1、無菌藥品生產質量管理 -維生素C 日期：2012-11-09摘要：以維生素C注射液為例子說明在GMP的要求下無菌生產管理的一些內容包括無菌藥品生產流程，車間布置，質量管理體系，實施GMP的重要要素，工藝驗證等內容。關鍵詞: GMP ,無菌藥品，質量管理規范，驗證。正文：藥品是關系人民群眾身體健康與生命安全的特殊商品，它與人類的進步和社會的安定息息相關。不斷提高藥品質量，確保人民用藥安全、有效，對于社會發展和人類文明，有著特殊的重要意義。藥品品種要在市場競爭中站穩腳跟，必須有充分的質量保證，產品質量要經得住市場及消費者的檢驗，才能在同類產品的競爭中取勝，只有依靠科技，產品質量才有可靠的保證，企業

2、的生存和發展壯大才有可能。所以，質量在制藥企業一直被擺在首要的位置上。為了確保藥品質量，我們必須始終把認真貫徹實施藥品生產質量管理規范即標準。制訂和實施GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產企業，使企業有法可依、有章可循；另外，實施GMP是政府和法律賦予制藥行業的責任，并且也是中國加入WTO之后，實行藥品質量保證制度的需要。下圖為某藥廠維生素C注射劑車間GMP設計注射劑一般生產過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。 總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個部分組成，其中環境區域劃分為控制區與潔凈區。下

3、面以維生素C注射液為例子具體說明無菌注射液的制備流程。【處方】 維生素C 104g (主藥) EDTA-2Na 0.05g (絡合劑) 碳酸氫鈉 49.0g (pH調節劑) 亞硫酸鈉 2.0g (抗氧劑) 注射用水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亞硫酸鈉維生素C碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)注射用水全量過濾通二氧化碳灌封100, 15min流動蒸氣滅菌。從維生素C的制備工藝可以確定其為最終滅菌藥品。藥品文件質量管理體系對于制藥企業而言， 構筑科學有效的質量體系文件， 不僅是現行GMP標準的要求， 同時也是藥品質量管理實踐的客觀需求。 藥品GMP標

4、準的目的并不是要強行統一制藥企業的質量體系， 因為質量體系會受到各種因素(如企業特性、 產品結構以及人力資源組成等)的影響從而呈現出不同的特色。1、質量體系文件的結構及組成文件是質量體系的基本要素， 它涉及GMP標準的各個方面。 現行GMP標準對文件的基本要求是， 明確所有物料的質量標準、 生產和檢驗方法， 保證所有有關人員都能夠確切了解何時、 何地及如何完成各自的職責， 從而確保藥品質量評價人員能夠憑笈有效的文件系統， 獲得判定一批藥品質量是否合格所必需的全部信息， 或者文件能夠為其提供審查線索， 以便對懷疑存有質量缺陷產品的生產全過程進行調查， 保證上市藥品符合既定質量標準。2、文件的制訂

5、及修訂編制質量文件是具有動態的高增值的活動。 實際上， 這就是GMP標準與本企業的產品特點、 控制要求及藥品質量管理實踐融為一體的過程， 同時也是對質量體系的運行經驗加以系統提煉的“揚棄”過程。從質量管理實踐的角度來看， 質量體系文件沒有也不必要使用完全相同的格式和模式， 但有效質量管理的客觀事實卻要求質量體系文件應符合一些基本原則包括：系統性，動態性，適用性，可追溯性 3、文件的控制為了實現對質量體系文件的有效控制， 一般可在質量管理部門設專職文件主管人員負責質量體系文件的統一管理， 其職能包括制定并監督執行文件的制訂/修訂計劃， 以及文件的印制、 審核、 收發、 保存和登記。包括：文件的標

6、識和文件的收發管理。每一文件應有文件名稱、 編號和唯一的版本號， 修訂的文件應同時標明前版文件的編號和版本號， 以便追溯和查詢。應對各類不同的文件分別制訂統一的文件編號方法， 便于文件的區分和管理。應明確哪些人或部門能夠持有哪類文件， 還應有收發登記， 以便文件修改時可以追溯， 實現以舊換新， 確保舊版文件不被誤用。實施GMP重要要素（一） 授權人制度為了進一步加強藥品生產監督管理，規范藥品生產秩序，確保藥品生產質量，維護人民 群眾用藥安全；2009 年 4 月國家局下發了關于推動藥品生產企業實施藥品質量受權 人制度的通知，正式宣布在藥品生產企業實行藥品質量受權人制度。授權人是指具有相應專業技

7、術資格和工作經驗，由省局培訓考核合格，經企業的法定代表人授權，全面負責藥品生產質量的高級專業管理人員藥品生產質量受權人主要職責：1、貫徹執行藥品質量管理的法律、法規，組織和規范企業藥品生產質量管理工作。2、組織建立和完善本企業藥品生產的質量管理體系，并對該體系進行監控，確保其有效運作。現階段，我國實施受權人制度對加強藥品安全監管，確保藥品質量具有重大的現實意 義， 對今后的藥品質量管理活動乃至整個制藥行業也將產生積極的影響， 給企業和監管部 門的管理理念帶來了重大變革。（二）人員培訓藥品生產企業GMP人員管理是企業實施GMP成效的首要條件，加強人員管理，制定和開展有效的培訓機制，不斷提高企業全

8、體人員的綜合素質是實施GMP管理的根本保障。提高人員素質是藥品生產企業實施GMP管理的重要保證。上崗操作之前，必須經過強化培訓，嚴格考核。實施GMP和人員培訓的相關工作是長期的，也是動態的。人員培訓的原則：1培訓工作規范化、制度化。2培訓工作要循序漸進。3結合實際，培訓形式多樣化4理論聯系實際，因人施教。（三）供應商管理1、供應商選擇：必須按規定的質量標準從經質量管理部門批準的供應商處采購；應盡可能直接向生產商購買 。2、供應商變更：物料供應商應相對固定，改變物 料供應商應按書面規程對新的供應商進行現場 審計和質量評估，必要時，還應對藥品進行穩 定性考察，并經過藥品監督管理部門的批準。 改變原

9、料的生產商還應符合相關法規的規定。（四）參數放行“參數放行”是通過對生產過程中的關鍵參數加以控制來確保藥品的質量，而不是通過最終的檢驗來確保藥品的生產質量。“參數放行”是MP發展的必然趨勢，體現了生產質量的核心應該是過程控制的質量管理理念。“參數放行”目前只是應用在最終滅菌藥品參數放行的實質：控制生產全過程。參數放行的精髓：源于GMP,高于GMP。我國的參數放行主要包括技術法規和行政程序兩個方面： 參數放行(討論稿)為技術法規，主要是企業生產條件等方面的規范，是 GMP的必要補充； 最終滅菌無菌制劑參數放行審批規定(討論稿)為行政規定，是關于企業申報、監督部門審批等程序方面的。方案驗證（一）洗

10、瓶、殺菌干燥過程驗證方案 1、驗證目標 本工序驗證的目標是保證維生素 C 注射液洗瓶、殺菌干燥的準備條件及生 產環境符合生產工藝要求。 2、生產工藝變量的評價 目的： 提供文字依據證明生產準備過程所采用工藝條件和各種標準操作規程將生 產出符合生產需要的中間產品。 （1）監測變量 水質 評價方法 定時檢測水質澄明度，瓶子清潔度 判斷標準 符合洗瓶水質標準，瓶子清潔度標準 （2）監測變量 殺菌、干燥效果 評價方法 定時檢測殺菌、干燥后的安瓿 判斷標準 細菌內毒素0.25EU/ml。微生物指標10CFU/100ml （二）驗證配液過程的方案 1、工藝驗證目標 配液過程驗證的目的是證明并保證由此工藝過

11、程生產的維生素 C 注射液中 間體質量符合企業質量標準。2、設備 配液罐，電子稱，天平 上述設備已經清潔完畢，并且標示清楚，設備完好。 3、生產工藝變量的評價 。目的： 提供文字依據證明配料工序所采用的工藝過程和各操作規程將保證生產所 生產的注射液中間體符合企業內控標準。 （1）監測變量 PH 值 評價方法 配制后測量藥液 PH 值 判斷標準 5.46.6 （2）監測變量 含量 評價方法 配制后測藥液含量 判斷標準 98103% （3）監測變量 濾器的完整性 評價方法 在藥液過濾前進行濾器的完整性測試 判斷標準 孔徑 0.45m：0.24Mpa 孔徑 0.22m：0.34Mpa （4）監測變量 藥液精濾功效 評價方法 取精濾后的藥液對澄明度、細菌內毒素、微生物指標進行測試。 判斷標準 澄明度：部頒澄明度檢查細則及判斷標準 細菌內毒素：0.25EU/ml 微生物指標100CFU/100ml（三）驗證滅菌檢漏過程的方案1、驗證目標： 此項工藝驗證的目標是保證滅菌檢漏過的產品符合質量要求。 2、設備 ：AM-2.5 型滅菌檢漏柜 3、生產工藝變量的評價 目的 ：提供文字依據證明滅菌檢漏過程能保證產品達到滅菌檢漏的效果。工藝過程 ：滅菌檢漏 。評價