1、妊高征病因研究進(jìn)展    關(guān)鍵詞： 1.妊娠并發(fā)癥 心血管/病因?qū)W 2.妊娠并發(fā)癥 心血管/免疫學(xué) 3.高血壓/病因?qū)W 4內(nèi)皮 血管/病理學(xué) 5.一氧化氮  妊高征（PIH）是一種多發(fā)生于妊娠20周以后的以高血壓、蛋白尿、水腫為特征的多臟器功能受損的綜合征。首次報(bào)道距今已100余年，至今仍嚴(yán)重威脅著母嬰的安全與健康。關(guān)于其發(fā)病原因及病理變化學(xué)說頗多，但至今尚無定論。近年來研究表明，PIH的發(fā)生與免疫失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高以及一氧化氮（NO

2、）等因素有關(guān)，本文就其研究進(jìn)展綜述如下。 1.妊高征的發(fā)生與免疫失衡 在正常妊娠狀況下，對(duì)胎兒起排斥反應(yīng)的應(yīng)答（例如殺傷性T細(xì)胞活性、補(bǔ)體結(jié)合抗體，巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞的活性等）下降，而對(duì)胎兒起保護(hù)作用的應(yīng)答增強(qiáng)（如封閉抗體產(chǎn)生增多）。研究認(rèn)為，妊高征的發(fā)生與免疫失衡有關(guān)，其免疫系統(tǒng)的改變與正常妊娠相反，表現(xiàn)為對(duì)胎兒排斥的反應(yīng)增強(qiáng)，而起保護(hù)作用的反應(yīng)下降。 研究發(fā)現(xiàn)PIH患者外周血淋巴細(xì)胞對(duì)植物血凝素（PHA）刺激后母細(xì)胞化反應(yīng)及對(duì)其配偶淋巴細(xì)胞的單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)均減弱，認(rèn)為PIH乃是一種免疫功能低下的疾病。另外PIH患者的巨噬細(xì)胞功能增強(qiáng)，被激活后釋放的細(xì)胞因子，可能參與PIH的血管內(nèi)

3、皮細(xì)胞損傷。Varga等發(fā)現(xiàn)PIH患者的自然殺傷NK細(xì)胞活性增加，認(rèn)為NK細(xì)胞參與PIH的病理損傷。據(jù)報(bào)道PIH患者的中性粒細(xì)胞活性顯著高于正常孕婦，認(rèn)為中性粒細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通透性增加及局部血栓形成，使得超氧化物增多，較正常孕婦明顯升高，認(rèn)為其參與PIH的病理損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)PIH患者的補(bǔ)體系統(tǒng)被活化，表現(xiàn)為補(bǔ)體裂解片段成分增多，PIH患者胎盤中補(bǔ)體成分的沉積高于正常孕婦，說明補(bǔ)體參與PIH的病理損傷。Hamai等通過酶鏈免疫吸附分析方法（ELISA），測(cè)定了PIH組和正常妊娠組白介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子（TNF-alpha）的血漿濃度，結(jié)果顯示

4、，PIH組在妊娠前三個(gè)月中白介素-2和腫瘤壞死因子的血漿濃度明顯比正常妊娠組高。表明PIH患者免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂在妊娠早期就已出現(xiàn)1。 2.妊高征時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 許多研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的損傷及功能障礙在PIH的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。EC具有四大功能：是隔開血流與血管平滑肌，防止血細(xì)胞粘附，阻止血小板聚集的屏障；參與血液與組織間的物質(zhì)交換和血中活性物質(zhì)的活化，去活化；通過血細(xì)胞、纖維蛋白溶解系統(tǒng)及內(nèi)皮細(xì)胞自身產(chǎn)生的凝血物質(zhì)，協(xié)調(diào)凝血與抗凝血之間的平衡；血管內(nèi)皮為人體最大的內(nèi)分泌腺，分泌的血管活性物質(zhì)有血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）和血管內(nèi)皮收縮因子（EDCF），通過自分泌、旁分泌

5、和內(nèi)分泌的作用調(diào)節(jié)局部或全身的血管張力。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管活性物質(zhì)平衡的紊亂，造成血管張力的改變。據(jù)報(bào)道，PIH孕婦血管內(nèi)皮有著不同程度的形態(tài)學(xué)損傷，Shanklin等應(yīng)用電鏡觀察了PIH及正常足月孕婦的子宮胎盤血管超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)PIH組胎盤著床處及非著床處的子宮微血管有廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷過程內(nèi)皮細(xì)胞漿中線粒體腫脹，使血管腔狹窄，隨后腫脹的線粒體自內(nèi)皮細(xì)胞表面膨出，破裂，漿胞漿暴露于管腔中，造成細(xì)胞灶性缺損，其缺損區(qū)可繼續(xù)擴(kuò)大，纖維素沉積，至整個(gè)細(xì)胞損傷。而正常孕婦的子宮微血管無此變化。Brown等研究發(fā)現(xiàn)將Evans藍(lán)染料注入血管后，與之結(jié)合的血漿白蛋白自血管內(nèi)皮空隙中

6、的消失率PIH孕婦遠(yuǎn)高于正常孕婦，說明PIH孕婦血管內(nèi)皮不完整，轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常，從而導(dǎo)致水腫和蛋白尿。 纖維連接蛋白（Fn）作為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的生化指標(biāo)之一已被學(xué)術(shù)界確認(rèn)。Fn有兩種形式：一種是可溶性血漿Fn，主要由肝細(xì)胞合成，另一種是不溶性細(xì)胞Fn，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，附著于血管內(nèi)皮基底膜上，對(duì)維護(hù)血管內(nèi)皮的完整性起著重要的作用。Lazarchick2等人測(cè)17名PIH孕婦同孕周的23名正常孕婦的血Fn濃度，結(jié)果顯示PIH孕婦血中平均Fn濃度為597±173g/mL，其中16名（94）在血壓升高以前就表現(xiàn)為Fn濃度升高（400g/mL），其中13名在血壓升高前4周即有Fn嘗試升

7、高，對(duì)照組平均Fn濃度為271±70g/mL，兩組間有顯著差異。Fn的動(dòng)態(tài)上升對(duì)預(yù)測(cè)PIH的特異性和敏感性為95。Fn的升高能夠反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度。 內(nèi)皮素（ET）是新近發(fā)現(xiàn)的血管活性肽，廣泛存在于人體各系統(tǒng)組織中，有ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)體。其中ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其縮血管作用是血管緊張素的10倍，去甲腎上腺素的1000倍，為目前發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)直接影響著ET-1的分泌和血管張力的變化。ET的發(fā)現(xiàn)對(duì)研究PIH的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的關(guān)系提供了有力的依據(jù)3。正常妊娠早期ET-1水平與非孕時(shí)無差異，孕中期隨著血容量的

8、增加ET-1水平略有下降，孕晚期ET-1水平又顯著升高，整個(gè)孕期ET-1水平的波動(dòng)性變化與血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)，而PIH孕婦，尤其是中、重度PIH孕婦血漿ET-1顯著高于正常同齡孕婦4，其機(jī)制：受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞本身產(chǎn)生過多的ET-1，這可能是PIH中ET-1升高的原始機(jī)制；血管內(nèi)膜層與平滑肌層解剖界線的崩解，使作用于局部的高水平ET-1漏入血中，胎兒胎盤組織產(chǎn)生過量的ET-1進(jìn)入母血；ET-1的清除和滅活異常。正常孕婦的血管對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)不敏感，PIH是以全身性血管痙攣為特征，表明其血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)，而ET-1以自分泌、旁分泌方式調(diào)節(jié)著血管平滑肌的功能狀態(tài)，可見ET-1參與

9、了PIH的發(fā)病。ET-1的水平與血管內(nèi)皮功能狀態(tài)密切相關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是ET-1升高的主要來源。研究表明ET與血管平滑肌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，通過G蛋白活化磷酯酶C，促進(jìn)磷酸肌醇代謝，使胞內(nèi)三磷酸肌醇水平升高并激活蛋白激酶C，從而升高Ca2+通道使Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致強(qiáng)烈而持久的血管平滑肌收縮。細(xì)胞外液中一定深度的Ca2+對(duì)ET發(fā)揮作用是必需的。PIH是內(nèi)皮細(xì)胞功能和Ca2+代謝異常的最終結(jié)果。有文獻(xiàn)報(bào)道，較小地改變培養(yǎng)的豬甲狀旁腺細(xì)胞外液中Ca2+濃度，可以顯著地改變其ET的合成，提出Ca2+代謝對(duì)ET合成的作用。 血栓烷（TXA2）是血小板產(chǎn)生的活化劑和血管平滑肌

10、收縮劑，前列環(huán)素（PGI2）則是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血小板凝集抑制劑和血管擴(kuò)張劑，生理狀態(tài)下兩者保持著動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)維持血管張力，防止血小板聚集起著重要作用。PIH時(shí)血漿中PGI2降低，使TXA2/PGI2比率上升，血管痙攣，凝血系統(tǒng)激活，發(fā)生一系列病理生理變化9，而PGI2的降低與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。Rogers等5人研究認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是妊娠導(dǎo)致高血壓病的前兆。 3.細(xì)胞內(nèi)Ca2+與妊高征 Ca2+是細(xì)胞內(nèi)的重要信使，具有維持細(xì)胞興奮收縮的功能。鈣元素對(duì)血壓的發(fā)生與發(fā)展具有重要作用。研究表明6，PIH患者與正常孕婦水電解質(zhì)平衡有差別，PIH患者循環(huán)血漿量減少，重癥PIH減少約40，紅細(xì)

11、胞壓積值上升，PIH患者細(xì)胞內(nèi)Na濃度高于正常孕婦，輕度PIH na-KATP酶活性代償性增高，重癥PIH失代償。血管平滑肌細(xì)胞的Na的增加導(dǎo)致細(xì)胞膨脹，通過Na-Ca交換機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，血管收縮，血壓上升，與正常妊娠相比，PIH患者血清活性維生素D3濃度低，使Ca吸收減少，血鈣降低，代償性PIH（甲狀旁腺素）分泌增加，相對(duì)的Ca缺乏狀態(tài)使細(xì)胞內(nèi)Ca有增加傾向，血管平滑肌痙攣、血壓上升，鎂（Mg）作為細(xì)胞內(nèi)游離鈣的調(diào)節(jié)因子之一與血管收縮能力有關(guān)，PIH患者紅細(xì)胞內(nèi)游離Mg濃度和血中離子化Mg濃度顯著降低，同時(shí)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血漿血管收縮因子含量增加，可能也是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)

12、鈣離子嘗試升高的又一原因7。 以血小板細(xì)胞作為血管平滑肌細(xì)胞的替代物來研究PIH發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的關(guān)系。Sowers8,9等研究發(fā)現(xiàn)，以精氨酸和加壓素刺激血小板，血小板細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，而PIH患者血漿中精氨酸加壓素增高，必然導(dǎo)致血小板細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)先兆子癇患者血小板數(shù)量下降，血小板消耗主要粘附于損傷的血管內(nèi)皮下，并釋放血栓烷等血管活性物質(zhì)引起血管收縮、損傷。臨床觀察證明PIH患者血小板細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)異常，有利于TXA2合成，有利于Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。實(shí)驗(yàn)證明，PIH患者血小板細(xì)胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低，鈣調(diào)素CaM活性增強(qiáng)，血小板細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜受損、貯存

13、鈣釋放，導(dǎo)致胞漿鈣濃度升高，同時(shí)血小板細(xì)胞膜1受體轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的速度加大，也是導(dǎo)致PIH患者細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的原因。 4.一氧化氮與妊高征 在正常生理及妊娠狀態(tài)下，一氧化氮（NO）是調(diào)節(jié)血管舒張的重要生理因子13。最近Nobunaga10等測(cè)得正常妊娠婦女血漿中NO代謝產(chǎn)物亞硝基酸鹽、硝酸鹽的水平增加，F(xiàn)icking11等人研究發(fā)現(xiàn)妊娠組血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的NO阻斷劑（ADMA）的濃度顯著低于非妊娠組。研究證明妊高征時(shí)ADMA的血中濃度高于非妊娠組，而比正常妊娠組顯著增加，而且具有失活NO作用的游離血紅蛋白、活性氧增加，這些表明妊高征時(shí)NO的產(chǎn)生釋放系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)。最近提出的精氨酸-NO

14、S系統(tǒng)是高血壓研究中在腎素-血管緊張素系統(tǒng)后的又一發(fā)展。在動(dòng)物靜脈注射NOS阻斷劑能使動(dòng)脈壓上升，不能保持血管原來狀態(tài)，再靜滴L-精氨酸又可將其恢復(fù)正常，說明內(nèi)皮細(xì)胞可以連續(xù)不斷地釋放NO，如不能連續(xù)釋放NO就會(huì)引起血壓增高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證明高血壓的動(dòng)物血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO較少，在分離的動(dòng)脈還可見以NOS阻斷劑能抑制NO的產(chǎn)生并使ET的釋放增加，表明在這兩個(gè)系統(tǒng)中，NOS和ET系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)有反饋?zhàn)饔?。Lubarsky12認(rèn)為由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO在削弱機(jī)體對(duì)血管收縮因子的反應(yīng)方面起著一定作用。日本學(xué)者14用培養(yǎng)臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的方法來闡明PIH患者血清對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、釋放NO的影響，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)

15、的臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抑制血小板凝集作用，這種凝集抑制反應(yīng)可被NOS阻斷劑所阻斷，而且經(jīng)過PIH血清處理的內(nèi)皮細(xì)胞抑制能力低于正常妊娠，表明PIH的病因是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO功能發(fā)生障礙。由此可闡述PIH的發(fā)病機(jī)理是由于PIH血清（可能存在有毒物質(zhì)）作用，使微循環(huán)機(jī)能遭破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，隨之發(fā)生NO產(chǎn)生、釋放機(jī)能受抑制，血小板凝集，嗜中性粒細(xì)胞粘附亢進(jìn)，最后血管痙攣。據(jù)報(bào)道13，內(nèi)皮細(xì)胞-NO合成酶基因（eNOS）可能是PIH的易感基因，eNOS基因功能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，而PIH患者小血管痙攣，內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生顯著下降，可能與eNOS基因突變有關(guān)。 結(jié)果表明，正常妊娠和PIH時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、釋放NO