1、長春胺全合成研究進展張 超（東北制藥總廠 沈陽 110026）摘要：長春胺全合成工藝路線是以色胺為起始原料，經過enamine烯胺中間體，進一步合成長春胺。本文對從色胺到enamine烯胺、enamine烯胺到長春胺不同的合成工藝路線進行了探討。關鍵詞：色胺；enamine烯胺；長春胺；全合成長春胺（1）是從野生植物小蔓長春花中提取到的一種天然藥物，屬吲哚類生物堿，是腦部疾病治療的藥物。它具有作用部位明顯，不良反應極小的特點。小蔓長春花，屬夾竹桃科多年生草本植物，由于受資源的制約，目前國際市場上長春胺原料藥的價格為20000元/公斤（人民幣）。當前國內沒有長春胺原料藥生產，國際上每年約10噸的

2、產量，無法滿足市場上的需求。因此化學合成長春胺具有重要的意義。文獻報道有長春胺半合成的方法，從夾竹桃科柳葉小甘草的葉提取水甘草堿，半合成出長春胺，由于受資源的制約，未見相關的產業化生產報道。長春胺全合成工藝路線是以色胺（2）為起始原料，經過enamine烯胺（3）中間體，進一步合成長春胺。一、 Enamine烯胺的合成路線：1、合成路線11：2、合成路線22：以色胺（2）為原料，制備enamine烯胺（3）中間體有兩種方法，合成路線1中色胺（2）與（4）進行酯交換成酰胺（5），反應收率太低。合成路線2改用色胺（2）與內酯（7）進行酯交換成酰胺（8），反應收率大幅度的提高。酰胺（5）和（8）均可

3、以在POCl3催化下高收率關環，得到enamine烯胺（3）和其高氯酸鹽（6）。二、長春胺的合成路線1.長春胺合成路線一3：路線一是匈牙利布達佩斯科技大學和匈牙利科學院研發的工藝路線，甲叉丙二酸二乙酯活性很高，與enamine烯胺（3）加成產物難于控制在單次，加成產生多次產物，分離難度大，而使用其高氯酸鹽（6）和叔丁醇鉀催化得到（9），可以獲得很好的收率，（9）催化氫化得順式產物（10），KOH水解得羧酸（11），NaNO2肟化，D-二苯甲酰基酒石酸拆分得異構體（-12），異構體（-12）酯交換后用硫酸處理得長春胺（1）。總收率6.07%。該路線反應步驟較長，總收率低，特別是最后一步收率只有3

4、8%，對成本影響較大。2.長春胺合成路線二2：路線二也是匈牙利布達佩斯科技大學和匈牙利科學院研發的工藝路線，采用a-乙酰氧基丙烯酸甲酯與enamine烯胺（3）加成，HCl水解后催化氫化得順式產物（15），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得異構體（-15），異構體（-15）用Ag2CO3和硅藻土處理得長春胺（1）。總收率9.52%。該路線反應步驟不長，但總收率低。路線三是法國Synthelabo公司發表的專利方法，采用溴代腙（17）與enamine烯胺（3）進行取代反應，KBH4環原得順式產物（19），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得異構體（-19），異構體（-19）用TiCl3和醋酸處理得長春胺（1）。總

5、收率20.15%。該路線反應步驟短，總收率高，具有工業化的價值。3.長春胺合成路線三4：Jean dAngelo課題組等近年來發表了幾條不對稱合成路線5-7，利用手性技術實現了長春胺的全合成，但其路線較長，總收率很低，距離工業化還有一定的距離。參考文獻：1 Ernest Wenkert, Borje Wickberg. General methods of synthesis of indole alkaloidsJ. J Am Chem Soc, 1965,87,1580-15882 C. Szantay, L. Szabo, G. Kalaus. Synthesis of vinca al

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