲以下患者組。 【藥物相互作用】香豆素類抗凝劑：在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標改變和/或出血的報道。這些情況發生于卡培他濱治療后數天至數月內，一些患者出現在卡培他濱停用1個月內。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均AUC增加57%，INR增加91

45、%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應常規監測其抗凝參數（INR或PT），并相應調整抗凝劑的劑量。細胞色素P-450 2C9底物：卡培他濱與其他已知經細胞色素P-450 2C9代謝藥物間的相互作用尚未進行正式研究。卡培他濱應慎與此類藥物同用。苯妥英：據報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。尚未進行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9同工酶（見香豆素類抗凝劑）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應常規監測苯妥英的血漿濃度。藥物-食物相互作用：在所有的臨床試驗中都指導患者在餐后30分鐘內服用卡培他濱。現有的安

46、全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。制酸劑：在惡性腫瘤患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑（Maalox）對卡培他濱藥代動力學的影響。卡培他濱及其一種代謝產物（5-DFCR）的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產物（5-DFUR、5-FU和FBAL）沒有影響。甲酰四氫葉酸（亞葉酸）：在惡性腫瘤患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學的影響，結果顯示其對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。索立夫定及其類似物：文獻顯示，由于索立夫定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索立夫定與5-氟尿嘧啶藥物

47、間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應與索立夫定及其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【禁忌】）。在結束索立夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4周的等待期。奧沙利鉑：奧沙利鉑與卡培他濱聯合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡培他濱或其代謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。貝伐單抗：貝伐單抗對卡培他濱或其代謝物的藥代動力學參數無顯著臨床意義的影響。【藥物過量】急性藥物過量的表現為：惡心、嘔吐、腹瀉、粘膜炎、胃腸道刺激和出血，以及骨髓抑制。藥物過量的醫療處理應包括：常規治療、支持治療（旨在糾正臨床表現）及預防并發癥。

48、【藥理毒理】藥理作用正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產物通過二種不同機制引起細胞損傷。首先，FdUMP及葉酸協同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結合形成共價結合的三重復合物。這種結合抑制2-脫氧尿嘧啶核苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA的加工處理和蛋白質的合成。毒理研究目前尚無足夠多的研究評價

49、卡培他濱的致癌性。卡培他濱在體外不引起細菌（Ames試驗）或哺乳動物細胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變。卡培他濱在體外對人外周血淋巴細胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內（微核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細菌和酵母的突變，還在小鼠體內的微核試驗中引起染色體異常。在小鼠的生育能力和總繁殖表現的研究中，口服卡培他濱760mg/kg/天擾亂了發情期并導致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變，包括精母細胞和精子細胞數目的減少。單獨的藥代動力學研究顯示，對應于小鼠該5-DFUR AUC值的劑量大約是患者每日建議劑量

50、的0.7倍。【藥代動力學】卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內該藥在酶的作用下轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發揮作用。生物轉化：卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5-脫氧-5-氟胞苷（5-DFCR）。接著由存在于大多數組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5-DFCR轉化為5-脫氧-5-氟尿苷（5-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5-DFUR水解為5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。卡培他濱到5-FU的代謝途徑：  在結直腸腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學：結直腸癌患者手術前口服7天卡培他濱后，結直腸腫瘤相對毗鄰組織的5-FU濃度的中位比率為2.9（從0.9到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進行評估，也沒有與5-FU靜滴進行比較。人體藥代動力學：在大約200例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及