1、第六章 滲透泵型控釋制劑一、概述 利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片(膠囊)和滲透植人劑，它們都能在體內均勻恒速地釋放藥物。本節討論現已廣泛應用于臨床的口服滲透泵型控釋片(膠囊)，它也是一種控釋膜包衣制劑。滲透泵片在體內釋藥的最大特點，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH ,胃排空時間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。正因為口服滲透泵控釋制劑具有其它口服緩、控釋制劑難以達到的優點，因此對原有制備技術的完善和簡化、對難溶性藥物制備滲透泵片的深人研究以拓寬適用藥物的范圍以及新的包衣材料的尋找，長期以來一良是-.些研究者所關注的課題，相

2、關研究及發表論文的數量近年來有同升的趨勢。二、 口服滲透泵釋藥機理 口服滲透泵片(OT)置于胃腸道或人工回腸液中，由于薄膜衣的半透性只允許胃腸液中的水分子進入滲透泵內，泵內的藥物溶液則不能通過半透膜進人胃腸道OT內含有滲透活性藥物或輔料，溶解后產生的滲透壓高于胃腸液的，即OT內外存在著滲透壓梯度，使藥物從釋藥孔泵出.只要體系中存在固體滲透活性物質(藥物、輔料)，則泵內藥物溶解釋放速率就能維持近恒定。其釋藥速率dm/dt可用下式表示dmdt=dvdtc式中，dm/dt為泵體系吸取水的容積速率;。為泵內藥物溶液的濃度。dv/ dt的表示式如下 dmdt=KAH(-p)式中，K為膜對水的滲透系數，A

3、和h分別為半透膜的面積和厚度; =e，為系統內滲透活性物飽和溶液的滲透壓，e為胃腸液的滲透壓); p為流體靜壓差。當泵內存在固體滲透活性物時，>>e。;釋藥孔徑大小適宜時，P很小，與相比可略去;藥物飽和溶液的濃度C=藥物的溶解度(Sd，合并兩式即得(dm/dt) =KAHeSd右邊各項均為常數，故在0-Z時間內OT內藥物以零級速率釋放，直至滲透活性物質剛溶解完。然后，OT內藥物濃度低于溶解度，其體系內藥物濃度(c)和滲透壓()是時間的函數，釋藥速率為非零級過程。三、組成滲透泵片的材料除藥物外，組成滲透泵片的材料尚有構成半透膜的材料、致孔劑、滲透促進劑和推動劑等，分別討論于后。（一）

4、半透膜包衣材料 本身為無活性的、在胃腸液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜僅能通過水分，不能透過離子或藥物。表8一6為常用的半透膜包衣材料，其中最常用的是醋酸纖維素類。包衣 材科規格醋酸纖維素乙?；?21%、21%-35%、32%-9.8 %、35%-4.8%c乙基纖維素乙氧基值44 .0%-1.0%丙酸纖維素丙基值2.8%-5.4%醋酸丁酸纖維素乙?；?3%-5%、丁?；?4%-9%三戊酸纖維素三十二酸纖維素取代度為2.9-3三棕櫚酸纖維素二琥珀酸纖維素二棕櫚酸纖維素Eudoraragit RL/RS聚乙烯醇聚氨基甲酸乙酯聚氯乙烯聚乙烯聚碳酸酯乙烯-醋酸乙烯共聚物(二)滲透活性物質滲透

5、活性物質為能產生滲透壓的物質，故又可稱為滲透壓促進劑，起調節藥室內滲透壓的作用，其性質和用量的多少往往關系到零級釋放維持時間的長短。 常用的滲透活性物質滲透活性物質37飽和水溶液的 滲透壓/kPa滲透活性物質37飽和水溶液的 滲透壓/kPa乳糖+果糖50 662.5甘露醇+蔗糖17225. 3葡萄糖+果糖45596.3蔗糖15198. 8蔗糖+果糖43 569. 8甘露醇+乳糖13172.3甘露醇+果糖42049.9葡萄糖8308.7氯化鈉36071.7硫酸鉀3951.7果糖35 970. 4甘露醇3850.4山梨醇34 957Na3 PO4.12H2O3647.7乳糖+蔗糖25 33 1 .

6、3Na2H PO4.7H2O3141.1氯化鉀24824. 6Na2H PO4.12H2O3141.1乳糖+葡萄搪22798. 1無水Na2H PO42938.4甘露醇+葡萄糖22798. 1Na3 PO4.H2O2 837.1葡萄糖+蔗糖19251.8（1） 促滲透聚合物 促滲透聚合物也稱助滲劑，為難溶性藥物單層或雙(多)層片芯中應用的親水聚合物。滲透聚合物能吸水膨脹，膨脹壓產生的推動力將藥物層推出釋藥小孔，故又稱推進劑。常用者有Mr為3萬到500萬的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯;材:Mr為1萬-36萬的聚乙烯毗咯烷酮;與乙二醛、甲醛或者戊二醛交聯的聚合度為200-30000的聚乙二醇;甲基纖維素

7、、交聯瓊脂和羧甲基纖維素的混合物;Mr為45萬-400萬的羧乙烯聚合物(carbopol) ,Mr為8萬-20萬的聚丙烯酸;Mr為1萬一500萬的聚環氧乙烷;還有可可叮豆脂、聚山梨酯60等室溫下為固體或半固體，加熱至體溫時融為流體的一些無生物活性、無刺激的物質。（2）致孔劑 亦稱半透膜通透性調節劑。構成滲透泵片的半透膜的通透性往往可用親水性成膜材料加以調節，例如EC膜的通透性可加人HPC, HPMC,Eudragit RL/RS調節;微孔膜滲透泵片包衣膜中必須加人水溶性物質如HPMC,PVP , PEG，丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，這些物質一旦遇水溶解，即可在膜上形成無數釋藥微孔，能否有效地形

8、成這些釋藥微孔是這類滲透泵片能否釋出藥物的關鍵。（3）其它組成 藥室中除含藥物和上述成分外，還可加人助懸劑如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸、藻酸銨、膠態硅酸鎂、果膠和明膠等;粘合劑如PVP，;潤滑劑如硬脂酸鎂;潤濕劑如脂肪胺、脂肪季銨鹽等-四、口服滲透泵制劑的設計（一）成膜材料的選擇 口服滲透泵制劑常用的成膜材料為醋酸纖維素，文獻報道的成膜材料尚有乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醛乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，這些材料現在已經較少使用。醋酸纖維素的乙酰化率決定醋酸纖維素對水的滲透性。隨著乙?；实脑黾?，醋酸纖維素的親水性逐漸減小。通過調整不同乙?；蚀姿崂w維素的比例，可以控制包衣膜的滲透性，從而

9、控制藥物的釋放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纖維素不對稱膜，使透膜水流量增大，溶解度較小的藥物也可以獲得較大的釋藥速率。在包衣膜中加人增塑劑可以調節包衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐受膜內片芯中促滲透劑所產生的較大的滲透壓，保證用藥的安全性。常用的增塑劑有鄰苯二甲酸酯:甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。 在包衣膜內可以加人致孔劑，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海綿狀的膜結構，藥物溶液和水分子均可以通過膜上的微孔，這種結構導致的藥物釋放機制也遵循以滲透壓差為釋放動力的滲透泵式釋藥過程。常用的致孔劑有聚乙二醉400,聚乙二醉、聚乙二醇600,聚乙二醇1500

10、、經丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素等。致孔劑在一定程度上可以增強膜的柔韌性，并且使滲透泵制劑的制備工藝簡化。 由于滲透泵制劑的特殊工藝要求，在制備過程中要大量的使用有機溶劑來完成包衣過程。近年來，隨著人們環境保護意識的增強和對高分子材料水分散體包衣技術的深人研究，水分散體包衣技術在控釋制劑的制備方而得到廣泛的應用.許多研究者已經嘗試利用高分子材料水膠乳制備口服滲透泵制劑，并且對其釋藥機制進行了研究。利用水分散體包衣技術制備口服滲透泵制劑，改進了制備工藝，豐富了滲透泵制劑的研究內容，為研究開發新型的控釋制劑奠定了基礎。（二）滲透促進劑的選擇 滲透促進劑是指能夠產生滲透壓的物質，包括促滲透劑和促滲

11、透聚合物兩部分，分別適用于初級滲透泵和多室滲透泵。 促滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。當藥物本身的滲透壓較小時，加人促滲透劑用來產生滲透壓，維持藥物的釋放。. 促滲透聚合物具有吸水膨脹的性質，當與水或液體接觸時可膨脹或溶脹，膨脹后的促滲透聚合物的體積可增長2-50倍。促滲透聚合物可以是交聯或非交聯的親水聚合物，一般以共價鍵或氫鍵形成的輕度交聯為佳。常用的此類物質有相對分子質量為0. 3萬-500萬的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯;相對分子質量為1萬36萬的聚乙烯毗咯烷酮，陰離子水凝膠;相對分子質量為45萬一400萬的Carbopol羧酸聚合物;相對分子質

12、量為8萬-20萬的Goodrite聚丙烯酸;相對分子質量為10萬-500萬以上的Polyox聚環氧乙烷聚合物等。（三）釋藥孔徑的設計 普通口服滲透泵制劑的表面有一個或多個釋藥孔，當置于含水的環境時，水分在滲透壓差的作用下進人包衣膜的內部，形成藥物溶液或混懸液從釋藥孔中釋放出來，釋藥孔徑一方面要小得可以避免藥物不受控制的釋放，另一方面又要大得足以防止藥片內的壓力增加。因此，釋藥孔徑的設計對于口服滲透泵的釋藥速率有極大的影響。 早期文獻曾報道用機械鉆孔來制備滲透泵片，這種方法不適用于機械化大生產，僅限于實驗研究。并且，機械鉆孔所導致的包衣膜破損，將影響滲透泵片的釋藥速率。目前工業生產中常采用激光打

13、孔的方式，該方法使用激光作為致孔的能量來源，對包衣膜的損傷小，工作效率0. 1萬1萬片/min。有文獻報道采用改進的沖頭，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔，通過改進的壓片機來制備釋藥孔徑，該方法可以將生產效率提高到4萬8萬片/min。 在包衣膜內加人致孔劑，改善膜的通透性，可以制成微孔型滲透泵。這種滲透泵的包衣膜表面沒有釋藥孔，藥物溶液可以通過海綿狀膜上的微孔釋放出來。通過對這種制劑的釋放機制研究表明，藥物釋放的動力主要依靠包衣膜內外的滲透壓差。這種滲透泵的制備方法簡化了滲透泵的制備工藝，也減少了由于單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高所引起的刺激性。因此，這種制劑有廣闊的應用前景

14、。（四）口服滲透泵制劑的制備工藝 對于初級滲透泵制劑而言，其制備工藝與普通薄膜包衣片的制備工藝類似。將藥物與勃合劑，填充劑、促滲透劑等混合均勻后制粒，干燥，壓成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成釋藥孔。 多室滲透泵制劑的片芯是雙層片，一層是藥物與基質，另一層是提供藥物釋放動力的促滲透聚合物。因此，在片芯的制備上較為復雜。首先要選擇適當的基質，使藥物能夠均勻地分散在基質中。基質必須具有足夠的滲透壓，使水分能夠通過包衣膜進人膜內，同時基質在水分的作用下能夠形成易于流動的狀態，使藥物的混懸液輕易地被推出釋藥孔。陰離子水凝膠是目前應用最為廣泛的基質，如甲基纖維素鈉，其離子基團可以產生滲透壓使

15、水分透過包衣膜，同時，干燥的基質又可以同藥物一起采用常規壓片方法壓片。聚氧乙烯和羥丙基甲基纖維素等高分子材料常被用來制備促滲透聚合物層，這些物質遇水膨脹后提供藥物釋放的動力。在促滲透聚合物層也可以加人一些無機鹽，提高包衣膜內外的滲透壓差。在制備片芯時，采用特殊的壓片機，首先將含藥層壓片，然后把促滲透聚合物加在含藥層的上面，進行二次壓片。最終形成雙層片。將雙層片用常規的包衣方法進行包衣。并用適當方法制備釋藥孔，制成多室滲透泵。五實例（一）三七總皂苷滲透泵控釋片的研制三七總皂苷( panax notoginsenoside， PNS)是中藥三七主要活性成分， 藥理研究表明三七總皂苷具有多方面的生物

16、活性， 主要表現在擴張冠狀動脈 增加冠狀動脈血流量 改善心腦缺血 抗心律失常 抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。目前已有血塞通注射液產品面市， 注射液需通過靜脈滴注給藥耗時，患者順應性和安全性均很差， 為提高病人服藥的順應性， 降低服藥后血藥濃度的波動， 減少服藥次數和藥物的毒副作用， 因此， 本研究從最終累積釋藥百分率進行處方優化， 制備三七總皂苷滲透泵控釋片1三七總皂苷滲透泵控釋片的制備 1.1片芯的制備:將原輔料過 100 目篩， 稱取三七總皂苷及其他輔料按處方比例混合均勻后， 用黏合劑制成軟材， 用20 目篩網制粒， 80 干燥后， 用 18 目篩整粒， 加入適量滑石粉混勻， 用直徑 9

17、 mm 的深凹沖模壓片， 每片含三七總皂苷 90 mg， 硬度約 90 110 N包衣液的制備:將處方量的醋酸纖維素 鄰苯二甲酸二丁酯 PEG400 加入丙酮和水的混合溶劑中，用膠體磨混合均勻， 使其完全混懸， 成均一混懸液，即得包衣過程:將片芯置于包衣鍋內， 包衣鍋的轉速為 20 r .min -1， 向包衣鍋壁吹熱空氣， 使包衣鍋升溫至 35 45 時， 進行包衣， 包衣液以一定傾斜角度呈扇形射入鍋 中，直 至 片 心 外包 衣膜厚度增 重5. 0%時為止， 繼續吹熱空氣 0. 5 h， 然后將包衣片在烘箱中 40 干燥 24 h， 使衣膜固化 取固化完全的包衣片， 用激光打孔機在包衣片一

18、側打一孔徑為0. 6 mm 的小孔作為釋藥孔， 即得三七總皂苷滲透泵控釋片1. 2 正交實驗優化處方 根據單因素考察，發現影響滲透泵控釋片釋藥特性的主要因素有衣膜厚度(以片芯衣膜增重表示) 促滲透NaCl的用量和致孔劑的含量，衣膜中增塑劑的用量和釋藥孔徑的大小對藥物的釋放影響較小，采用4因素3水平，根據正交實驗表 L9 (34)，以 12h累積釋藥率作為評價指標，進行處方優化實驗，并對結果進行統計學分析，實驗設計及結果見表 13表 1 正交設計因素水平水平ANaCl 用量BPEG 用量C包衣增重1308042359053401006表 2正交試驗結果NoABCD累積釋藥率/%1111134.5

19、62122258.123133338.214212350.065223143.016231230.567313237.198321335.089432149.18K1130.89121.81100.20126.75K2123.63136.21157.36125.87K3121.45117.95118.41123.35R3.156.0919.051.13表 3 方差分析結果方差來源SSfMsFPA16.2928.417.84>0.05B61.64230.8729.74<0.05C568.442284.64273.80<0.05誤差2.08230.52根據極差大小可知，影響三七總皂苷滲透泵控釋片釋放度的因素依次為C >B>A，其中C因素是最主要因素 經方差分析可知，C 因素和 B 因素對釋放度具有顯著性影響，A 因素在實驗水平范圍內對釋放度影響不顯著，最優處方為A1B2C2，即衣膜增重5%，PEG400 的用量為 90%，NaCl 的用量為30%1.3 藥物釋放