1、    順鉑小劑量長療程腹腔化療及其藥代學研究顏士杰沙玉成孫昕方維珍張蓮芳徐曉玫羅永明汪喜峰 【關鍵詞】順鉑；藥代動力學；卵巢腫瘤；藥物療法 中圖分類號R737.31 卵巢癌70%首診已屆晚期，多為腹膜腔轉移。目前手術合并化療為主要治療方法。化療多為大劑量順鉑一次腹腔注射或以順鉑為基礎聯合化療，副反應較大，我院自1985年起用順鉑小劑量長療程腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤，臨床觀察療效較滿意，副反應輕。為深入了解其藥理學基礎，對隨機選擇病例進行了藥代學研究，以冀為推廣此方法提供理論依據。 1資料與方法 1.1病例選擇自1995年1月至1996年6月收治的卵巢癌

2、中隨機選擇9例，其中期2例，期7例，均在我院行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，經病理證實均為上皮性腫瘤，另1例為子宮內膜癌a期行次廣泛子宮切除。患者術中均于腹腔置硅膠管2根，1根沿右結腸旁溝向上經肝外達橫膈下，另1根向下置入盆腔。患者年齡2267歲，平均年齡47.9歲。10位病人共系統觀察檢測12個療程，初次化療8人，重復使用化療者間隔1個月以上。術前常規查血尿常規，肝腎功能均在正常范圍，8例經腎圖檢查未見明顯異常。 1.2藥物與檢測儀器順鉑為遼寧錦州制藥廠產。檢測儀器為日立18080型偏振塞曼原子吸收光譜儀，石墨爐法測定腹水、血、尿總鉑含量。鉑標準溶液以光譜純試劑配得5.12mol/L，工作液25.6

3、3×103mol/L，TritonX-100溶液為Rohm-Haos公司進口，HNO3(GR)標準曲線0.13，0.26，0.52mol/L，以標準曲線法計算，其r=0.9993。 1.3方法 1.3.1用藥劑量順鉑按每療程120150mg/m2計算，每3天腹腔化療1次，每次30mg，最少6次，最多8次，間隔34周行第二療程。用藥當天8am開始水化，靜脈補液總量2000ml，約8h。靜脈補液后先腹腔內注入生理鹽水1500ml(術后患者均無腹水)，約1h后用500ml生理鹽水順鉑30mg腹腔滴注0.5h，變動體位。 1.3.2標本采集于用藥結束后0.5、2、4、8、12、24、48、7

4、2h及每次化療前分別取靜脈血、尿、腹水樣本，標本經離心處理取上清液低溫冰箱保存待測。記錄用藥后每天的尿量。 1.3.3檢測取樣本血清(0.5ml)、尿、腹水(1.0ml)加入0.25%TritonX-100(含1%HNO3)溶液稀釋后混勻，原子吸收石墨爐光譜法測定。石墨爐儀器工作條件：干燥80120 20s,灰化800800 20s,原子化27002700 5s,清除28002800 3s。用該方法的回收率為97.63%101.16%，重復測定試樣10次，RSD為2.63%7.34%，校準曲線r=0.9993。將檢測數據在IBM-286微機上處理。腹水藥物濃度時間數據采用房室模型擬合，血藥物濃

5、度-時間數據采用房室模型擬合。 2結果 2.1腹水和血清中總鉑濃度10例患者腹水中最大總鉑濃度為0.12±0.046mol/L，出現在用藥后0.5h，見圖1，血清總鉑的最大濃度為4.58×103± 0.36×103mol/L，出現在用藥后2h，見圖2。腹水總鉑濃度為血清總鉑濃度的26.8倍。腹水總鉑藥時曲線下面積(AUCa)為121.44g.h/L，血清總鉑藥時曲線下面積(AUCp)為43.06g.hL，二者之比為2.82：1。 2.2腹水和血中鉑的清除見圖1、2。 圖1腹水總鉑濃度-時間曲線 圖2血清總鉑濃度時間曲線 由圖1、圖2可以看出腹水和血清中鉑

6、清除均較慢，經計算機處理，腹水對順鉑的清除率為2.80±1.03ml/min；機體對順鉑的清除率為3.71±1.36ml/min。腹水中順鉑的分布相半衰期(t1/2)為0.9±2.89h；消除相半衰期(t1/2)為49.58±27.06h。血中順鉑的吸收半衰期(t1/2Ka)為0.29±0.25h；消除半衰期(t1/2Ke)為57.3±15.91h。 2.3分次給藥前腹水、血、尿殘留鉑濃度見表1。 表1分次給藥前腹水、血、尿殘留鉑濃度(c/mol.L1,n=12，x±s) 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 腹水總鉑 血

7、清總鉑 尿總鉑 3.41±0.97×103 2.56±1.34×103 3.40±1.80×103 3.15±1.21×103 3.96±1.72×103 4.88±3.62×103 2.45±1.44×103 3.54±1.36×103 3.41±2.06×103 1.67±1.40×103 3.12±1.07×103 3.67±3.23×103 1.26

8、±1.20×103 2.17±2.0×103 2.67±2.11×103 2.4尿鉑的排泄率用藥后8h，24h，72h尿鉑排泄率分別為8.36%，13.15%，20.69%。 2.5體內藥物積蓄系數多次腹腔用藥，用藥間隔72h，共6次，藥物在體內的積蓄系數為1.52。 本組患者化療開始前測血、尿常規，肝、腎功能，每次用藥前測血、尿常規，療程結束后除測血、尿常規再行肝、腎功能檢測，均未發現異常，用藥當天僅輕微惡心、極少嘔吐，對癥處理后好轉。 3討論 我院自1985年開始使用小劑量長療程順鉑腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤，并曾作了報道1，同期亦

9、使用過以順鉑為基礎的聯合化療，我們也做過總結2，兩組在年齡、臨床分期、手術方式等方面相近。單一順鉑小劑量長療程腹腔化療治療完全有效率為60%，部分有效率28%，總有效率88%。順鉑聯合化療組完全有效率57.14%，部分有效率為21.42%，總有效率為78.56%，經統計學處理差異無顯著性(P0.05)。本研究測得腹水中總鉑最大濃度較血中高26.8倍，腹水總鉑藥時曲線下面積與血中總鉑藥時曲線下面積之比為2.82：1。根據順鉑劑量-效應成正比，腹腔化療提供了靜脈化療難以達到的腹腔藥物濃度。藥動學研究表明，順鉑在子宮及卵巢中濃度較高3，特別適于以腹腔種植轉移為主的卵巢癌。腫瘤浸泡在高濃度的藥液中，藥

10、物對腫瘤有充分作用的機會及最大的藥物接觸面積，可通過表面滲透作用和經腹膜吸收進入血循環并通過毛細血管進入瘤體內部，發揮雙重抗腫瘤效應。我們設計的方案，小劑量分次脈沖式投藥法，使腹水及血中一直保持一定的藥物濃度，并不斷給以高濃度的刺激。文獻報道，鉑抑瘤濃度為0.5g/ml(2.56×103mol/L)。由檢測結果可見，腹水總鉑峰值濃度為抑瘤濃度的47倍，血清總鉑峰值濃度為抑瘤濃度的1.8倍，表1分次給藥前腹水及血中殘留藥物濃度應為療程中最低藥濃度，其亦可達到抑瘤藥物濃度，這樣在全療程中腫瘤處于被抑制狀態，與其他方法相比有獨到之處。順鉑腹腔用藥后清除半衰期長，腹水藥物半衰期為49.58&

11、#177;27.06h，血中藥物半衰期為57.3±15.91h。因此，我們選了72h再次投藥合乎藥代學原理，且多次投藥藥物在體內的積蓄系數為1.52，并無過高的累積藥物濃度，不增加藥物的毒副反應。從藥物排泄率看出25h尿鉑排泄率較靜脈用藥藥物排泄率41%為低5，腎臟排泄速度減慢，降低了腎毒性。在目前卵巢癌的治療尚無突破性進展的情況下，本方案療效較好，副反應小，安全，患者易接受，有助于機體的恢復，且治療費用低，尤其適合基層醫院使用。 (本文數據微機處理由我校教研室馮仁俊及黃磊兩位老師協助，特此致謝)。 顏士杰(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 沙玉成(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 孫昕(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 方維珍(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 張蓮芳(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 徐曉玫(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 羅永明(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 汪喜峰(安徽醫科大學第一醫院婦產科，230022) 參考文獻 1，沙玉成.24