1、淺論黃連解毒湯治療老年性癡呆藥理研究進展 作者：宋建芳,邊寶林,王宏潔【關鍵詞】 黃連解毒湯;藥理作用;老年性癡呆;綜述黃連解毒湯出自肘后方,系清熱解毒代表方劑,由黃連、黃柏、黃芩、梔子組成,主治一切實熱火毒、三焦熱盛之證1。現代藥理研究表明,黃連解毒湯對腫瘤、腦缺血、糖尿病等疾病具有良好作用,尤其在老年性癡呆(AD)方面的報道免疫性疾病與年齡的增長有正相關性,機體的免疫防御、免疫監視、免疫穩定三大功能障礙,會導致免疫性疾病增加。AD患者胸腺激素水平明顯降低,白細胞介素-1(IL-1)過度表達導致神經膠質細胞增生,誘導-淀粉樣蛋白前提基因(- APP)表達增加,腫瘤壞死因子(TNF-)在AD患

2、者血清中水平升高,而TNF-對神經細胞有毒性作用。黃連解毒湯一直以來即用于治療急性傳染性疾病和感染性疾病,現代藥理學研究表明其具有良好的抗菌、消炎、提高免疫功能的作用。秦氏等研究表明,黃連解毒湯能明顯降低毛細血管通透性,對二甲苯誘發的小鼠耳廓水腫有顯著影響,同時對醋酸所致的小鼠扭體反應和熱刺激閾值均有顯著作用,表明其有抗炎鎮痛作用;另外,還能顯著對抗腹腔注射(ip)醋酸引起的毛細血管通透性升高,表明其抗炎作用與降低毛細血管通透性有關4-5。王氏等通過實驗發現,黃連解毒湯能抑制角叉菜膠所致小鼠氣囊內白細胞游出,減少前列腺素E2(PGE2)生成,還可抑制脂多糖誘導小鼠腹腔巨噬細胞生成IL-1和一氧

3、化氮(NO),從而揭示了黃連解毒湯抗炎作用機理是抑制IL-1、NO、PGE2等炎癥因子的生成。有學者從血清藥理學角度研究,發現黃連解毒湯含藥血清不僅能抑制非致炎狀態下中性粒細胞與血管內皮細胞的粘附,而且抑制致炎因子所誘導的中性粒細胞與血管內皮細胞粘附作用增強。方氏等研究黃連解毒湯對AD大鼠治療作用時,發現其對TNF-、TNF-、白細胞介素-2 (IL-2)3種炎癥細胞因子具有顯著的抑制作用,這為黃連解毒湯在AD的應用上提供了藥理研究依據。為研究黃連解毒湯抗炎分子和靶點,龍氏等運用計算機輔助藥物設計(CADD)研究黃連解毒湯與炎癥靶點環氧化酶2 (COX-2)、IKK蛋白激酶亞基(IKK-2)、

4、磷酸二酯酶(PDE-4)受體的相互作用,結果發現,黃連解毒湯中28個化學成分分子與2個以上靶點存在作用效應,其中10-乙酰京尼平苷和紅景天苷對3個靶標均呈現抑制作用。從而為黃連解毒湯抗炎作用藥效學的分子機制提供了依據。2 抗氧化、消除自由基在人體衰老的自然過程以及腦缺血狀態下,機體內會有大量自由基產生。因自由基有極強的氧化能力,破壞細胞膜的完整性,損傷線粒體、脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核苷酸(RNA),所以,消除自由基可延緩衰老,預防AD。實驗表明,黃連解毒湯具有抗氧化、減少自由基的作用10。郭氏等11發現,黃連解毒湯能夠預防或治療因高熱或中毒引起的神昏,對東莨若堿所致記憶障礙亦有明顯的改善

5、作用。認為黃連解毒湯作為抗衰老藥應用有進一步深入研究的價值。王氏等12實驗表明,黃連解毒湯體外給藥能明顯抑制紅細胞自氧化和過氧化氫(H2O2)所致紅細胞溶血,并抑制小鼠肝勻漿自發性或Fe2+-VitC誘發的脂質過氧化反應,對H2O2所產生的羥自由基亦有直接的清除作用。徐氏等13研究發現,黃連解毒湯提取物2.0、4.0、8.0 g/kg能顯著降低腦缺血小鼠大腦皮質及海馬組織中丙二醛(MDA)的含量,顯著增加腦缺血小鼠腦中谷胱甘肽(GSH)的含量;能顯著提高腦缺血小鼠大腦皮質及海馬組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)的活力,表明其提取物對腦缺血小

6、鼠腦組織有很強的抗氧化作用。另外,吳氏等14通過提取分離得到黃連解毒湯有效部位,運用多發性腦梗死(MCI)大鼠脂質過氧化損傷模型,進一步表明了黃連解毒湯可以提高模型動物腦勻漿SOD、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-ZnSOD)、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽S轉移酶(GST-ST)活性,提高GSH含量,降低MDA、乳酸脫氫酶(LDH)的含量與活性。吳氏等15-18還通過體外觀察黃連解毒湯對多種機制損傷的大鼠皮層神經元的保護作用,發現黃連解毒湯有效部位能減少模型LDH漏出率,提高細胞SOD活性,減少MDA和NO生成,對培養神經細胞自由基損傷、缺血性損傷、谷氨酸興奮毒性等具有顯著的保護作用,其機制可能與

7、降低NO含量,抗過氧化作用有關。還有學者從交叉配伍及血清藥理學的角度,比較和分析黃連解毒湯中抗氧化作用的物質基礎。謝氏等19觀察了黃連解毒湯交叉配伍對活性氧自由基(H2O2、O2-)的清除作用,結果黃連解毒湯及交叉配伍提取液對H2O2、O2-均具有清除作用,而且黃連解毒湯全方與單味藥及交叉配伍相比較,其清除作用最強。不但表明了黃連解毒湯的抗氧化作用,而且為復方用藥提供了依據。宋氏等20以含藥血清對小鼠肝勻漿體外生成MDA的抑制作用為指標測定小鼠ip黃連解毒湯及單味藥所得含藥血清對MDA生成作用的經時過程,并考察黃連解毒湯含藥血清、單味藥煎劑及小檗堿、黃芩苷抑制MDA生成作用的劑量-效應關系。結

8、果發現,黃連解毒湯體內抗氧化作用強于各單方。其中黃芩苷可能是黃芩藥液和含藥血清中抗氧化成分之一,而小檗堿可能與含藥血清抗氧化作用無關。3 腦神經保護和抗腦缺血我國是高血壓病、腦血管疾病的高發地區,約有30%中風患者可出現智能減退乃至發展為AD。在日本,黃連解毒湯的一個重要的應用就是腦血管疾病21。目前無論是藥理實驗還是臨床實踐都表明黃連解毒湯對腦缺血型AD具有良好的治療和預防作用。通過藥理研究發現,黃連解毒湯還能減少腦中自由基終產物MDA含量、增加大腦皮質和海馬組織腦血流量、對脂質過氧化反應具有抑制作用、增強海馬區星形角質細胞Cu-Zn SOD活性,減少海馬區神經元的氧化應激、廢除局部缺血誘導

9、的M受體的減少和羥(基)吲哚乙酸水平的增加,抑制暫時缺血誘導的膽堿能突觸機能障礙和5-羥色胺能突觸前的機能亢進,進而保護神經,促進腦缺血動物學習記憶行為22-24。徐氏等25通過跳臺、避暗實驗,也發現黃連解毒湯能改善腦缺血小鼠學習記憶行為,能顯著減少腦缺血小鼠腦中MDA的含量。黃連解毒湯股靜脈給藥能增加大鼠大腦皮質和海馬組織中腦血流量,進一步表明了黃連解毒湯能促進腦缺血動物學習記憶行為,其作用機制與減少腦中自由基終產物MDA含量、增加大腦皮質和海馬組織腦血流量有關。吳氏等26-27用大孔樹脂技術制備了黃連解毒湯有效部位,發現其可明顯減輕單側大腦中動脈阻塞大鼠神經癥狀,減少腦梗死范圍,還能顯著降

10、低雙側頸總動脈結扎大鼠血腦屏障毛細血管通透性;該有效部位還可延長雙側頸總動脈反復缺血再灌注小鼠的斷頭張口喘氣時間,降低腦指數,減輕腦水腫,說明黃連解毒湯有效部位具有很好的腦保護作用;在此基礎上還發現,黃連解毒湯有效部位可以提高小鼠耐缺氧能力,同時改善多發腦梗死大鼠腦組織能量代謝(乳酸、LDH、Na+-K+ ATP酶和Ca2+-Mg2+ ATP酶)障礙,為其腦保護作用的機制提供依據。 隨著黃連解毒湯在抗腦缺血和腦神經保護方面研究的不斷深入,國內外學者開始從各個方面研究其抗腦缺血的物質基礎和機理。邵氏等28通過比較黃連解毒湯煎劑及其石油醚和正丁醇萃取后的水層液對腦缺血的作用后發現,小鼠灌胃后,對東

11、莨菪堿致記憶獲得障礙、NaNO2致記憶鞏固障礙、乙醇致記憶再現障礙、腦缺血再灌注致記憶障礙、D-半乳糖致衰老的記憶障礙有顯著改善作用,能顯著增加腦血流量,并證明了黃連解毒湯治療腦血管性和老年性癡呆的有效部位或有效成分在水層液中。袁氏等29-31則從抗炎的角度來解釋黃連解毒湯對缺血再灌注損傷后腦血管的保護機制,通過研究黃連解毒湯的主要成分(小檗堿、梔子苷、黃芩苷)對缺氧/復氧時腦微血管內皮細胞核因子-B(NF-B)細胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)、血管細胞間粘附分子-1(vascularcell adhesion molecu

12、le-1,VCAM-1)的基因和蛋白表達的影響,結果發現,這3個成分都能夠保護缺氧/復氧損傷的大鼠腦微血管內皮細胞,其保護機制之一是抑制NF-B蛋白表達和核移位、誘導大鼠腦血管內皮細胞ICAM-1和VCAM-1蛋白和mRNA高表達。付氏等32研究發現,黃連解毒湯能夠通過下調與細胞凋亡相關的效應蛋白酶caspase-3的表達來抑制腦細胞凋亡,發揮腦保護作用。王氏等33則從與老年斑相關的-淀粉樣蛋白(-amyloid, A)方面進行研究,采用快速老化模型小鼠(seneacence accelerated mouse,SAM)的快速老化亞系SAM-prone/8 (SAMP8),觀察黃連解毒湯對SA

13、MP8海馬中29個蛋白點的影響。結果發現,黃連解毒湯是通過調節與能量代謝、信號傳導、細胞骨架及氨基酸代謝等相關蛋白的表達,通過多種途徑對SAMP8的老化起到改善作用的。4 結語目前沒有確切的關于AD的病因以及治療方法的報道,已有的關于其病因的科研成果主要集中在以下幾方面：遺傳因素、鋁蓄積說法、病毒感染、免疫、神經遞質學說、雌激素和腦外傷等。臨床上治療方法也僅僅局限于對癥給藥,如使用膽堿能藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、受體激動劑、鈣離子拮抗劑、抗炎藥、抗氧化消除自由基藥、營養因子、雌激素替代治療、干擾A沉淀藥等34。由此可見,AD需要綜合多種因素來進行治療,這正與中藥復方具有整體調整、綜合施治的優點相

14、吻合。黃連解毒湯具有腦神經細胞保護、抗腦缺血、抗炎、抗氧化等與AD的相關藥理作用,但因其成分復雜、分析難度大等原因,對其研究大多仍停留在整體或成分藥理學和僅有的幾個藥理模型上,因此,還有待進一步深入廣泛的研究。【參考文獻】 1 鄧中甲.方劑學M.北京：中國中醫藥出版社,2003.100-102. 王德生,張守信.老年癡呆M.北京：人民衛生出版社,2001.57,241-249. 秦秀蘭,吳錦海,鄭有順.黃連解毒湯鎮痛抗炎作用的實驗研究J.中藥藥理與臨床,1994,5(6)：9-10. 曹于平,皋 聰,孫繼紅,等.黃連解毒湯提取液的藥理作用研究J.中國藥科大學學報,1996,27(10)：605

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