1、關于腫瘤放射治療學的生物學基礎第一頁，共41頁幻燈片第一章 電離輻射對生物體的作用 掌握電離輻射的直接作用第二章 電離輻射的細胞效應 掌握細胞周期時相與放射敏感性 第三章 腫瘤的放射生物學概念 掌握腫瘤體積倍增時間；Tpot的概念第四章 正常組織及器官的放射反應 掌握早反應組織和晚反應組織第五章 分次放射治療的生物學基礎 掌握“4Rs”概念第二頁，共41頁幻燈片第一節 輻射生物效應的時間標尺不同水平生物效應的發生時間、順序和過程。生物系統受照射后輻射效應的時間標尺第一章 電離輻射對生物體的作用第三頁，共41頁幻燈片1.物理階段主要指帶電粒子和構成組織細胞的原子之間的相互作用2.化學階段指受損傷

2、的原子和分子與其他細胞成分發生快速化學反應的時期。 特點：清除反應之間的競爭3.生物階段所有繼發過程。DNA損傷的修復、早晚反應等。第四頁，共41頁幻燈片第二節 電離輻射的直接作用和間接作用一、直接作用 DNA的單鏈或雙鏈中的某一個或多個原子被電離輻射照射后直接發生電離或激發，導致單鏈或雙鏈斷裂，啟動一系列事件和生物改變，這是電離輻射對生物體的“直接作用”。 高LET射線（中子或粒子）主要是直接作用第五頁，共41頁幻燈片第六頁，共41頁幻燈片二、間接作用細胞是生物體的基本單元，而細胞中80是水，電離輻射作用于水，水分子被電離，以后又發生一系列反應。如：H2O(放射線) H2O+ + e-H2O

3、+ H + + OHH2O+ + H2O H3O+ + OHH2O + e- H2O- OH- + H這些反應中產生的自由基（ OH 和H ）可以擴散到足夠遠，達到并損傷關鍵靶DNA間接作用第七頁，共41頁幻燈片第八頁，共41頁幻燈片第二章 電離輻射的細胞效應第一節 輻射誘導的DNA損傷及修復第九頁，共41頁幻燈片靶學說要點靶學說要點l生物結構內存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發某種生物效應；l電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區，擊中概率遵循泊松（Poisson）分布;l單次或多次擊中靶區可產生某種放射生物效應，如大分子的失活或斷裂等。第二節第二節 輻射所致的細胞死亡輻射所致的細胞死

4、亡第十頁，共41頁幻燈片細胞致死機制細胞致死機制l 照射所致細胞死亡的敏感部位在核內；lDNA是射線殺傷細胞的主要靶；lDNA的破壞，中斷了細胞分裂所必須的DNA復制過程；lDNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復，雙鏈斷裂則難以修復，導致細胞死亡。第十一頁，共41頁幻燈片一、細胞死亡的概念是放射線對細胞的遺傳物質和DNA造成不可修復的損傷所致。輻射造成的細胞死亡常見于那些不斷進行分裂的細胞，但也見于那些不進行分裂的細胞。二、細胞死亡的形式1.有絲分裂死亡 由于染色體的損傷，細胞在試圖進行有絲分裂時死亡。死亡可發生在照射后的第一次或以后的幾次分裂。所以在臨床上可以見到射

5、線照射后，腫瘤不會立即縮小，甚至出現臨時性增大的現象，以后，隨著腫瘤細胞的不斷死亡，腫瘤才會縮小。第十二頁，共41頁幻燈片2.間期性細胞死亡間期性細胞死亡屬于細胞死亡的另一種形式，它與細胞分裂無明顯的關聯。它主要發生于射線照射后幾小時以內，這樣很容易被理解為對射線較敏感的腫瘤細胞。在所有的實體腫瘤中，約1/3的腫瘤細胞死亡屬間期性細胞死亡，其中淋巴細胞死亡是最典型的例子。第十三頁，共41頁幻燈片第三節 細胞放射存活曲線 一、概念細胞存活曲線：是描述放射線照射劑量和細胞存活分數之間的關系，用以研究和評估電離輻射對哺乳動物細胞增殖能力的影響，對放射生物學研究和臨床放射治療具有重要意義。 放射生物學

6、規定：鑒別細胞存活的唯一標準是，受照射后細胞是否保留無限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖細胞而言） 二、臨床意義 首先它推測的是腫瘤控制的效果，是從實驗角度評估療效的良好指標；其次，在這個嚴格定義下，提示臨床必需重視這種存活細胞，這種具有無限增殖能力的細胞是治療中必須根除的細胞，否則將留下導致復發和轉移的隱患。第十四頁，共41頁幻燈片第十五頁，共41頁幻燈片第四節 細胞周期時相與放射敏感性一、細胞周期細胞從一次分裂完成時開始，到下一次分裂完成時為止，為一個細胞周期。一個細胞周期包括兩個階段：分裂間期和分裂期，分裂間期為分裂期進行活躍的物質準備，完成DNA分子的復制和有關蛋白質的合成

7、，同時細胞有適度的生長。有絲分裂間期分為G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期） 三個階段，其中G1期與G2期進行RNA（即核糖核酸）的復制與有關蛋白質的合成，S期進行DNA的復制。其中，G1期主要是染色體蛋白質和DNA解旋酶的合成，G2期主要是細胞分裂期有關酶與紡錘絲蛋白質的合成。在有絲分裂間期，染色質沒有高度螺旋化形成染色體，而是以染色質的形式進行DNA（即脫氧核糖核酸）單鏈復制。有絲分裂間期是有絲分裂全部過程重要準備過程，是一個重要的基礎工作。分裂期M期第十六頁，共41頁幻燈片 現代醫學，利用有關藥物，制止了細胞中的紡錘絲的形成，從而抑制了細胞的有絲分裂，使細胞

8、分裂停止于G0階段，利用該技術的有關藥物有效地遏制了癌細胞的惡性增殖和擴散。二、細胞周期時相及放射敏感性不同時相細胞放射敏感性變化的主要特征1.有絲分裂期（M期）細胞或接近有絲分裂期的細胞是放 射最敏感的細胞。2.晚S期細胞通常具有較大的放射抗拒性。3.若G1期相對較長，G1早期細胞表現相對輻射抗拒，其后 漸漸敏感，G1末期相對更敏感。4.G2期細胞通常較敏感，其敏感性與M期的細胞相似。第十七頁，共41頁幻燈片第十八頁，共41頁幻燈片第三章 腫瘤的放射生物學概念腫瘤的細胞動力學層次第一層次 活躍分裂的細胞組成(P細胞) 新生腫瘤 腫瘤體積增長的主要來源。在整個腫瘤細胞群中所占的比例稱生長比例(

9、GF) 。第二層次 靜止或G0期細胞組成(Q細胞) 可再進入細胞周期。可能是克隆源性的(有能力再群體化出一個腫瘤)，治療中必須消滅。第三層次 分化的終末細胞組成 不再具有分裂能力第四層次 死亡及正在死亡的細胞組成細胞從一個層次向另一個層次的轉化在腫瘤內是持續發生的。在一些治療期間或之后可能出現細胞從Q層次向P層次移動，稱再補充，而從P到Q的轉化也是必然存在的。有些細胞由于營養不足而不能繼續分裂，有些可能由于自然分化進程而進入分化層次。有些可能離開原發包塊，這些導致了腫瘤的細胞丟失現象。第十九頁，共41頁幻燈片腫瘤生長速度腫瘤生長速度腫瘤體積倍增時間(Td) 是描述腫瘤生長速度的重要參數，由細胞

10、周期時間Tc，生長比GF和細胞丟失率決定。如果細胞周期時間短，生長比高，細胞丟失低，則腫瘤生長較快。潛在倍增時間(Tpot ) 描述腫瘤生長速度的理論參數，定義：假設在沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間。這取決于細胞周期時間和生長比。第二十頁，共41頁幻燈片一、早反應組織和晚反應組織 放射生物學家根據組織對電離輻射的不同反應特點，將正常組織分為早反應組織和晚反應組織。1.早反應組織的特點，放射后細胞更新快，放射損傷會很快表現出來，細胞以活躍增殖來維持組織中細胞數量穩定，并進而使組織損傷得以修復。皮膚 黏膜 造血系統 睪丸 小腸等。2.晚反應組織的特點，照射后細胞更新很慢，增殖

11、參次的細胞在數周甚至一年或更長時間也不進行自我更新（N組織），因此放射損傷很晚才會出現。肺 脊髓 血管 腎 肝 骨等。第四章第四章 正常組織及器官的放射反應正常組織及器官的放射反應第二十一頁，共41頁幻燈片研究表明，晚反應組織比早反應組織對分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應組織損傷會加重；相反，減小分次劑量，晚反應組織損傷可以減輕。晚反應組織對總治療時間的變化不敏感，而早反應組織敏感。第二十二頁，共41頁幻燈片第五章 分次放射治療的生物學基礎分次照射后組織反應： “4Rs”“4Rs”是指，細胞放射損傷的修復；周期內細胞的在分布；氧效應及乏氧細胞的再氧合以及在群體化。“4Rs”概況了

12、細胞群受照射后的各種改變，也構成分次放射治療的理論依據第一節 分次放射治療的生物學原理第二十三頁，共41頁幻燈片（一）細胞的放射損傷亞致死損傷 指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有的靶受到影響，多數只有DNA的單鏈斷裂，這種損傷是可以修復的，對細胞的死亡影響不大。潛在致死損傷 指受照射以后，如有合適的環境或條件，這種損傷則可以修復；如果沒有適當的環境或條件，這種損傷將是不可逆的，細胞最終喪失分裂能力。致死損傷 指受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復的、不可逆和不能彌補的損傷。一、細胞放射損傷的修復第二十四頁，共41頁幻燈片（二）細胞放射損傷的修復1.亞致死損傷的修復 指假如將某一

13、給定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現象。第二十五頁，共41頁幻燈片影響亞致死損傷修復的主要因素放射線的性質 低LET射線照射后細胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復，高LET相反。細胞的氧合狀態 處于慢性乏氧環境的細胞比氧合狀態好的細胞對亞致死損傷的修復能力差。細胞群的增殖狀態 未增殖的細胞幾乎沒有亞致死損傷的修復等。細胞亞致死損傷的修復速率一般為30min到數小時。在臨床非常規分割照射過程中，兩次照射間隔時間應大于6h，以利于亞致死損傷的完全修復。第二十六頁，共41頁幻燈片2.潛在致死損傷的修復指照射以后改變細胞的環境條件，因潛在致死損傷的修復或表達而影響既定劑量照

14、射后細胞存活比例的現象。第二十七頁，共41頁幻燈片二、周期內細胞的在分布二、周期內細胞的在分布一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M期的細胞。未受到影響的細胞會繼續進行分裂，有一些又會進入G2期和M期。為補充受損傷的細胞，原來處于靜止狀態的G0期細胞也會參與分裂，這就是細胞分裂時相的再分布。分次放射治療有利于殺傷不斷進入G2期和M期的細胞腫瘤細胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第二十八頁，共41頁幻燈片三、氧效應及乏氧細胞的再氧合三、氧效應及乏氧細胞的再氧合氧效應氧效應定義：放射效應隨介質中氧濃度的增加而增加，這種現象稱為氧效應。氧增強比（oxygen enhancement ratio,O

15、ER）: 把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應所需的劑量之比叫做氧增強比。OER值1，X（）射線OER值一般為2.53；高LET射線對細胞內含氧狀態依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。第二十九頁，共41頁幻燈片乏氧細胞：乏氧細胞：l腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內部供血不足，導致細胞乏氧；l乏氧細胞放射敏感性只有有氧細胞的1/3;l乏氧細胞損傷修復能力強；l直徑1mm腫瘤就會出現細胞乏氧；l實體瘤中乏氧細胞比例在1050左右，瘤體越大比例越高；第三十頁，共41頁幻燈片乏氧細胞的再氧合乏氧細胞的再氧合研究表明：直徑1mm的腫瘤是充分氧和的。超過這個大小便會出現乏氧。如果用大劑

16、量單次照射腫瘤，腫瘤內大多數放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的那些活細胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分數將會接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現象稱為再氧合。第三十一頁，共41頁幻燈片第三十二頁，共41頁幻燈片分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細胞照射后再氧合時間大多數在624小時內完成。第三十三頁，共41頁幻燈片四、再群體化四、再群體化l組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調節機制作用下，增殖、分化、恢復組織原來形態的過程，稱為再群體化。l腫瘤細胞的再群體化：實驗表明，放射治療后殘留腫瘤細胞存在

17、快速再增殖，稱為加速再群體化。l在常規放療期間，大部分早反應組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應組織一般認為療程中不發生再群體化。細胞的加速再增殖對早反應正常組織放射損傷的修復具有重要作用。（空腔黏膜、皮膚）第三十四頁，共41頁幻燈片第二節第二節 放射治療時間、劑量分割方式放射治療時間、劑量分割方式一、常規分割放射治療由Coutard在1934年確立，是最基本和最常用的方法1.82.0Gy次，1次日，5次周第三十五頁，共41頁幻燈片二、非常規分割放射治療二、非常規分割放射治療（一）（一）超分割放射治療超分割放射治療減少每次分割劑量，增加每天放射治療次數，總療程不變，總劑量增加。1.11.2G

18、y次，2次d，10次w。日劑量和總劑量較常規劑量增加1020。兩次照射間隔時間超過6小時。減輕了晚反應組織的反應，提高了局部控制率。加重了急性反應頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌等基本目的：分開早反應組織和晚反應組織的效應差別 第三十六頁，共41頁幻燈片（二）加速分割治療1.連續加速超分割治療 1.41.5Gy /次，3次/日，總劑量50.454Gy。 連續照射12天，中間不休息。2.后程加速超分割治療前三周采用常規分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后兩周采用加速超分割治療，1.5Gy /次，2次/d。總劑量60Gy / 35次/ 5周。優缺點：局部控制率提高，急性反應增多。目的：抑制快增殖腫瘤細胞的再群體化。 第三十七頁，共41頁幻燈片（三）低分割放療（三）低分割放療體部立體定向放射治療（SBRT），又稱立體定向消融放療（SABR）。SBRT以其腫瘤控制率高、正常組織耐受性好、患者生存期長且極其方便的獨有優勢在絕大多數腫瘤的根治性治療中脫穎而出。SBRT采用5次或更少分割次數的照射方案，每日一次或隔日一次，每次830Gy。SBRT對于存在臨床原因不能手術切除的早期肺癌的療效已得到人們的公認。目前為止，SBRT治療在原發性的前列腺癌、胰腺癌和肝癌中都報道了令人鼓舞的結果。對于局限性脊柱、肺或肝轉移的患者，長期局控率可達到90甚至更高。第三十八頁，共41