1、T1技術創新echnology&Innovation文/劉彩念余正.1引,T結核病是由結核桿菌（Mtb）引起的，以呼吸道傳播為主的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結核最常見。據世界衛生組織統計，2009年全球有940萬結核病例，新發現580萬病例，死亡168萬人，其中有38萬是結核病和艾滋病雙重感染。這些病例主要分布于東南亞、非洲、西太平洋地區（分別為35%,30%,20%）,no暴露于結核桿菌中的人群有30%會感染，其中的10%會息病，假如不治療，患病的人群中有會50%死亡我國是全球22個結核病高負擔國家之一，發病人數居世界第二。根據衛生部網站公布的2010年我國開展的全

2、國結核病流行病學調查結果顯示，我國15歲及以上人群肺結核的患病率為459/10萬，傳染性肺結核患病率66/10萬氣HIV感染使結核病的情勢更加惡化。研究人員發現，當患者同時感染HIV和Mtb病毒時，潛伏在體內的Mtb病毒很可能就會被激活，原HIV感染者會使新感染的結核病加速進展。利福平、異煙麟等抗結核藥物的出現為人類抗擊結核做出了巨大的貢獻，拯救了許多人的生命，但是這幾年結核耐藥的現象嚴重，特別是多重耐藥現象，使得控制結核的情勢更加嚴峻。有學者應用模型估計，假如沒有新的疫苗或者其他辦法，在2015年到2050年間，僅僅東南亞就會新增10170萬病例，有1790萬死于結核病。應用相同的模型估計，

3、假如開發出合適的疫苗，可以減少8590萬病例（84%）和1450萬人死亡（81%）,4'5,o研制出安全、有效的新型結核疫苗被認為是控制結核最有效的辦法。2卜介佑存在的問秘目前可以用于預防結核的疫苗只有卡介苗。卡介苗自1921年開始應用，它的出現使許多人避免了結核病。但是經過多年的使用和研究，人們發現卡介苗存在許多不足。2.1卡介苗保護效果存在爭議多項研究發現它的保護效果差異性很大，保護率從。到80%o20世紀80年代在印度南部開展的大規模臨床實驗顯示卡介苗只能提供低水平的保護作用（15年平均保護力僅為17%）o這一研究結果使人們對卡介苗的信心發生了動搖。近年來，多數學者認為，卡介苗在

4、預防兒童嚴重性結核，如結核性腦膜炎、栗粒型結核等方面效果理想，比如BBourdinTrun對18個病例對照實驗進行系統評價，結果發現卡介苗對結核性腦膜炎的保護作用為73%,對栗粒性結核為77%。卡介苗對青少年和成年人肺結核幾乎沒有保護作用，而成年人肺結核是結核病負擔最重的人群。2.2保護時間問題卡介苗的保護效果隨著時間遞減，對10歲以上的兒童幾乎不具有保護的作用。有些學者認為它的保護時間只有5年。2.3不能用于HIV感染者HIV感染的兒童免疫功能受到破壞，機體對疫苗的免疫反應差，疫苗不但起不預防疾病的作用，反而會因接種疫苗而致病。感染HIV的新生兒接種卡介苗，患結核病的風險更高。國際公共健康雜

5、志世界衛生組織公報上發表的一篇文章顯示:感染HIV的兒童接種卡介苗后患結核病的風險更高，并且容易患嚴重性肺結核感染HIV的新生兒接種卡介苗后患播散性卡介苗病的幾率比未感染HIV者要高幾百倍明。世界衛生組織建議感染HIV的嬰兒不應接種卡介苗。3新型結核疫齒分類及研發策略結核病是慢性傳染性疾病，由于結核桿菌的毒力、結核桿菌的菌量、機體的先天免疫性等的差異，潛伏期差異也比較大，從幾個月到數年。結核桿菌的感染者在其一生中都有發生結核病的危險。根據作用時間段的不同，結核疫苗可以分為三種：第一，用于未感染的人群，即嬰兒預防感染，卡介苗屬于這一類型；第二種是，用于潛伏期的感染者，主要是青少年和成年人，阻止感

6、染者變成活性患者；第三種是，用于已經發病的患者，加強患者的免疫反應。世界上研發結核疫苗主要采用兩種策略”氣（1）初免-加強免疫研發策略：即給予卡介苗后幾個月或幾年后再給予新的疫苗，目的是加強免疫應答，并使免疫保護力延續至成人階段。這一策略是克服卡介苗接種后隨著年齡增長而保護作用下降，而重復給予卡介苗又不能增強機體細胞免疫反應的缺陷。這一策略最佳的方案是應用亞單位疫苗加強免疫。是AERAS采用的主要策略。（2）設計另外的加強卡介苗或者重蛆卡介苗（rBCG）以擴大和增強免疫保護，重組卡介苗或者減毒活分支桿菌疫苗作為初免以代替卡介苗，這一策略是將一些重要的抗原或者其他因子重新導入現有的BCG株，制造

7、出新的結核疫苗。4結核疫苗研發進展由于艾滋病的流行、人口流動增加等原因，近幾年全球結核變得加嚴重，結核疫苗的研發受到重視，國際上成立了各種組織聯合開發結核疫苗。在過去的十幾年，結核疫苗的研發取得較大進展，截至目前已經有12個品種進入臨床實驗階段（見表1）。另外有6個候選疫苗已進行臨床前研究并按GMP要求生產，為臨床研究做準備（見表2）,2,o由以上兩個表可知，各國都比較重視結核疫苗的研發，并且都取得一定進展，丹麥國立血清研究所在這方面的成果比較突出，在已經進入臨床實驗的14個候選品種中就占了三個。美國和英國也占了較大比重。我國武漢生物制品研究所在這方面也處在世界較領先地位，其正在研制的M.sm

8、egmatis已經在猿猴做實驗，該項目還得到了AERAS的資助。此外，我國上海H&G生物技術公司在結核疫苗方面也處在比較領先的地位，該公司研發的HGB85A/B已經進入臨床前研究。除以上兩個表所示的已經進入臨床研究或者已經按GMP生產進行動物實驗外，還有其他的候選疫苗在未來幾年進入臨床試驗。5結核疫苗研發中存在的動力與阻力及未來展望結核病死灰復燃，多重耐藥現象，HIV和結核的雙重感染，加上卡介苗保護效果下降等多種原因，迫使人類加強新型結核疫苗的研究。各國衛生行政部門也大力支持，比如FDA和EMEA（歐洲藥品評價局）批準加速新型疫苗的使用，為促進新結核疫苗研發而成立非盈利機構（如AERA

9、S、TBVI）,AERAS聯合一些研發機、技術創新echnology&Innovation*1進入臨床研究的候選疫苗疫苗種類疫苗名稱開發商話應癥開發階段ii組卡介苗JVPM1002御國馬克思普朗克研究所(MaxPlanck).疫苗項目管理有限公司，TBVIprime,boostphaseI.-AERAS-422AerasprimephaseIrBCG30加利福尼亞大學洛杉磯分校(UCLA).美國國立衛生研究所(NIH)，國立變態反應與傳染病研究所(NIAID)AREAS*primephaseI病毒戟體OxfordMVA85A/AERAS-485牛津大學,areasboostpost-i

10、nffectionimmunotherapyphaseIIbCrucellAd35/AERAS-402荷蘭生物制藥公司CRUCL.AREASboostphaseIIAdAg85A加拿大麥克馬斯特大學McMasterUniversityprime,boostphaseI重組*白質Hybrid-1+1C31SSI.TBVI.A地利intercell公司prime,boostpost-infectionphaseIIaHybrid-l+CAF01SSIprime,boostpost-infectionphaseIHyVac4/AERAS-4O4,+1C31SSL泰諾菲-巴斯德!，Aeras,boos

11、tM72+AS01葛蘭素史克.AERASboostpost-infectionphaseII整細胞，滅活或者減尚RUTI西班牙ArchivelFarms公司boostpostinfectionimmunotherapyphaseIMvaccae美國全國國立衛生研究所.AREASboostpost-infectionimmunotherapyphaseNMwM.indicuspranll(MIP)生物技術部(印度)，印度Cadila制藥公司immunotherapyPhaseIN(完成)M.smegmatis中國武漢生物制品研究所boostpostinfectionimmunotherapyph

12、aseI(完成)*2m底前候選佼菌&按GMP生產疫苗種類疫苗名稱開發商適應癥重蛆卡介苗MtbAlysAApanCDAsecA2阿爾伯特愛因斯坦因醫學大學AlbertEinsteinSchoolofMedicineprimeMTBVACAphoP,AfadD26西班牙薩拉戈薩大學.巴斯德研究院|prime阪蛆宏白質HBHAI-一一一甲爾巴斯德研究所，(法國國宋醫學與健康研究院)INSERMpnme.boost,postinfectionmmuotherapyHybrid56SSI.Aeras,ft地利Intercellprime.boost,post-infection其他HGB85A/

13、B上海H&G生物科技有限公司boost,immunotherapySpray-driedBCG南非MedicineinNeed(MEND)boost構合作開發，并給予資金支持，如，2010年AERAS給予武漢生物制品研究所300萬美元的資助，用于“基因重蛆結核病疫苗”的開發。這些因素成為促進新型結核疫苗發展的強大動力。盡管全世界呼吁新型結核疫苗多年，目前依然沒有成功研發出新的疫苗，主要原因有技術和資金兩方面的障礙。技術方面主要是：無法科學的確定結核的保護免疫反應，并且缺乏有關新型疫苗在人類的免疫應答的知識。有些候選疫苗在免疫系統正常的人群中有效，可是在感染HIV的人群中卻無效。資金投入

14、不足也是關鍵因素，開發疫苗需要花費大量的資金，盡管一些公共部門和慈善機構承諾給予資金支持，但是還存在巨大的資金缺口，最主要是結核疫苗開發中商業資本投入不足。結核病主要發生于公共衛生條件差、經濟落后的地區，新型疫苗研發投入高，投入市場后價格高，而這些高發地區沒有支付能力，造成新型疫苗市場需求小，無利潤可圖，企業不愿意投入。為了解決這個I'司題，已經采取了多種研發機制，比如直接提供研發資金，提供有關疾病負擔的信息等。專家承認這種"推”的政策不夠，應該推行“拉”的政策，即讓開發這種治療貧窮病的藥品也有利潤可圖晌。雖然研發過程中存在一些困難，但是在各方的努力下，近十年來取得很大的成績

15、，到目前已經有12個候選品種進入臨床實驗階段，其中有些品種早期臨床實驗顯示良好的安全性和臨床效果，預期到2015年時應該會有一個安全、有效、價格合理的品種獲得許可上市。到2020年時還會有兩到三個的品種上市，人類也有望在2050年之前消除結核。S通訊作者：余正，男，副教授作者單位：中國藥科大學國際醫藥商學院,考文獻(UWorldHealthOrganization,Globaltuberculosiscontrol2010,2 HelenLConllins.StefanHEKaufmann,Prospectsforbettertuberculosisvaccine.TheLancetinfec

16、tionDiseasesVol1August2001.3 (5|BelindaBeresford,JeraldC.Sadoff,UpdateonResearchandDevelopmentPipeline:TuberculosisVaccines.ClinicalInfectionDiseases,2010,50,(3):178-183.(61TonyHawkndgea,HassanMahomed,Prospectsforanew.saferandmoreeffectiveTBvaccine.PaediatricRespiratoryReviews,2011,12:46-51.I7JBBour

17、dinTrunz,EffectofBCGvaccinationonchildhoodtuberculousmeningitisandmiliarytuberculosisworldwide:ameta-analysisandassessmentofcost-e-ectiveness.IJ).Lancet.2006,36(7):1173-1180.J.A.CSterne.L.C.Rodrigues,LN.Guedes,doestheefficacyofBCGdeclinewithtimesincevaccination?Theinternationaljournaloftuberculosisa

18、ndlungdisease,1998.2(3):200-207.9|ACHesseling,LFJohnson,etal.DisseminatedbacilleCalmette-Gu6rindiseaseinHIV-infectedSouthAfricaninfants.BullWorldHealthofOrganization2009,87:505-511.(10 AnnekeC.Hessehngetal.TheriskofdisseminatedBacilleCalmette-Guerin(BCG)diseaseinHIV-infectedchildren,(J)Vaccine,2007,25:14-18.(11 .Fattor