1、高血壓基因研究現狀與展望- 遺傳學    提要尋找與高血壓以及血壓調節有關的基因,已成為當前心血管領域的研究焦點之一,一些屬于單基因遺傳病的繼發性高血壓的致病基因已被識別。原發性高血壓是一種多基因遺傳病,其發病系遺傳與環境因素共同作用的結果,這為高血壓易感基因研究帶來很大困難。迄今大多用候選基因法進行高血壓相關基因研究。在人和動物模型的研究中，有關高血壓候選基因多態性的報道已有四十多種，但各家結果不一致。近年來用微衛星標記進行全基因組掃描和連鎖分析，它已成功地用于多基因病相關基因的定位克隆研究。應用該技術對原發性高血壓易感基因的定位研究正在進行中。Gen

2、e studies in hypertension:State-of-art ZHU Ding-liang.Shanghai Institute of Hypertension,Shanghai SecondMedical University ,Shanghai 200025, ChinaAbstract The search for genes influencing blood pressure or hypertension has become one of the focal point of cardiovascular research. A few disease genes

3、 causing secondly hypertension,as a result of a single gene defect, have been identified. However,essential hypertension is a polygenic disease and both genetic and environmental factors play important roles in its development. This fact makes the identification of its susceptibility genes more diff

4、icult. So far most studies to reveal the genes related to essential hypertension have employed a candidate gene approach.Using this strategy,the associations between polymorphisms of over forty genes with essential hypertension have been reported in human or in animal models.However,the results are

5、not consistent .Recently,a genomewide scan and linkage analysis using microsatellite markers becomes a useful approach in the positional cloning of genes in polygenic diseases.Its application for mapping susceptibility genes of hypertension is ongoing.Key wordsessential hypertension;gene;candidate g

6、ene approach;genomewide scan和平利用原子能、登月和人類基因組計劃（HGP）是本世紀最重要的三大科技成就。1990年啟動的美國HGP的研究目標是在2005年最終闡明人類基因組DNA的全序列、發現所有人類基因、完成它們在染色體上的定位。目前人類基因組遺傳圖和物理圖已經完成，大規模測序技術和生物信息學獲得迅速發展，提前達到HGP研究目標已成定局。在“結構基因組學”獲得巨大進展的推動下，一個以破譯基因功能信息為目標的“功能基因組學”已應運而生。為應對激烈的國際競爭和日新月異的科技進步，我國科學家率先提出了“疾病基因組學”這一新概念，從而確立了我國人類基因組研究的重點和特色。

7、在“863”計劃等相關項目的研究基礎上，集合了國內一批一流研究單位，一項以創立“疾病基因組學”理論和技術體系為目標和“國家重點基礎研究發展規劃”研究項目，已于今年初正式啟動，這標志著我國疾病基因研究已經跨入積極參與大規模國際競爭的時代。1繼發性高血壓基因研究現狀與展望在高血壓基因研究方面，迄今已有10多種屬于單基因遺傳病性質的繼發性高血壓的致病基因已被定位或克隆。它們是：與腎上腺皮質激素代謝有關的基因：如醛固酮合成酶基因與11羥化酶基因形成嵌合基因，導致糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥；與離子轉運有關的基因：如已查明Liddle綜合征系上皮細胞鈉通道.亞單位突變所致；一些因兒茶酚胺產生過量導致高

8、血壓的常染色體顯性遺傳疾病，它們的致病基因已被識別。此外，某此類型的多囊腎致病基因也已被定位。需要指出單基因性質的高血壓基因研究并未結束，可能還有一些尚未認識的新病種有待發掘，如在土耳其發現一種以嚴重高血壓伴短指畸形為特征的常染色體顯性遺傳病，新近其基因已被定位。此外，闡明致病基因在高血壓發病中的分子生物學和病理生理機制、探索基因治療等方面有待進一步研究。2原發性高血壓基因研究現狀與展望單基因病致病基因的識別，猶如池塘中的魚已釣一個少一個；而多基因病易感基因卻似深海中的魚，若隱若現、深不可測。當前疾病基因的研究重點從單基因病轉向多基因病已成趨勢，但難度也越來越大。原發性高血壓（EHT）是一多基

9、因遺傳病，其發病率高、危害性大、家系樣本收集相對比較容易，因此已成為當前多基因病研究的重點和熱點之一。EHT發病是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，一般認為，人群中血壓變異的3060是由遺傳因素決定的。遺傳因素賦予個體對于EHT的易感程度，因此與EHT發病相關的基因稱為易感基因而不是致病基因。自90年代起識別EHT相關基因的研究開展得十分活躍，目前最常用的方法為候選基因法，其基本策略和步驟為：以參與血壓調節機制的蛋白為對象，確定候選基因；進行遺傳連鎖分析，確定該候選基因座位與高血壓是否連鎖；篩查該候選基因的各種突變體；基因多態性與高血壓間的關聯研究，以確定該基因突變體是否與EHT相關。相關基因

10、識別后到最終確定為EHT易感基因還有很多工作要做。在已研究過的所有EHT候選基因中，以血管緊張素原（AGT）基因的研究最為深入。多數報道指出AGT基因與EHT相連鎖，不少研究發現AGT基因的M235T變異體（即基因突變導致AGT第235號氨基酸由甲硫氨酸轉變為蘇氨酸）與高血壓相關聯，235T純合個體的血漿AGT水平顯著高于235M純合個體。但也有一些研究無法證實AGT基因M235T多態性與高血壓有關。血管緊張素轉化酶（ACE）基因存在插入型（Insertion,I）或缺失型（Deletion,D）多態性。目前一般認為ACE基因這一多態性與高血壓關系不大，但似與心、腦、腎等靶器官損害有關。盡管薈

11、萃分析結果支持這一觀點，但ACE基因的DD基因型是否為心腦血管病的危險因子，需待前瞻性研究加以證實。一組意大利學者對adducin基因與高血壓關系進行過系列研究，提出adducin基因突變是鹽敏感性高血壓的遺傳基礎之一，從而引起廣泛重視，但目前多數報道不能證實這一結果。目前已經研究過的EHT候選基因不下四、五十個，不能一一介紹。但迄今為止用這一方法未能肯定哪個基因與EHT相關。盡管如此EHT候選基因對象仍在擴大，對于已研究過的候選基因尋找新的變異體，并探索它們與EHT間的關系還將繼續。另一方面，候選基因多態性的民族和地區差異的研究，尤其對于基因多態性分型用于指導臨床的可能性探討正越來越受到重視

12、。近年來應用微衛星引物進行基因組掃描的技術已經成熟，多色熒光標記的微衛星DNA引物已經商品化。用300多對覆蓋整個基因組的微衛星引物，選擇大樣本的EHT家系或同胞對進行連鎖分析，有可能將EHT相關基因位點定位到某一染色體區域內，分辨率可達10cM。進一步用區域內DNA多態標記進行精細定位，如能將范圍縮小到1cM以內，便可直接大規模DNA測序，分離并克隆出EHT相關基因。全基因組掃描的應用，在個別多基因遺傳病基因定位中已有成功報道。目前國內外一些實驗室正采用此技術進行EHT相關基因的染色體定位研究，但迄今尚未見正式報道。患者對藥物的反應、藥物副作用以及藥物在體內的代謝，都存在明顯的個體差異，這種

13、差異都有一定的遺傳背景。如能在基因水平上闡明有關機制，將有可能通過檢測某個或某一組基因的多態性，預測藥物療效、減輕甚至避免副作用。“藥物基因組學”的出現為實現高血壓個體化治療帶來了希望。必需指出，多基因遺傳病易感基因的定位克隆研究處于起步階段，其研究策略、技術路線和方法還基本上沿用識別單基因遺傳病致病基因的那一套。EHT存在人群遺傳異質性強、基因與基因、環境與基因相互影響的復雜性等諸多因素。不同的人群、甚至不同個體，其導致高血壓發病的易感基因組合可能不同。反之，即使兩個個體有同樣的易感基因組合，處在不同的環境中，可能一個發病而另一個血壓正常，這給EHT基因研究制造了很大困難。此外，高血壓標準的劃定有一定的人為性，標準一旦修改，原來血壓屬于正常者有可能劃入高