1、口服降糖藥物的分類一 磺脲類:（一） 作用機制：1、胰腺內作用機制：促使細胞敏感的鉀離子通道關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖（通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生）均可通過此機制刺激胰腺細胞釋放胰島素。2、胰腺外作用機制：磺脲類藥物除了對細胞有直接刺激作用外，還可使外周葡萄糖利用增加10-52（平均29）。 第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物相比，親合力低，脂溶性差，對細胞膜穿透性差，需口服較大劑量才能達到與之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲類藥物所引起的低血糖反應及其他不良反應發生率高，因此第一代磺脲類藥物在臨床上應用越來越少。 3、磺脲類藥物的用藥特點:磺脲類藥物每日使用劑量范

2、圍較大，在一定劑量范圍內，磺脲類藥物降糖作用呈劑量依賴性，但超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，相反副反應明顯增加。4、磺脲類藥物的選藥原則:（）非肥胖型糖尿病的一線用藥；（）老年或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮； （）輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；（）病程較長，空腹血糖較高的型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。5 代表藥物有：格列吡秦（迪沙片、美吡達） 格列美脲：萬蘇平格列喹酮：糖適平 格列齊特（甲磺吡脲）：達美康格列苯脲：優降糖 甲苯磺丁脲：D860 有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體（）或谷氨酸脫羧

3、酶抗體（）陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。使用磺脲類藥物治療血糖控制不能達標時，可以合并使用雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰島素。同一患者一般不同時聯合應用兩種磺脲類藥物。 6、副作用()低血糖反應:高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。()體重增加:長期使用磺脲類藥物過程中出現體重增加。()其他:惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹等。7、禁忌證和注意事項(1)禁忌證：型糖尿病患者不可單獨使用；有急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性并發癥者；有嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發癥者；對磺胺類藥物過敏者。(2)注意事項：妊娠和哺乳期婦女

4、需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類藥物劑量要酌情調整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用。二 雙胍類： 雙胍類藥主要不刺激胰島素分泌，它的作用主要是讓身體里面的胰島素在細胞水平的利用上能夠提高，所以雙胍類藥不會引起低血糖。雙胍類的用藥由于它對胃腸道有點刺激，所以剛開始用藥的時候，一般主張一頓飯吃一半，把藥送進去，這樣做減少對胃的刺激，或者吃飯了以后立馬把藥吃進去。代表藥物：苯乙雙胍（降糖靈,DBI）； 二甲雙胍(Metformin)。1、作用機制：(1)減少糖異生(2)抑制腸道對葡萄糖的吸收，用大鼠做試驗證明,能使腸葡萄糖的吸收量減少一半。(3)改善胰島素的敏感性。(4)增加外周組織對

5、葡萄糖的轉運、利用和氧化。(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）減少心血管的并發癥。(6)抑制人動脈平滑肌和成纖維細胞生長，降低缺氧引起的人上皮細胞的增生。(7)抑制血小板的聚集，增加纖溶性，降低血管通透性，增加動脈舒縮力和血流量。延緩血管并發癥的發生。(8)抑制糖化終末產物（AGE）的生成。(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,為一種反應性a-二羧基物，與糖尿病的慢性并發癥有密切關系。二甲雙胍可直接抑制MG生成，還可通過降低血糖而間接降低對組織的損害。2、適應癥經飲食控制和體育鍛煉，血糖仍未降到滿意水平者。肥胖的高血糖患

6、者。因為這類患者服用這類藥物不會使體重進一步增加，而且還有點減低體重的功效，有人甚至認為雙胍類降糖藥可用于糖耐量損害者及肥胖的治療。可以與磺脲類降糖藥、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑二酮類和胰島素合用，加強降糖力度。同時可以加用雙胍類降糖藥以減少胰島素的用量。年齡不太大、肝腎功能問題不大，而且沒有發生酮癥危險的患者。3、二甲雙胍副作用：乳酸性酸中毒。雙胍類降糖藥，尤其是降糖靈的最嚴重的副作用就是乳酸性酸中毒。當降糖靈的劑量大于每日150毫克時，就會使體內乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年齡雖然不太大，但心血管、肺、肝、腎有問題的糖尿病病患者，由于體內缺氧，乳酸的生成增多，而其代謝、清除發生障礙，容易

7、發生乳酸性酸中毒，這類患者如服用較大量的降糖靈，發生乳酸性酸中毒的危險性就明顯增大。消化道反應。表現為食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、口內有金屬味、腹脹、腹瀉等，降糖靈引起胃腸道癥狀的可能性比二甲雙胍大，其程度也比二甲雙胍嚴重。肝、腎損害。對于肝功能不正常，轉氨酶升高的糖尿病患者，或是腎功能不好，尿蛋白持續陽性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆積、升高的患者，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進一步變壞的危險。加重酮癥酸中毒。降糖靈能促進酮體的生成，所以有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病患者不宜用之。三 a-糖苷酶抑制劑 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶，從而減慢碳水化合物水解及

8、產生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。單獨應用或與其他降糖藥物合用，可以降低病人的餐后血糖。代表藥物：阿卡波糖，伏格列波糖1、適應于：各型糖尿病患者。尤其適用于餐后高血糖的治療。也用于糖耐量異常（IGT)者的干預治療。幾乎所有糖尿病患者在發病前期都有經過IGT階段，因此對IGT進行干預治療成了糖尿病人防治的一個重要環節。2、臨床應用注意（1）可單獨應用，也可與磺酰脲類、雙胍類或胰島素合用，特別適用于主要表現為餐后高血糖的患者（2）與二甲雙胍合用可考慮作為肥胖的2型糖尿病患者的首選治療（3）宜于吃第一口飯時服用（4）可出現腸鳴、腹脹、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應（5）有明顯消化和吸收障礙

9、的慢性胃腸功能紊亂患者、慢性胰腺炎、煙酒過度嗜好者禁用（6）兒童、妊娠期和哺乳期婦女禁用（7）應避免同時服用考來酰胺、腸道吸附劑和消化酶類制劑，以免影響降糖效果四 胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類） 1、作用機制：作用于細胞核受體，調節細胞的基因表達，增加外周組織對胰島素的反應性，從而改善肝、脂肪細胞的胰島素抵抗，從而起到降糖作用。（激活過氧化物酶體增殖因子激活的- 型受體（PPAR)有關。增加胰島素介導的葡萄糖轉運子GLUT-4的表達。）2、適用于型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮類藥物：（）伴有水腫的糖尿病患者；（）伴有嚴重肝臟病變的糖尿病患者；（）型糖尿病患者；（）伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；

10、（）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（）歲以下的糖尿病患者3、代表藥物：（1）羅格列酮（文迪雅）作用特點是：提高機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島素細胞的功能。還可降低病人體內總膽固醇和甘油三酯的濃度，起到防治糖尿病并發癥的作用。老年人和伴有腎功能不全的糖尿病患者也可選用此藥。（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）是作用最強的胰島素增敏劑。它可以使人體內的胰島素得以充分的利用，它還能顯著降低病人血漿中游離脂肪酸的濃度，而游離脂肪酸對胰島細胞具有脂毒性，故有保護胰島細胞的作用。臨床研究證明，曲格列酮可以明顯改善肥胖患者及糖耐量減低患者機體組織對胰島素的敏感性，從而延緩或防止其向型糖尿病轉變。五 胰島素

11、促泌劑 1、作用機制：通過與胰島細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體耦聯的敏感的鉀離子通道關閉，抑制鉀離子從細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的鈣離子通道，使細胞外鈣離子進入細胞內，促進儲存的胰島素分泌。低血糖較磺脲類藥物少見。2、注意事項：（1）可單獨應用或與雙胍類藥物合用。（2）宜進餐前030分鐘內服用。通常為15分鐘，根據用餐次數服用（3）可能出現過敏反應、低血糖、體重增加（4）糖尿病酮癥酸中毒、嚴重肝、腎功能損害、昏迷患者禁用（5）妊娠期和哺乳期婦女禁用（6）75歲以上老年人，12歲以下兒童禁用（7）重度感染、外傷和重大手術等應激狀態的患者慎用3、代表藥物：（1）苯甲酸衍生物（

12、瑞格列奈）：起效快，作用時間短，不易出現低血糖。適用范圍廣，近年來得到廣泛應用。最佳服用劑量為120毫克，于每餐前10分鐘服下。口服30分鐘起效，60-90分鐘達到高峰，持續時間<4小時。大部分經糞便排泄，8%經腎臟排泄。最大的優點是促進糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復。（2）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈）：15分鐘起效，1-2兩小時達最大效應，單次給藥作用可維持4小時，83%經腎臟排泄，10%經糞便排泄。 降糖藥（一）按給藥方式分類：1.胰島素2.口服降糖藥主要有5類：磺脲類第一代磺脲類：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代磺脲類：格列

13、苯脲（glibenclamide）格列齊特（gliclazide）格列吡嗪（glipizide） 格列喹酮（gliquidone） 第三代磺脲類：格列美脲（glimepiride）雙胍類a葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類餐時血糖調節劑一、胰島素1胰島素分類1.1超短效胰島素：有優泌樂（賴脯胰島素）和諾和銳（門冬胰島素）等。本品注射后1020分鐘起效，40分鐘為作用高峰，作用持續時間35小時，可餐前注射。1.2短效胰島素：有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優泌林R和甘舒霖R為人胰島素。本品注射后30分鐘開始作用，持續57小時，可用于皮下、肌肉注射及靜脈點滴，一般在餐前30分鐘皮下注射。1.

14、3中效胰島素：有諾和靈N，優泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小時起效，68小時為作用高峰，持續時間為1416小時。作用持續時間的長短與注射的劑量有關。中效胰島素可以和短效胰島素混合注射，亦可以單獨使用。中效胰島素每日注射一次或兩次，應根據病情決定。皮下或肌肉注射，但不可靜脈點滴。中效胰島素是混懸液，抽取前應搖勻。1.4長效胰島素（包括魚精蛋白鋅胰島素）：如來得時（甘精胰島素）、諾和平（地特胰島素），本品一般為每日傍晚注射，起效時間為1.5小時，作用可平穩保持22小時左右，且不易發生夜間低血糖，體重增加的不良反應亦較少；國產長效胰島素是魚精蛋白鋅豬胰島素，早已在臨床使用。本品注射后4小時開始起效，

15、812小時為作用高峰，持續時間約24小時，其缺點是藥物吸收差，藥效不穩定。長效胰島素一般不單用，常與短效胰島素合用，不可作靜脈點滴。1.5預混胰島素：是將短效與中效胰島素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）預先混合的胰島素制劑，如諾和靈30R為30%諾和靈R與70%諾和靈N預先混合的胰島素。選擇30/70或50/50、70/30是根據病人早餐后及午餐后血糖水平來決定早餐前一次劑量皮下注射；根據病人晚餐后及次日凌晨血糖水平來決定晚餐前皮下注射劑量。2胰島素藥理作用（1）對代謝的影響糖代謝：胰島素是機體內唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。脂肪代謝：促進

16、肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。蛋白質代謝：促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解；（2）促細胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結合，發揮促細胞生長作用 3作用機制胰島素胰島素受體亞單位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系統）細胞效應4 胰島素治療的適應癥n1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。n對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的型糖尿病患者。n嚴重并發癥、圍手術期及感染應激等。n對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療。5胰島素的副作用n低血糖反應：多見于胰島素劑量過大；未按時進餐；肝、腎功能不全的病人。n皮下脂肪營養不良n胰島素過敏n高胰島素血癥n胰島素抗藥

17、性n胰島素水腫 n屈光不正 n體重增加 按作用機制分類：常用口服抗糖尿病藥物的分類1. 促進胰島細胞分泌胰島素的制劑：磺脲類降糖藥（SUs）餐時血糖調節劑（瑞格列奈、那格列奈）2. 促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物：雙胍類（二甲雙胍）3. 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物：-糖苷酶抑制劑4. 胰島素增敏劑（TZDs）： 噻唑烷二酮類，雙胍類1. 1 胰島素促泌劑Ø通過作用于胰島細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產生降糖效果，Ø SUs：治療T2DM的主要藥物之一。Ø餐時血糖調節劑 ：新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈1.1.1磺脲類藥物的降糖機制 Ø胰腺內作用機制：促

18、使細胞ATP敏感的鉀離子通道關閉，刺激胰腺細胞釋放胰島素；Ø胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發于葡萄糖毒性作用 的改善。第三代亞莫利可增加胰島素1.1.2磺脲類藥物適應癥Ø可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥（首選）；Ø老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；Ø輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；Ø病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。ØFPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨

19、酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。 1.1.3禁忌癥Ø1型糖尿病患者；Ø妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；Ø2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；Ø對磺脲類降糖藥物過敏者；Ø在發生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；Ø在有應激情況下，如有嚴重創傷、大手術、嚴重感染等。 1.1.4副作用Ø低血糖：主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。Ø體重增加 Ø其他不良反應 ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹

20、Ø對心血管系統的影響 ：影響缺血預適應。1. 2餐時血糖調節劑 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)1.2.1適應癥 n正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；n不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；n不能固定進食時間的患者；n “進餐服藥，不進餐不服藥”。1.2.2副作用 Ø耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；Ø僅少數患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；Ø低血糖發生率較SU低，且多在白天發生，而SU則趨于晚上發生。 2. 抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙

21、胍類藥物2. 1 作用機制 n抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。n改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；n減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果；n其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常。 2. 2適應癥Ø2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選；Ø對糖耐量異常病人非常有效，有預防作用；Ø在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯用以增強降糖效應；Ø1型糖尿病患者與胰島素聯用，可加強胰島素作用

22、，減少胰島素劑量；Ø在不穩定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制。 2. 3二甲雙胍禁忌癥Ø糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； Ø嚴重肝病（如肝硬化）、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況。 Ø妊娠期婦女；年齡>80歲；進食過少的患者。Ø有乳酸酸中毒史，明顯的視網膜病。Ø由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。 2. 4 二甲雙胍在T2DM治療中的作用Ø控制血糖：不增加體重，不產生低血糖，無高胰島素血癥Ø增

23、加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平Ø降低多種心血管危險因素：脂質異常，血凝異常，直接血管作用3. 減少碳水化合物吸收的藥物：糖苷酶抑制劑Ø阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；Ø伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） Ø米格列醇：同上3. 1 作用機制 Ø可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。Ø作用部位在小腸上段，持續約46小時。Ø對葡萄糖的

24、吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。 3. 2適應癥Ø空腹血糖在6.17.8 mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI最佳適應癥Ø空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用Ø治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發生3. 3副作用Ø常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現可逆性肝功能異常。Ø單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服

25、或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。4. 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs) ØTZDs是80年代初研制，統稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)Ø環格列酮(Ciglitazone)Ø曲格列酮(Troglitazone，TRG)Ø羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)Ø吡格列酮(Pioglitazone，PIO)4. 1作用機制Ø降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終增加胰島素的

26、作用。Ø非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子有改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。4. 2適應癥Ø適用于肥胖/超重的T2DM患者。ØTZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發失效患者的血糖。Ø與胰島素聯用治療肥胖的T2DM患者時，TZD在降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。Ø雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，

27、而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 4. 3副作用Ø水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。Ø體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關。TZD導致體內脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。ØTZD的早期產品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應定期檢查肝功能。Ø羅格列酮可增加上呼吸道感染的發生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機理不明。4. 4禁忌癥Ø慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。Ø對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環血漿容量的增加有可能誘發心力

28、衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。Ø肝功能或腎功能障礙，嚴重貧血。降糖藥（二）降糖藥合理的聯合用藥方案2型糖尿病治療指南中對非肥胖和合并肥胖的患者建議分別采用磺脲類或雙胍類藥物作為起始治療,當單用某一類口服降糖藥不能達到理想的血糖控制時,往往需要聯合應用2種或以上口服降糖藥。合理的聯合用藥方案不僅能使血糖達標,還可相互抵消藥物的不良反應,避免單用藥物至最大劑量帶來的副作用。以下是臨床最常用的幾種聯合用藥方案。1. 磺脲類+雙胍類為臨床常見的聯合用藥組合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗,非肥胖的患者聯合應用雙胍類藥

29、物,可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的攝取和利用,抑制肝糖原的分解及糖異生,提高胰島素的敏感性,抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯用磺脲類藥物。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低約3.5mmol/L。2. 磺脲類+-葡萄糖苷酶抑制劑目前許多大型臨床研究已經證實,餐后高血糖與大血管并發癥相關,因此血糖監測不能單純著眼于空腹血糖。當單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時,應考慮加用-葡萄糖苷酶抑制劑,使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯用的磺脲類藥物劑量,且該藥不增加體重。兩者聯用比單一用藥

30、可使糖化血紅蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。3. 磺脲類+噻唑烷二酮類磺脲類藥物的長期應用往往會導致藥物的繼發失效,一般報道每年發生率約5%10%,這可能是由于該藥持續地刺激胰島素分泌而加重高胰島素血癥及胰島素抵抗,也可能是B細胞功能進一步惡化及磺脲類受體下調所致,在長期單用藥及劑量較大時容易發生。解決的辦法是加用作用機制不同的另一類藥以減少磺脲類藥物用量,如加用噻唑烷二酮類是較好的選擇,后者可增加胰島素的敏感性,減少內源性胰島素的需要量。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%1.8%,空腹血糖降低約2.83.3mmol/L。4. 雙胍類+噻唑烷二酮類兩者均

31、被稱作胰島素增敏劑,以不同作用靶點及作用機制促進胰島素敏感組織對葡萄糖的攝取及利用,單獨應用時降血糖作用較弱,聯合應用于重度肥胖伴明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的患者較為理想。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7%0.8%,空腹血糖降低約2.23.8mmol/L。5. 非磺脲類的鉀通道關閉劑+雙胍類非磺脲類鉀通道關閉劑即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物類因與受體結合及解離迅速,服藥后可快速刺激胰島素分泌,模擬生理性胰島素急性時相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖發生率較低,與雙胍類藥物聯用的益處同磺脲類,而餐后血糖控制更為理想。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低

32、約2.2mmol/L。以上聯合用藥對血糖降低的數值來源于國外大型臨床試驗結果,對于具體個人而言并非絕對適用。另外,對于血糖明顯升高而不愿應用胰島素治療的患者,或2種藥物聯用仍不能使血糖控制理想的患者,當然可考慮3種或4種口服藥物聯合應用,如磺脲類+雙胍類+噻唑烷二酮類等。但既要考慮到聯用不同作用機理的藥物,又要考慮到每類藥物的用藥特性、藥物經濟學和患者的依從性。如磺脲類應在餐前半小時左右服用,而阿卡波糖和雙胍類分別要求需在進餐時和進餐后服用,這樣三者聯用患者的依從性明顯下降。另外,臨床上常見一些不合理的配伍,如“達美康+消渴丸”,表面上看似乎中西醫結合,而實際上“消渴丸”的成分是“優降糖”,兩

33、者合用實際上是增加了磺脲類藥物的劑量;“磺脲類+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物類”也不是合理的搭配,兩者雖然作用位點不一樣,但結果都是促進內源性胰島素的分泌。一般認為聯合用藥情況下,排除飲食、運動、應激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖>7.8mmol/L，糖化血紅蛋白>8%，則需要考慮胰島素補充治療。最后,需要強調的是2型糖尿病降糖治療并非最終目的,須同時重視其他相關的心血管病危險因素,如鼓勵戒煙、降壓和調脂治療等,以達到減少糖尿病各種并發癥和合并癥的目的,提高患者的生活質量和延長壽命。磺脲類藥物應用的專家共識北京中日友好醫院 楊文英 執筆 編者按 磺脲類降糖藥自50年代問世以來

34、，臨床應用已經歷了近半個世紀。在多年的發展歷程中，該類藥物的臨床應用經驗和試驗研究都得到了不斷豐富。近年來，雖然又有許多新的藥物涌現，但根據2003年 對美國2型糖尿病口服用藥情況統計，磺脲類仍占50以上。因此，磺脲類仍是2型糖尿病治療中一類十分重要的藥物。 隨著2型糖尿病發病機制研究的深入，臨床上對其治療中的某些問題產生了爭議，特別是對磺脲類藥物的有效性、安全性、適應證以及禁忌證等方面存在不同看法。 為了指導臨床科學合理用藥，2004年3月27日，來自全國糖尿病領域的19位專家匯聚上海，共同對磺脲類藥物在2型糖尿病治療中的地位進行了廣泛研討，并達成了磺脲類藥物臨床應用的專家共識。會議由著名糖

35、尿病專家陳家倫教授主持，楊文英教授對磺脲類藥物應用以及專家意見進行了總結。這一從磺脲類藥物作用機制到有效性、安全性等方面進行全面闡述和評價的共識報告，將幫助臨床醫生正確認識磺脲類藥物在2型糖尿病治療中的作用，并指導臨床科學合理用藥。 就目前所知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環境因素導致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療糖尿病的口服降糖藥物也隨著對糖尿病病理生理機制認識的深入而不斷推陳出新。磺脲類藥物作為最早被發現和被廣泛應用的降糖藥物，由于其經濟性以及中國人存在重胰島素抵抗者相對較少，所以該類藥物更符合中國國情。磺脲類藥物不斷更新，新的

36、劑型也不斷出現，比如每天一次的控釋片、緩釋片的出現，既減小了服用劑量，又方便了患者服用。 本文主要就磺脲類降糖藥的種類、作用特點、分子機制、降糖效果、安全性等方面做一綜述。 磺脲類藥物的發展歷史 歷史上磺胺類抗菌藥的降糖潛能曾兩次被發現：1942年法國人發現傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時發生嚴重的低血糖反應，在藥理學家的幫助下，隨即進行了基礎研究：磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再給予磺胺類藥物后，血糖卻沒有下降。因此，他們意識到此類藥物需要經過胰島功能來發揮作用。但由于第二次世界大戰的原因及當時較低的糖尿病發病率，其在2型糖尿病治療上的意義被忽略。1955年，和在試驗一新型改良磺胺

37、（）時，發現該類藥能導致震顫、出汗等低血糖反應。在此后的11年間，第一代磺脲類降糖藥經研制被用于臨床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發現并廣泛應用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物相比，前者對磺脲類藥物受體（ ）親合力低，脂溶性差，對細胞膜穿透性差，需口服較大劑量（數百至數千毫克）才能達到與之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲類藥物所引起的低血糖反應及其他不良反應發生率高，因此第一代磺脲類藥物在臨床上應用越來越少。目前在國內常用的磺脲類藥物中，

38、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特及格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強，格列喹酮和格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約只有5經腎臟排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲藥物的藥理作用特點見表。表 國內常用磺脲類藥物的藥理特點藥名每日劑量()服藥次數(次/日)達峰時間(小時)半衰期(小時)作用時間(小時)代謝/排泄氯磺丙脲1005001273660腎甲磺丁脲50030002334328612肝格列本脲1.25151326101624肝/腎格列吡嗪2.530131371224肝/腎格列吡嗪控釋片

39、5201612724肝/腎格列喹酮1518013128肝/膽格列齊特4032012510121024肝/腎格列美/腎 磺脲類藥物的降糖機制     1.胰腺內作用機制     現已清楚，促使細胞敏感的鉀離子（）通道關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖（通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生）均可通過此機制刺激胰腺細胞釋放胰島素。近年來對磺脲藥物刺激胰島細胞分泌胰島素的分子機制認識也在不斷深入和完善，包括以下兩條途徑：     依賴通道的

40、途徑：     磺脲類藥物通過與細胞膜上的磺脲類藥物受體特異性結合，使通道關閉，細胞內的外流受阻，因而細胞內 濃度升高細胞膜去極化觸發型電壓依賴的2通道開放細胞外2內流增加使胞漿內2濃度升高刺激胰島素分泌顆粒向細胞外分泌。這一過程可能由2鈣調蛋白依賴的蛋白激酶（）介導。     不依賴通道的途徑：近十年來發現，磺脲類藥物并不僅局限于與細胞膜上的結合，研究中發現3標記的格列美脲和3標記的格列本脲還可與細胞內胰島素分泌顆粒膜上的一種65蛋白結合。通過對細胞的電壓鉗研究還證實，磺脲類藥物可不通過關閉通道而直接加強2依賴的

41、胰島素分泌作用。這些均提示磺脲藥物具有不依賴通道的促胰島素分泌作用。 等最近闡述了其作用的分子模式：分泌顆粒內值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的型質子泵（）負責將泵入分泌顆粒內使顆粒內環境酸化，這一過程需顆粒膜上的3氯離子通道同時將轉運入顆粒內以保持電中性。磺脲類藥物與胰島素分泌顆粒膜上的65蛋白受體（）結合后，引起與之耦連的3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的協同作用，分別將細胞漿中的和轉運入分泌顆粒內，使顆粒內的微環境極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌（如圖）。圖磺脲類藥物直接加強依賴的促胰島素分泌作用模式(Diabetes 2002,51:S33-S36

42、)2.胰腺外作用機制     近年采用葡萄糖鉗夾技術研究發現，磺脲類藥物除了對細胞有直接刺激作用外，還可使外周葡萄糖利用增加1052（平均29），但也有研究者認為，此作用可能繼發于葡萄糖毒性作用的改善。總體看來，不同磺脲類藥物可能具有不同程度的內在擬胰島素作用，但大多數磺脲類藥物需在較高的血藥濃度時才具有此作用，因此可能并不具有實際臨床意義。大量研究報道格列美脲在離體培養的脂肪細胞和肌細胞中，具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細胞內特異的蛋白磷酸化酶而促進41的轉位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，從而促進外周組織對葡萄糖的利

43、用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一種不能飽和的及時間依賴的方式直接插入脂肪細胞肌細胞細胞膜上的區（ ），通過對結構組成直接影響和或通過誘導激活進而使脂質蛋白從區脂溶性釋放，進而引起特異性成分的重新分布。結果，酰化的非受體酪氨酸激酶（），例如59，從（一種29的膜蛋白）分離并遷移至細胞膜的非區而被解除抑制。這些過程伴隨著酪氨酸磷酸化，可進一步使59和間的相互作用失去穩定性或抑制它們重新結合。被活化的使蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進而發動代謝性的擬胰島素信號通過3通路沿著下游的胰島素信號級聯傳向脂質和糖原合成途徑及4轉位裝置。磺脲類藥物的有效性   

44、60; 降糖作用     多項臨床試驗表明，磺脲類藥物刺激胰島素釋放可達原有的倍左右，各種磺脲類藥物降糖作用的強度有所不同，但經劑量調整后，每片磺脲藥物的降糖效果基本相當。磺脲類藥物降糖幅度直接與起始治療時的空腹血糖（）水平有關。對于起始治療時、為 左右的型糖尿病患者，磺脲藥物可使 降低 ，降低1.52.0。磺脲類藥物每日使用劑量范圍較大，在一定劑量范圍內，磺脲類藥物降糖作用呈劑量依賴性，取決于病人尚存的胰島功能，但超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，相反副反應明顯增加。例如普通劑型的格列吡嗪最大允許劑量可達 日；格列吡嗪控釋片（最大劑量為 日）能使

45、藥物在小時內以較低濃度持續釋放，可維持血藥濃度 ，恰好位于格列吡嗪有效血藥濃度范圍內。 、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體（）或谷氨酸脫羧酶抗體（）陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。    葡萄糖依賴的降糖作用    磺脲類藥物對胰島細胞的刺激效應在一定程度上還受血糖濃度的影響，即所謂的“葡萄糖依賴作用”。試驗證實磺脲類藥物在較低的血藥濃度時，不同的血糖水平刺激胰島素分泌的作用不同。現有資料顯示，格列吡嗪控釋片和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時，每日口服次維持小時較低的血藥濃度，由于它們刺激胰島素分泌還與進

46、餐有關，因而可獲得較普通劑型和格列本脲相似或更穩定的血糖控制，低血糖事件發生也少。另外，隨著對胰島素分泌時相的深入研究發現，不論靜脈注射葡萄糖后的第一時相胰島素分泌，還是進餐后的早相胰島素分泌均與刺激后的血糖水平之間存在很強的負相關關系。不幸的是，幾乎所有的糖耐量受損（）和糖尿病患者的早相胰島素分泌均消失，以恢復胰島素生理分泌模式為目的的治療手段可有效預防型糖尿病患者餐后血糖的波動，甚至有可能預防發展到糖尿病。現有數據顯示第二代磺脲類藥物中的格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負荷后早相胰島素分泌。其他作用 冠心病是型糖尿病患者的主要死亡原因，型糖尿病常常伴有多種心血管疾病的危險因素

47、，因此人們也很想了解磺脲類藥物是否也能改善這些危險因子。已有的大多數研究顯示，磺脲類藥物對血脂無明顯影響或有較輕的改善作用，如甘油三脂（）水平下降，這種效應可能是繼發于血糖下降的間接作用結果。格列吡嗪和格列齊特對凝血和纖溶系統（）的影響研究結果不盡一致，因此它們對微血管病變的益處尚需進一步大規模臨床研究確認。    聯合用藥    使用磺脲類藥物治療血糖控制不能達標時，可以合并使用雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰島素。同一患者一般不同時聯合應用兩種磺脲類藥物    磺脲

48、類藥失效    大約的糖尿病患者在開始使用磺脲藥物治療時血糖不能控制（ 或下降 ），稱為磺脲類藥物原發性失效。    有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年后療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發性失效，每年發生率為，大約年后絕大多數磺脲類藥物治療患者需同時合用另外一類降糖藥或胰島素。繼發性失效不僅發生于磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發性失效每年發生率約為。繼發性失效的主要原因為細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。聯合用藥可以降低繼發性失效的發生率，如與雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用。 

49、   磺脲類藥物的選藥原則    （）可作為非肥胖型糖尿病的一線用藥；（）老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；（）輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；（）病程較長，空腹血糖較高的型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。    磺脲類藥物的安全性    低血糖反應    磺脲類藥物的不良反應發生率低，約為，第二代磺脲類藥物不良反應發生率較

50、第一代更低。磺脲類藥物最常見的不良反應為低血糖癥，增加磺脲類藥物發生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲為長效磺脲類藥物，格列本脲的代謝產物也具降糖活性，兩者均由腎臟排泄，因此在老年患者尤其是合并有腎功能減退者常可引起嚴重而持久的低血糖反應。格列美脲和格列吡嗪控釋劑也為長效制劑，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發生率較格列本脲顯著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用時間均較短，且格列喹酮只有經腎臟排泄，因而老年人使用較為安全，但應注意部分格列吡嗪在消化道進行肝腸循環，肝功能不全時其作用時間延長。   

51、 體重增加    另一令人關注的問題是，長期使用磺脲類藥物過程中出現體重增加。臨床研究顯示，格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲類藥物低。    其他不良反應    磺脲類藥物其他少見的不良反應包括：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當分泌而引起低鈉血癥和水潴留。    禁忌證和注意事項   

52、; 磺脲類藥物禁忌證：型糖尿病患者不可單獨使用；有急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性并發癥者；有嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發癥者；對磺胺類藥物過敏者。    磺脲類藥物使用注意事項：妊娠和哺乳期婦女需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類藥物劑量要酌情調整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用。    磺脲類藥物與缺血預適應    根據結構和表達部位不同可分為、三種亞型。主要表達在細胞和腦，主要表達在心臟和骨骼肌，主要表達在血管平滑肌和大腦。基礎狀態下細胞膜上的

53、處于開放狀態，血糖、磺脲類藥物可關閉通道從而刺激胰島素分泌；而心肌細胞膜上的和血管平滑肌和大腦的，在基礎狀態時處于關閉狀態，僅在缺血、缺氧時開放。當通道開放后，電壓依賴的通道關閉，從而減輕心肌耗氧，這種缺血狀態通道自動開放的機制稱為“缺血預適應”。缺血預適應機制可保護心肌以及舒張血管，缺血預適應的關鍵是通道開放。不同磺脲類藥物對不同亞型的選擇有很大差異，格列齊特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控釋片對高度選擇，對、作用不強。非選擇性磺脲類藥物是否會對心肌缺血預適應保護機制產生不良作用受到關注。動物實驗證明，格列本脲可抑制大鼠和狗的心肌和冠狀動脈血管的通道，阻斷缺血預適應。然而大規模臨床試驗結果并未顯示格

54、列本脲、氯磺丙脲能增加新診斷型糖尿病的心血管事件。    小 結經過半個世紀的發展，磺脲類藥物已成為口服降糖藥家族中成員最多的一族，各種磺脲類藥物的藥代動力學、藥效、不良反應等諸多方面均存在差異。磺脲類藥物可作為非超重或肥胖型糖尿病患者的一線用藥，所有型糖尿病如果磺脲類單藥治療未能達標或失效可與胰島素雙胍類藥物胰島素增敏劑聯合使用。通用名稱：格列齊特緩釋片功能主治：當單用飲食療法，運動治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人非胰島素依賴型糖尿病（2型）。用法用量：口服，僅用于成年人。每日1次，劑量為1至4片，30120mg。 建議于早餐時服用。如某日忘記服

55、用藥物，第二日服藥劑量不得增加。與所有降血糖藥一樣，應根據患者的代謝反應(血糖，HbAlc)來調整劑量。首次劑量 首次建議劑量為每日30mg。如血糖水平令人滿意，可采用此劑量用作維持治療;如血糖水平不佳，劑量可逐次增至每日60，90或120mg，每次增量間隔至少1個月，治療2周后血糖仍無下降時除外。遇到這種情況，可提議于治療二周后增加劑量。最大建議劑量必須不得超過每日120mg。用格列齊特緩釋片代替格列齊特80 mg：格列齊特80 mg一片相當于格列齊特緩釋片一片。替代時，必須提供血糖監測。用格列齊特緩釋片代替其它口服降血糖藥物：格列齊特緩釋片可代替其它口服治療糖尿病藥物治療。在這種情況下，必

56、須考慮先前所用降血糖藥物的劑量和半衰期。一般換用格列齊特緩釋片時無需過渡期，開始以劑量為30 mg較好。然后如前述按患者的血糖情況進行調整。如患者從具有長半衰期的磺脲類藥物改用格列齊特緩釋片，為了避免兩種藥物的藥效疊加以及隨后發生的低血糖危險，需有幾天的治療窗口期進行調整。在換用本藥物時，建議遵照前述首次服用格列齊特緩釋片治療所采用的步驟，即首次治療劑量每日30 mg，然后根據代謝情況逐次增量。與其他口服治療糖尿病藥聯合應用：格列齊特緩釋片可與雙胍類，a葡萄苷酶抑制劑或胰島素合用。格列齊特緩釋片不能充分控制的患者，在嚴密的醫療監測下，治療初期合并胰島素治療。對輕度或中度腎功能不全患者：治療方案

57、與腎功能正常的患者相同，但需小心監測。這些資料已被臨床實驗所證實。對低血糖癥的高危患者：營養不足或營養不良狀態，嚴重或代償較差的內分泌疾病(垂體前葉功能不足，甲狀腺機能減退，促腎上腺功能不足)，長期和/或大劑量皮質激素治療撤停，嚴重血管性疾病(嚴重冠心病，頸動脈嚴重受損，彌漫性血管病變)，建議以30mg/天的最小劑量開始治療。或遵醫囑。不良反應：低血糖：如同其它磺脲類藥物，尤其是進餐間隔時間不規則，或少吃了1餐或數餐的情況下，用格列齊特緩釋片治療可導致低血糖發生。低血糖可有如下癥狀：頭痛，極度饑餓，惡心，嘔吐，倦怠，倦睡，睡眠障礙，激動，攻擊性行為，集中力和注意力下降，反應遲緩，抑郁，精神錯亂，視覺及語言障礙，失語，震顫，輕癱，感覺障礙，頭暈，乏力感，自我控制喪失，譫妄，驚厥，呼吸表淺，心動徐緩，倦睡和意識喪失甚至昏迷至死亡。另外，觀察到腎上腺素能反調節癥狀：出汗，皮膚潮濕，焦慮，