1、·綜述·真核生物雙向啟動子的結構與功能劉石娟1) * ，鄭成超2) *( 1) 曲阜師范大學生命科學學院，山東曲阜273165; 2) 山東農業大學作物生物學國家重點實驗室，山東泰安271018)摘要 雙向啟動子( bidirectional promoter) 是指位于兩個相鄰且轉錄方向相反的基因之間的一段 DNA 序列 雙向啟動子的雙向轉錄機制可能是兩個 RNA 聚合酶同時聚集在無核小體區的邊界，然后在兩個方向上起始轉錄 雙向啟動子在真核生物基因組中廣泛分布，大多數的雙向啟動子缺少 TATA 盒，而具有較高的 GC 含量和豐富的 CpG 島 本文概述了雙向啟動子雙向起始

2、轉錄的最新研究，并對其在雙向轉錄基因對共表達和穩定性表達調控中的作用及其應用做了詳細闡述關鍵詞 雙向啟動子; 轉錄調控; RNA 聚合酶; 基因共表達中圖分類號 Q344Structure and Functions of Eukaryotic Bidirectional PromotersLIU Shi-Juan1) * ，ZHENG Cheng-Chao2) *( 1) College of Life Sciences，Qufu Normal University，Qufu273165，Shandong，China;2) State Key Laboratory of Crop Biolo

3、gy，Shandong Agricultural University，Taian271018，Shandong，China)Abstract A bidirectional promoter is known as a short DNA segment between two adjacent genes transcribed in opposite directions The possible mechanism of two-way transcription at the bidirectional promoter is that two RNA polymerases are

4、 simultaneously engaged at the boundaries of the nucleosomefree region and initiate transcription in both directions Bidirectional promoters are distributed in the eukaryotic genomes，most of which are both G /C-rich as CpG islands and lack TATA boxes In this review，we summarize current understanding

5、 on the bidirectional promoter of their architecture and the coexpression patterns or stability of their driven gene pairs We also discuss the application of bidirectional promoters in gene stacking for transgenic organisms and gene farmingKey wordsbidirectional promoter; transcription regulation; R

6、NA polymerase; gene coexpressionISSNCN1007-762611-3870 /Q中國生物化學與分子生物學報http: / /cjbmb bjmu edu cnChinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology2011 年 10 月27( 10) : 894 900近年來的生物信息學研究表明，在人類、果蠅、擬南芥、水稻、楊樹等動植物基因組中存在大量的相鄰且轉錄方向相反的基因，稱之為雙向轉錄基因對 ( bidirectional gene pairs) ，也可稱之為“頭對頭”基因對( head-to-head

7、 gene pairs)1 3 有關研究認為，當這 兩 個 相 鄰 的“頭 對 頭”基 因 轉 錄 起 始 位 點 ( transcription start site，TSS) 之間的距離小于1 kb左右時，這段基因間 DNA 序列可稱之為雙向啟動子 ( bidirectional promoter)1，4 根據相反方向基因重疊程度的不同，雙向轉錄基因對可分為兩類: 基因 5' 端不重疊的雙向轉錄基因對( Fig. 1A) 和基因 5'端重疊的雙向轉錄基因對( Fig. 1B)5 相應的雙向啟動子也分為兩類: 啟動子序列重疊的雙向啟動子( Fig. 1A ) 和 啟 動 子

8、序 列 不 重 疊 的 雙 向 啟 動 子( Fig. 1B)5，6 第 1 類雙向啟動子是真正意義上的雙向啟動子; 第 2 類雙向啟動子并不是經典的雙向啟動子，嚴格的說只是兩個方向相反的啟動子，稱之為反 方 向 啟 動 子 對 ( anti-directional or opposing收稿日期: 2011-07-04; 接受日期: 2011-08-30國家自然科學基金( No 31070240) ，山東省自然科學基金資助項目( No ZR2011CQ016) 和曲阜師范大學自然科學基金( No XJ200921)資助* 聯系人Tel:E-mail: sjlius

9、j tom com，cczheng sdau edu cnReceived: July 4，2011; Accepted: August 30，2011Supported byNationalNaturalScienceFoundationofChina ( No31070240) ，Shandong Provincial Natural Science Foundation of China ( No ZR2011CQ016) ，and Natural Science Foundation of Qufu NormalUniversity( No XJ200921)* Correspondi

10、ng authorTel:E-mail: sjliusj tom com，cczheng sdau edu cnpromoter pairs) 可能更合適些7 雙向啟動子因為可以啟動其兩側基因的表達而受到人們越來越多的關注4，8，9 深入研究該類啟動子的作用模式將有助于揭示新的基因表達調控機制Fig 1 A summary illustration of bidirectional promoter organization P1 and P2 are the promoters Gene1 and Gene2 represent a divergent gene

11、pairs Arrows represent transcription start sites and promoter directions The promoters can be arranged in two ways ( A) The promoters can overlap6 ( B) The promoters can not overlap but head-to-head gene pairs overlap51 不同生物中雙向啟動子的數量Trinklein 等1以雙向轉錄基因對轉錄起始位點之間的距離小于1 kb為標準來篩選雙向啟動子時，在人類基因組中確定了1 352個雙

12、向啟動子 這些啟動子所對應的雙向轉錄基因對的基因占所有人類基因的大約 11% ，其中，1 037個( 77% ) 屬于第 1 類雙向啟動子，基因 5'端不重疊，并且大約 67% 的 5'端不重疊的雙向啟動子長度小于300 bp 另外，315 個 ( 23% ) 雙向啟動子屬于第 2 類雙向啟動子，基因 5' 端存在重疊區域Li 等5利用人類基因組注釋數據分析雙向轉錄基因對，共提取了1 262個人類基因組的雙向轉錄基因對，占所有人類基因的 9. 4% 利用同樣的方法，在小鼠基因組和大鼠基因組中分別確定了1 071 和 491 個雙向轉錄基因對，占到了各自所有基因的 8.

13、2% 和 4. 4% 大部分的雙向轉錄基因對( 在人類、小鼠 和 大 鼠 中 分 別 占 到 了 62. 36% 、64. 15% 和 55. 19% ) 轉錄起始位點之間的距離即雙向啟動子長度分布在 0 到400 bp，尤其是 101 到200 bp之間在擬南芥、水稻和楊樹等植物基因組中，分別確定了5 763、8 742和8 823個雙向轉錄基因對，占各自全部基因的 24% 、30. 9% 和 39%2 利用和人類基因組雙向啟動子同樣的篩選標準( 雙向啟動子長度小于1 kb) ，在以上植物基因組中搜索雙向啟動子，分別確定了1 242、2 106和 613 個雙向啟動子，占到了 各 自 所 有

14、 雙 向 啟 動 子 的 36. 5% 、14. 2% 和 6. 9%2，4 分析以上結果發現，小于1 kb的雙向啟動子的數量與基因組大小大致成負相關 例如，擬南芥的基因組大小為125 Mb，大約 1 /3 的雙向啟動子長度小于1 kb 水稻的基因組大小為390 Mb，大約 1 /7 的雙向啟動子長度小于1 kb 這種下降趨勢在楊樹中 表 現 更 明 顯，雖 然 楊 樹 具 有 更 大 的 基 因 組 ( 480 Mb) 和更多的基因 在楊樹基因組中大約只有 7% 的雙向啟動子長度小于1 kb，約為水稻雙向啟動子的 1 /2 左右 當以雙向啟動子長度小于250 bp為篩選標準時，僅搜索到 21

15、2 個水稻雙向啟動子，462 個擬南芥雙向啟動子和 141 個楊樹雙向啟動子2楊樹是繼擬南芥和水稻之后的第 3 個進行全基因組測序的植物，在楊樹中檢測到的雙向啟動子少，可能是由于楊樹的基因組利用了鳥槍法測序獲得，其注釋信息遠不如基于圖位克隆法測得的擬南芥和水稻全基因組序列的精細Bondino 和 Valle10 利用更新的擬南芥信息資源 網 站 ( The Arabidopsis Information Resource， TAIR) 上擬南芥基因組注釋數據分析雙向轉錄基因對，其結果與前述實驗結論基本一致 一共確定了 6 438 個雙向轉錄基因對，占擬南芥基因組所有基因的 23. 7% ，長度

16、小于1 kb 的雙向啟動子占 38. 4% ( 2 469個) 研究還發現，大約 98% 的“頭對頭”基因其 5'端是不重疊的，所對應的啟動子屬于第 1 類雙向啟動子2 雙向啟動子的結構特點對人類等脊椎動物的基因組研究發現，雖然也有一些雙向啟動子中含有 TATA 盒，如組蛋白基因的啟動子11，12，但大多數的雙向啟動子缺少 TATA 盒1 Yang 等12研究結果亦顯示，TATA 盒在雙向啟動子中出現的頻率比較低 29% 的非雙向啟動子 ( non-bidirectional promoter) 具有 TATA 盒，而雙向啟動子只有 9% 含有 TATA 盒 研究還發現，這些缺少 TA

17、TA 盒的雙向啟動子絕大多數都是持家基因的啟動子13雙向啟動子不僅缺少 TATA 盒，大多數的已知轉錄因子結合位點在脊椎動物雙向啟動子中含量也較少14 不過有些轉錄因子結合位點( transcription factor binding sites，TFBSs) 卻過量存在，這些結合位點包括 GA 結合蛋白 亞基( GA binding protein subnit，GABPA) /核呼吸因子 2 ( nuclear respiratory factor 2，NRF2) 、核呼吸因子 1 ( nuclear respiratory factor 1，NRF1) 、和核因子 Y( nuclear

18、 factor Y，NFY) 等轉錄因子的結合序列1，14 在擬南芥和水稻等植物基因組中，雙向啟動子中 TATA 盒的含量也較少，而 SORLIP2AT( 序列 GGGCC) 、SITEIIATCYTC ( 序列 TGGGCY) 和 UP1ATMSD( 序列 GGCCCAWWW) 等順式調控元件卻過量存在4 研究還表明，有些轉錄因子如 GABPA /NRF2 參與雙向轉錄基因對的轉錄調控15，推測不含 TATA 盒的雙向啟動子的調控機 制 可 能 有 別 于 極 性 啟 動 子 ( directional promoter) ，存在新的調控手段雙向啟動子的另一個特點是具有較高的 GC 含量1，

19、13，16 70. 8% 的人類雙向啟動子 GC 含量超過 60% ，GC 含量平均為 66% ，遠高于隨機抽取的啟動子 53% 的 GC 含量1，12，13 水稻、擬南芥和楊樹雙向啟動子的 GC 含量分別為 55% 、37% 和 48% ，也明顯高于隨機抽取的啟動子的 GC 含量4 進一步研究 發 現，那 些 驅 動 基 因 對 共 表 達 ( gene pair coexpression) 的雙向啟動子 GC 含量顯著大于其它雙向啟動子4 以上研究結果表明，無論是動物雙向啟動子還是植物雙向啟動子均具有較高的 GC 含量與高 GC 含量相對應的是，雙向啟動子也與 CpG 島存在高度的相關性

20、90% 的人類雙向啟動子含有 CpG 島，CpG 島平均長度為 760 bp 而非雙向啟動子只有 45% 含有 CpG 島，其平均長度為 557 bp，顯著低于非雙向啟動子12，17 Yang 等12研究還發現，如果基因的啟動子是雙向啟動子且含 CpG 島，則基因表達水平高于那些啟動子是非雙向啟動子且不含 CpG 島的基因 前者有 31% 的基因表達水平高于隨機選取的 79 個人類組織的 16 000 個基因的平均表達水平，而后者僅有 14% 的基因表達水平高于平均表達水平綜上所述，雙向啟動子除了起始轉錄的方向有別于非雙向啟動子外，其序列結構也大有不同 大部分的雙向啟動子缺少 TATA 盒，而

21、有些調控元件卻過量存在 另外，雙向啟動子均具有較高的 GC 含量并與 CpG 島存在高度的相關性3 雙向啟動子的雙向啟動機制雙向啟動子啟動基因表達的一個關鍵問題是，兩側基因是由 RNA 聚合酶二聚體同時轉錄還是由 2 個 RNA 聚合酶分別進行轉錄? 染色質免疫共沉淀( chromatin immunoprecipitation，ChIP) 分析結果顯示，家蠶絨毛膜基因 A/B L9 表達與轉錄因子 IID ( transcription factor IID，TFIID) 結合在 -TATA 盒上有關，而 -TATA: TFIID 結合信號呈現滯后18，說明至 少 在 形 成 轉 錄 預 起

22、 始 復 合 物 ( preinitiation complexes，PICs) 的最初階段是不同步的 體外實驗中，A/B L9 啟動子可以在高遷移率族蛋白 A( high mobility group protein A，HMGA) 作用下彎曲19 在體內，如果將 2 個 RNA 聚合酶 II( RNA polymerase II，RNAPII) 填充到由 -和 -TATA 之間200 bp 的 DNA 彎曲回折 90 度形成的空隙里，將會形成非常緊湊的構型18 考慮到 TFIID 募集模式和空間位阻，DNA 回折過來并由 RNAPII 形成二聚體同時起始轉錄( Fig 2A) 的可能性很低

23、 最大的可能是，2 個 RNA 聚合酶不形成二聚體，是以單體的形式同時聚集在雙向啟動子兩側，在啟動子兩端起始轉錄( Fig2B) ，這一假設得到了最新研究結果的支持20 24Fig 2 Model showing two kinds of divergent transcription ( A) Both genes of the pair are simultaneously transcribed by RNA polymerase ( RNAPII ) holo-enzyme complex18 ( B ) A bidirectional promoter is simultaneous

24、ly transcribed by two distinct RNAPII complexes which bind to each TATA box In this model，functional preinitiation complexes ( PICs) are formed，and two polymerases initiate transcription and enter into the productive elongation phase thereby leading to the production of an mRNA24Selia 等23分析了鼠短 RNA c

25、DNA 文庫中轉錄起始位點相關 RNA( transcription start site-associated RNAs，TSSa-RNAs) ，發現 TSSa-RNAs 并不是隨機分布，而是雙向圍繞啟動子 有義 TSSa-RNAs 集中分布在相關啟動子轉錄起始位點下游 50 bp 處 反義TSSa-RNAs 分布在轉錄起始位點上游，在250 處出現分布高峰 考慮到 TSSa-RNAs 相對于轉錄起始位點的位置和方向，以及在轉錄起始位點的上下游也檢測到大致等量的 RNA 聚合酶 II，推測雙向轉錄 ( Fig 2B) 是大多數活性啟動子的特征20，23 這種雙向起始轉錄特性與啟動子的類型有關

26、 對 665 個來自哺乳動物細胞或果蠅 S2 細胞含 TATA 盒的基因的 轉 錄 情 況 進 行 檢 測，沒 有 發 現 雙 向 轉 錄 物 ( divergent transcripts)20 相反，那些含有 CpG 島的啟動子能夠產生雙向轉錄物，這與雙向啟動子的結構特點一致 并且在這些含有 CpG 島的啟動子兩端發現 Ser5 磷酸化的 RNA 聚合酶 II 聚集，與啟動子的雙向起始轉錄相適應 推測 RNA 聚合酶的轉錄起始和延伸刺激了相反方向上的轉錄起始復合物的形成，使 RNA 聚合酶聚集在無核小體的 TSSs 兩側，維持染色體的活性開放狀態，以利于基因的轉錄24最終 RNA 聚合酶在

27、具備染色質隔離功能和轉錄終止 功 能 的 黏 著 素 ( cohesin ) /CCCTC 結 合 蛋 白 ( CCCTC-binding factor，CTCF) 結合位點處減慢轉錄速度或停止下來25，26在人類基因組中，13 633 個基因( 大約占總基因 55% ，活性基因 77% ) 在有意義鏈啟動子近端 1 kb 峰區呈現雙向轉錄20，這一數量遠超過我們目前所預測的人類含雙向啟動子的基因對( 占人類所有基因的 11% ) 在酵母中，若按雙向轉錄基因對之間的 DNA 的長度為標準來篩選雙向啟動子，大約只有 30% 的蛋白質編碼基因之間的 DNA 序列為潛在的雙 向 啟 動 子27 然

28、而，當 利 用 無 核 小 體 區 ( nucleosome-free regions，NFRs ) 基 因 啟 動 子 標志28，29來篩選雙向啟動子時，發現高達 66% 的蛋白質編碼基因共享 1 個 NFRs，這些基因對之間僅有的 1 個無核小體區可認為是潛在的雙向啟動子30 通過上述 2 個實驗可知，雙向啟動子的實際數量可能遠遠超過我們目前利用雙向轉錄基因對轉錄起始位點之間的距離所估計出來的最大數量4 雙向啟動子結構對基因表達穩定性的影響眾所周知，啟動子的結構決定了基因表達的穩定性 當基因啟動子中包含很多轉錄因子結合位點或者 TATA 盒時，基因的表達變動性就會變得相對較高31 33 基

29、因表達的變動性與 TFBSs 的數目和 TATA 盒的存在成正相關34 對于雙向啟動子來說，一般不含 TATA 盒，其相應基因的表達變動性就比較低 特別是一些序列長度較短的雙向啟動子中轉錄因子結合位點數目也比較少，更降低了基因表達的變動性 可能的原因，第一是轉錄因子結合位點的數目比較少時，不需要長的啟動子序列; 第二是較短的啟動子長度限制了調控元件的復雜性，從而使基因表達變得穩定 后者可由試驗證實，在芽殖酵母的基因組中，當雙向啟動子序列長度比較短時，頭對頭排列的基因表達變動性遠小于預期，啟動子兩側有強錨 定 的 核 小 體，而 啟 動 子 上 錨 定 的 核 小 體 較少34 推測雙向啟動子兩

30、側強錨定核小體的存在可能消耗了核心啟動子區的核小體錨定特性，從而使得基因表達變得穩定 總之，基因表達的穩定性與較短的雙向啟動子長度顯著相關，即使排除了轉錄因子結合位點數目對基因表達變動性的影響對于那些編碼復雜蛋白質亞基的基因來說，因為各亞基的劑量要保持平衡，高基因表達變動性對它們來說是有害，因此這些基因一般都具有較短的啟動子序列35 這種現象在酵母和人類基因中都存在，這進一步證實了基因表達的穩定性與雙向啟動子長度之間的關系 雙向啟動子的長度對基因表達變動性的影響還需要進一步的實驗證實，例如可以在雙向啟動子中插入或缺失非功能 DNA 片段來研究 成功的操作啟動子距離而不受轉錄的影響以及高精準的測

31、算基因表達變動性將是一個嚴峻的挑戰，也是未來研究的保證5 雙向啟動子結構對基因表達模式的影響利用 生 物 信 息 學 手 段 對 基 因 組 表 達 模 式 ( expression pattern) 進 行 分 析 發 現，基 因 共 表 達 ( coexpression) 現象在真核生物中普遍存在36 特別是雙向轉錄基因對表達譜的相關性明顯高于從基因組中隨機選取的基因對的表達相關性的期望值5，當然也發現有少部分的雙向啟動子兩側基因表現出顯著的表達負相關1，5 研究者提出多種模型來解釋相鄰基因對( neighboring gene pairs) 的共表達機制，包括它們共享啟動子或轉錄因子結合

32、位點、居間序列的長度、轉錄通讀( transcriptional readthrough) 和染色體重塑( chromatin remodeling) 等36 41對于雙向轉錄基因對的共表達機制，亦有多種假設，其中直接的相互作用和共享染色體結構被人們普遍接受2，14，41 對于雙向啟動子來說，最重要的直接作用是共享轉錄調控位點，以及 RNA 聚合酶 II 從同一個啟動子上進行的雙向轉錄起始24 當雙向啟動子序列較短時，如果按百分比來計算染色體結構和直接的相互作用對基因共表達水平的影響，那么大約 70% 共表達信號由共享啟動子區決定，而共享染色體環境占 30%41 也就是說，在比較近的距離時，直

33、接的轉錄水平上的相互作用變得相當重要當雙向啟動子序列長度超過400 bp時，共表達水平與啟動子長度無關41 表明當雙向啟動子序列長度超過400 bp時，共表達水平主要是由共享染色體單位決定，而不是直接的轉錄相互作用 只要沒有干擾基因，染色體調控的共表達水平不會隨著啟動子序列長度的增加而降低41，染色體結構單位會根據需要來調節以便這個單位延展到盡可能遠，這種調節與啟動子的長度無關由于雙向轉錄基因對共享轉錄調控位點，而這又是雙向啟動子在轉錄水平上調控基因共表達的重要機制，因此，識別這些順式作用元件調控特征的研究將為了解雙向轉錄基因對共表達現象提供重要的線索 順式元件分為兩類: 有的順式調控元件是方

34、向和位置敏感性元件，調控基因表達的能力依賴于它在調控區域上的方向和位置42，43; 有的順式作用元件為方向和位置不敏感性元件，對基因表達水平的調控不受方向和位置的影響44，45 雙向啟動子序列中可能包括不同類型的順式元件，因為不同的順式元件在不同方向上的表現，導致雙向啟動子調控基因表達的方式不一，這或許可以解釋雙向轉錄基因對表達模式不盡相同的現象由于雙向轉錄基因對的表達模式不盡相同，雙向啟動子啟動兩側基因表達的具體機制還有待研究 雙向啟動子結構中除了啟動子長度和轉錄調控元件外，也可能存在其它因素影響雙向啟動子的調控功能 未來的研究還需要大量的轉基因功能驗證實驗來證實雙向轉錄基因對的表達模式，這

35、對揭示雙向轉錄基因對共表達機理將起到重要的輔助功能 隨著研究的深入和大量可靠數據的收集，這種復雜的調控網絡的原理將進一步得以闡明6 雙向啟動子的應用在對生物進行轉基因改良的過程中，可能需要將不止一個的外源基因轉入到特定的生物體內，這些外源基因需要在各自相應的啟動子序列的調控下進行表達 由于用于遺傳改良的啟動子數量有限，所以在將多個基因轉入生物體內時經常重復地使用一個特定的啟動子或序列相近的啟動子 這樣雖然可以實現同時轉入多個基因的愿望，但這種載體的構建費時費力 另一方面，因為引入的啟動子序列同源，即使兩個啟動子之間只有90 bp的序列同源，導入生物體內就會引起基因表達“共抑制”現象，導致基因轉

36、錄的沉默46，這是在轉基因技術中所要面臨的困難和挑戰由于雙向啟動子能夠在兩個方向上指導 mRNA 的生成10，47，這樣在利用雙向啟動子進行轉基因時，可以在其兩端融合某生理或生化過程的兩個基因或多個基因及其組合 這不僅避免了不同基因引入時的繁瑣步驟，減少了引入受體生物中的啟動子數目，更不必擔心引入生物體內的啟動子之間序列同源而導致的轉基因沉默現象的發生46 目前，利用雙向啟動子進行轉基因研究的例子并不多，并且多數為人工構建的雙向啟動子48 51 利用天然雙向啟動子進行轉基因研究的重點仍然放在雙向啟動子的克隆與功能分析上10，51 54 無論怎樣，雙向啟動子的應用為解決轉基因技術難題提供了可能，

37、在基因工程研究和應用領域具有不可估量的作用，正成為轉基因技術研究的新領域參考文獻( References)1 Trinklein N D，Aldred S F，Hartman S J，et al An abundanceof bidirectional promoters in the human genome J Genome Res，2004，14( 1) : 62-662 Krom N，Ramakrishna W Comparative analysis of divergent and convergent gene pairs and their expression pattern

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54、fferences of co-expression of neighboring genes in eukaryotic genomes JBMC Genomics，2004，5( 1) : 437Lercher MJ， BlumenthalT， HurstLDCoexpressionofneighboring genes in Caenorhabditis elegans is mostly due to operons and duplicate genes J Genome Res，2003，13( 2) :238-24338Hurst L D，Pal C，Lercher M J Th

55、e evolutionary dynamics of eukaryotic gene order J Nat Rev Genet，2004，5 ( 4) : 299-31039Michalak P Coexpression，coregulation and cofunctionality of neighboring genes in eukaryotic genomes J Genomics，2008，91( 3) : 243-24840Tsai H K，Huang P Y，Kao C Y，et alCo-expression ofneighboring genes in the zebra

56、fish ( Danio rerio) genome JInt J Mol Sci，2009，10( 8) : 3658-367041Chen WH， deMeauxJ， LercherMJCo-expressionofneighbouring genes in Arabidopsis: separating chromatin effects from direct interactionsJ BMC Genomics，2010，11( 1) : 17842SmithDL， JohnsonADAmolecularmechanismforcombinatorial control in yeast: MCM1 protein sets the spacing and orientation of the homeodomains of an alpha 2 dimer JCell，1992，68( 1) : 133-14243Shei G J，Broach J RYeast silenc