1、腫瘤化療輔助用藥研究進展_醫學論文-醫學論文    隨著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來越多新化療藥物的應用，人們對化療不良反應的認識也更加深刻。化療的不良反應可以長期或暫時影響患者的生活質量，可能限制治療的劑量及療程，嚴重者有時還會危及生命。近年來，化療輔助藥物的發展對化療療效的提高及不良反應的減少作出了巨大的貢獻。 一.5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑 化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良反應，對惡心、嘔吐控制不足會產生一系列相關的并發癥。化療引起的惡心、嘔吐可分為急性反應、延遲性反應和預期性反應三類。已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐

2、的控制，如吩噻嗪類、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥等。自1987年開發出第一代高選擇性5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮（Ondansetron，樞復寧）以來，一批5-HT3拮抗劑的衍生物相繼問世，如格拉司瓊（Gramisetron， 康泉，凱特瑞）、托烷司瓊（Tropisetron，嘔必停）、拉莫司瓊（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司瓊（Azasetron，蘇羅同）和尚未在中國上市的Dolasetrone等。 1.藥理學及作用機制 細胞毒性化療藥物引起的惡心、嘔吐主要由這些藥物導致消化道黏膜損傷開始，尤其是回腸黏膜的損傷。黏膜損傷導致腸上皮嗜鉻細胞釋放5-HT，刺激傳入迷走神經的5-HT3受體，從

3、而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應，或通過興奮化學感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐。5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結合，從而具有抗嘔吐的作用。 利用放射性配體的研究證實，所有5-HT3受體拮抗劑均可選擇性地與5-HT3受體相結合，恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊可直接與5-HT3受體相結合，而且與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無結合。有研究表明，托烷司瓊與5-HT4受體有較弱的結合力。比較恩丹西酮和格拉司瓊與5-HT3受體的結合力發現，后者對5-HT3受體有更強的結合。下表簡略列出了幾種5-HT3受體拮抗劑的藥代動

4、力學特點。幾種藥物口服的生物利用度均高于50%，因此口服應用也是一種較好的途徑。這類藥物多經肝臟代謝，因此肝功能不良的患者對藥物的清除能力有影響。 2臨床應用 多數研究證明，5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致急性嘔吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多數醫生作為治療急性嘔吐的常用藥物。但是在臨床應用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效，如化療藥物致吐性的強弱、藥物的劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡、性別、酗酒史等。化療藥物中，順鉑（DDP）是最強的致吐藥物，DDP單次劑量超過50mg/m2時，不用止吐藥的患者中90%會出現急性嘔吐。 （1）中度致吐性藥物所致惡心嘔吐的治療

5、 5-HT3受體拮抗劑對中度致吐性藥物所引起的惡心嘔吐均明確有效。單藥應用時， Dolasetrone的完全控制率為44-83%，恩丹西酮的完全控制率為50-89%，格拉司瓊為50-76%，托烷司瓊為75%左右。但由于判定有效的標準不同，很難將不同研究的結果進行直接比較。 周際昌等在193例患者中進行了一項開放的、多中心的研究探討了恩丹西酮預防非順鉑所致嘔吐的療效。所有患者化療前20分鐘靜脈注射恩丹西酮8mg，化療后口服恩丹西酮片劑4mg，每日二次，共一日。結果單用恩丹西酮對化療所致的急性嘔吐的有效率為93.3%（其中完全緩解率為86.0%），第1-5天止吐的有效率分別為93.3%、94.8%

6、、96.9%、99.5%和99.5%，提示單用恩丹西酮對預防非順鉑引起的嘔吐療效較高，而且對延遲性嘔吐也有很好的療效。 Perez 等進行了一項大宗、隨機、雙盲的對照研究探討了靜脈應用格拉司瓊（10g/kg）及恩丹西酮（32mg）預防環磷酰胺、阿霉素治療初治乳腺癌患者的療效。二藥的完全控制率分別為58%和62%，但恩丹西酮在24小時內控制惡心嘔吐方面略好于格拉司瓊（48%和39%），48小時再評價二藥的療效結果無差異（23%和28%）。    由于我們認真把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監

7、測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳                                         由于我們認真

8、把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳                                 

9、0;       由于我們認真把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳                         &#

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11、                        由于我們認真把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳        

12、0;                                由于我們認真把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳&#

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14、測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳                                         由于我們認真

15、把好了各類無菌物品在臨床使用前的質量監測關，外購一次性醫療用品的使用和處理關，以及供應室無菌物品的監測和做好了各項管理工作。因此，我們的工作對預防院內交叉感染起到了重要作用。 作者：不詳                                 

16、0;        4.用法用量 rhIL-11一般在化療完成后624小時開始皮下注射，劑量為50g/kg，每日一次，連用14天，或直到血小板最低點過后計數100，000/mm3方可停藥。往往注射59天左右血小板數量開始上升，停止給藥后連續7天血小板仍繼續上升并于14天內恢復至基數水平。 雖然，rhIL-11是目前唯一批準用于血小板減少癥治療的藥物，但由于它對血小板生長的刺激程度僅為中等，同時應用中又有一系列不良反應，因此人們還在不斷研究以期開發出療效更好、毒性更低的藥物。目前正在進行研究的藥物有融合蛋白PIXY321、C-

17、mpl片段模擬肽、高度親和的白介素3受體片段IL3-synthokine等。也有學者試圖聯合應用幾種有效藥物綜合治療血小板減少癥。 七.亞葉酸鈣（CF） 1.生理活性 CF（N5-甲酰亞葉酸）是葉酸的活性形式，也是人體一種必需的營養因子。它是四氫 葉酸的甲酰衍生物，在體內經維生素B12的作用脫去甲基形成四氫葉酸。后者在絲氨酸轉羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關。 2.藥理作用及臨床應用 （1）與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-F

18、U的療效 在DNA合成過程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氫葉酸的 甲基形成dTMP。而5-FU進入體內先轉變為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反應過程中，TMPS、四氫葉酸和dUMP三者形成一個過渡性的復合物，反應結束后復合物分解，釋放出二氫葉酸、TMPS和dTMP。但給予5-FU后形成的三聯復合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脫氧核苷酸與酶的結合力與四氫葉酸的濃度成正比，提高四氫葉酸的濃度可加強5-FU對TMPS的抑制作用。 臨床上，5-FU與CF的合用常見于各種消化道的惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌等。有作者研究發現，在晚期大腸

19、癌患者中，單用5-FU與5-FU、CF合用的有效率存在顯著性差異（11%和23%，P<0.001）。但CF與5-FU合用時的劑量卻一直存在爭議，多數隨機對照研究提示低劑量（20mg/m2）與高劑量（200-500mg/m2）相比療效上無顯著性差異。 （2）大劑量氨甲蝶呤（MTX）的解救治療 氨甲蝶呤與葉酸的結構相似，并與二氫葉酸還原酶具有較高的親和力，它可在細胞內競爭性地與二氫葉酸還原酶相結合，阻斷二氫葉酸轉變為四氫葉酸，從而抑制DNA的合成。CF進入體內后，通過四氫葉酸還原酶轉變為四氫葉酸，從而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的給予CF可以越過MTX所作用的部位，使正常的生化反應能夠

20、繼續進行起到解救作用。 所謂大劑量MTX是指每次的劑量比常規劑量大100倍以上（一般為2-5g/m2），一般靜脈輸注4-6小時，使一段時間內血中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內的濃度達到10-5 M以上的有效濃度。另一方面，血藥濃度提高后，還可使MTX擴散到血供較差的實體瘤中，并能通過血腦、血眼和血睪屏障。因此，大劑量MTX與常規劑量相比療效更好。 但是大劑量MTX治療也可以引起嚴重的不良反應，如骨髓抑制、嚴重的黏膜炎、腎功能衰竭、消化道反應、肝功能損害等。因此，MTX治療后一段時間必須采取解救措施。（3）藥代動力學 CF口服后幾乎可被全部吸收，在肝臟及腸黏膜被代謝。可通過血腦屏障。

21、靜脈或肌肉注射后半衰期為6小時。80-90%的藥物經腎臟排泄，5-8%的藥物經糞便排泄。 3.不良反應 極少發生過敏反應。大劑量應用后可出現胃腸功能紊亂、失眠、抑郁或煩躁. 4.用法用量 （1）與5-FU合用時的最合適劑量目前尚不清楚，常規的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前靜脈輸注2小時，隨后靜脈應用5-FU，一般連用5天，21-28天重復治療。    （2）用于大劑量MTX的解救治療。 可采用肌肉注射、靜脈注射、靜脈輸注和口服等方法。因為CF幾乎可以被完全吸收，因此不同的用藥途徑對CF的作用影響不大。CF解救一般在大劑量MTX治療后2-1

22、8小時（最晚不超過24小時）開始，劑量為6-12mg/m2，隨后每隔3-6小時重復同樣劑量給藥，一般解救應持續到72小時以上或血中MTX的濃度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性較大或血藥濃度較高時，CF的解救時間應適當延長至5-7天，劑量也應加大。 CF解救治療的同時，還要水化、堿化尿液、并給予一定的支持治療。 參考文獻 1.Zofran （ondansetron hydrochloride） injection and tablets product information. Glaxo Wellcome Oncology/HIV in : Physicians' desk

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