1、狼瘡性腎炎的診療進展范興忠診斷需注意的幾個問題 典型病例診斷不難，但須注意特殊的臨床問題 少部分LN（特別是膜性）起病類似原發性腎病綜合征，若干月后逐漸出現全身系統受累。男性狼瘡 高峰年齡是1535歲，腎臟、心血管、肺、肝、漿膜腔、中樞神經系統、血液系統病變較女性多見（或嚴重）；自身抗體陽性率、陽性滴度較低，而與血管病變、血管栓塞相關的抗中性粒細胞髓過氧化酶抗體（MPO-ANCA)等自身抗體陽性率高于女性，男性狼瘡病理表現重癥（.V型）較多，血管炎病變較重，治療上男性狼瘡對激素常規治療反應欠佳，預后差。老年狼瘡 60歲以上發病者只占4%，老年病人表現隱匿，似干燥綜合癥、類風濕性關節炎、間質性腎

2、炎等，而腎臟病變較輕，發展緩慢，僅10%-15%病人有腎臟受累表現。確定病情活動是治療的前提 Urowitz提出，臨床上有以下7項中2項以上則可100%肯定疾病處于活動期：(1)關節炎；（2）白細胞減低、低補體血癥及抗DNA抗體陽性；（3）皮膚粘膜損害；（4）胸膜炎、心包炎；（5）精神、神經系統損害（頭痛、感情行為異常、意識障礙、抽搐等）；（6）血管炎；（7）血尿。LN腎功能突然惡化要考慮到藥物、溶血、感染、脫水等引起急性腎小管壞死或間質腎炎的可能性，同時應考慮到本病轉型、病變活動等。鑒別診斷 1）其他自身免疫病 2）其他結締組織病 3）有多系統損害的疾病，如感染、中毒、癌癥、變態反應等 4）

3、藥物性狼瘡治療常用免疫抑制劑的應用原則治療必須遵循分級治療原則/個體化原則 無SLE的臨床表現，尿檢正常，僅有免疫血清學檢查異常，腎活檢呈型（正常）或型（系膜增值型）病變者， 臨床上呈輕型病變（尿檢異常）伴全身SLE輕度變現，病理呈現型（局灶節段型）者，可用小劑量糖皮質激素（20-40mg/d）。 臨床上呈大量蛋白尿或腎病綜合征、尿紅細胞不多、尿量不減、腎功能穩定，而病理呈V型（膜型）a、b者，長期用強的松（40mg/d，6個月以上）及細胞毒類藥物可使病情好轉。 活動性SLE伴腎炎綜合征、病理改變呈型（彌漫增值型）、嚴重型或V型c、d者，中小劑量強的松不足以控制病情，須將強的松加至40-60m

4、g/d半年左右，單用強的松不足以控制病情，且易向慢性發展，故應并用細胞毒類藥物，如CYC沖擊，半年后改用Aza，直至病情穩定。 活動LN腎功能進行性惡化，活動性LN（如重度彌漫增生、新月體形成或伴血管病變）首選甲基強的松龍(MP)沖擊繼以口服強的松60mg/d（撤藥速度取決于病情穩定程度），并配合CYC沖擊或口服，或Aza治療。 本病伴溶血性尿毒癥、血栓性血小板減少、或伴血清磷脂抗體陽性血栓性微血管病時，考慮強的松與細胞毒類藥物的基礎上用抗凝藥物或小劑量阿司匹林減少血栓性栓塞合并癥。 NIH正在研究以一種鹵代腺苷類似物-氟達拉濱聯合CYC沖擊治療增生性LN。 超大劑量CYC沖擊加自體干細胞回輸

5、是目前最強效的免疫抑制誘導治療。 激素加霉酚酸酯（MMF）治療增生性LN已引起廣泛關注，MMF是一種新型的免疫抑制劑，是次黃嘌呤單核苷酸脫氧酶（IM-PDH）非競爭性、選擇性和可逆性的抑制劑。在體內代謝成霉芬酸（MPA），MPA選擇性作用于淋巴細胞，對肝臟和骨髓細胞無影響，因而無肝和骨髓毒性作用。 序貫治療方案：CYC誘導加Aza維持治療增生性LN 其他免疫機制及治療：Aza比單純使用強的松治療稍占優勢，作為替代治療，Aza適用于相對較輕的LN病人。 Fu等將WHO分類的、V型兒童LN患者分成兩組：一組僅用CsA,另一組用強的松口服加口服CYC，兩組治療效果均令人滿意。CsA治療組病人的生長速

6、度明顯增高，而激素+CYC治療組導致持續生長發育緩慢。 V型LN的治療：膜性病變伴腎病綜合癥范圍蛋白尿：隔日大劑量強的松（1-2mg/kg）持續兩個月，以后3-4個月左右減量至隔日0.25mg/kg。可選擇的附加治療：CsA：5mg/kg/d；CYC沖擊:每1-3個月1g/m2；口服CYC：2mg/kg/d；MP/苯丁酸氮芥；MP沖擊（1.0g/d），3天后用強的松0.5mg/kg/d，連用27天，或有苯丁酸氮芥3-6mg*m2/d，連用30天。每次治療3個療程。糖皮質激素：甲強龍沖擊治療（1.0g/d，療程3-5天），繼以中等劑量強的松維持細胞毒類藥物 CYC沖擊治療可降低外周血CD4+、C

7、D8+細胞和B細胞數，抑制抗體產生的效應特別好，對消除LN的非特異性炎癥和T細胞介導的免疫也有效；強的松1mg/kg/d，4-8周后逐漸減量，CTX0.5-1.0g/m2分兩日加入250ml0.9%氯化鈉溶液中1.2h靜脈滴入，每月一次，用藥日行水化療法（提前12h至治療后24h內給予等滲液體3-4L），每次用量可根據白細胞下降程度適當調整，使白細胞明顯下降又不低于2.0*10/L或和粒細胞絕對計數不低于1*10/L為宜環磷酰胺沖擊治療環磷酰胺沖擊治療狼瘡性腎炎的機制狼瘡性腎炎的機制及臨床及臨床CTX的藥理作用 CTX原型無細胞毒作用，進入體內主要在肝微粒體酶與細胞色素P450作用下，氧化、裂

8、解生成中間產物醛磷酰胺，它經血循環轉移到細胞內，分解出有強大烷化作用的磷酰胺氮芥（細胞毒作用的關鍵成分），才與DNA發生烷化，形成交叉連接，影響DNA功能。 CTX口服吸收良好，約1小時血漿達最高濃度，體內半衰期4-6.5小時，在48小時內可由腎臟排出50-70%（68%為代謝產物，32%為原型），腎功能減退時應適當減量。用藥量的30%以活性型由尿排出，故對腎和膀胱有一定刺激性。血液透析可排出30-72%。在體液免疫方面，-CTX可使B細胞數目明顯減少，抑制自身抗體生成。在細胞毒性藥物中，CTX抑制抗體產生的作用尤為突出。 在細胞免疫方面，以不同劑量的CTX（每日0.2-2/m2）靜脈治療多發

9、性硬化發現，小劑量-CTX主要對CD8+細胞有明顯抑制作用，而對CD4+無明顯影響，隨著劑量的增加，對CD4+細胞的抑制作用越來越強，但對CD8+細胞的作用無明顯變化，Moody等指出，在-CTX治療后CD8+細胞回升最快，B細胞次之，CD4+細胞則需4個月后方能恢復至原有水平。以上結果說明-CTX對細胞免疫的調節既有劑量依賴性，又有選擇性。 CTX主要作用于免疫細胞的定向干細胞，故它的作用緩慢持久。-CTX對LN的療效 1986年Austin等報道了NIH治療LN17年的前瞻性臨床對照研究。激素組：強的松1mg/（kg*d），持續4-8周漸減量至隔日小劑量維持；口服CTX組：CTX4mg/（

10、kg*d）；口服AZP組：AZP4mg/（kg*d）；口服CTX+AZP組：CTX和AZP各為每日2mg/（kg*d）；-CTX組；以上使用細胞毒藥物的4個治療組均使用小劑量激素，10年時各治療組的ESRD的發生率分別為激素組63%、口服CTX26%、口服AZP22%、口服AZP+CTX10%、-CTX6%。IV-CTX的副作用 1 一過性骨髓抑制：IV-CTX引起白細胞下降有動態規律，7-14天明顯下降，3-4周基本恢復，故宜每月沖擊一次。 2 感染：NIH平均7年的研究顯示，IV-CTX治療后嚴重感染率（10%）明顯低于單用激素者（29%），也低于口服CTX者（17%）。 3 性腺毒性 N

11、IH報道，IV-CTX治療繼發性閉經發生率（45%）低于口服CTX（71%）。Boumpas報道，年齡低于25歲，用藥6個月以內者幾乎無閉經危險，而30歲以上接受沖擊治療15次以上者，幾乎100%閉經。Haubitz等報道CTX的性腺毒性是劑量依賴性。Chapman等也證實繼發性閉經與CTX劑量、患者年齡有關。 4 膀胱毒性 IV-CTX與與口服CTX相比膀胱損害的危險期更短暫，主要發生在藥物應用的36小時內，損傷機會由于水化和勤排空而減少，應用mesna（尿中CTX代謝產物結合劑）可預防CTX的膀胱毒性。 5 致癌作用 累積量不超過10克很少發生惡性腫瘤；超過30克則惡性腫瘤的發生率隨劑量增加而增加；超過100克則惡性腫瘤的危險率甚高。 6 其他 IV-CTX治療后惡心、嘔吐常見，部分患者一過性轉氨酶升高。確定治療方案 1 初始劑量：計算腎小球濾過率（GFR），若GFR高于正常水平的1/3，CTX初始劑量0.75g/m2體表面積（BSA),若GFR低于正常水平的1/3，CTX初始劑量0.5g/m2BSA,BSA=身高（cm)體重（kg)/3600EXP1/2. 2 利尿和勤排空 平均成人總量3升，兒童可用2L/m2。減少出血性膀胱炎的理想方法是應用Mesna。 3 控制惡心和嘔吐 常用地塞米松加on