1、.慢性腎功能不全指導(dǎo)原那么主要內(nèi)容1.治療療效標(biāo)準(zhǔn)/目標(biāo)：預(yù)防或減緩開展的最終目的是保護(hù)慢性腎病腎功能不全的腎功能、改善腎和總生存期。 預(yù)防和延緩CKD是慢病管理中最主要的，主要有兩個(gè)不同的治療目標(biāo)： 一級(jí)預(yù)防:在高風(fēng)險(xiǎn)人群中如糖尿病、原發(fā)性高血壓等預(yù)防慢性腎臟疾病。受試者沒有明顯的慢性腎臟疾病的跡象，即沒有任何腎損害的跡象。 二級(jí)預(yù)防:包括減緩慢性腎臟疾病進(jìn)展，患者存在慢性腎臟疾病的跡象。不希望只有代表腎病理檢測(cè)，如不承受蛋白尿或腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的微小變化作為一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)或構(gòu)成一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志的一局部。2. 評(píng)估療效標(biāo)準(zhǔn)的方法 腎功能的評(píng)估 血清肌酐，有或沒有胱抑素C，相應(yīng)的估計(jì)腎小球

2、濾過(guò)率(GFR)(eGFR)被用于一些試驗(yàn)來(lái)評(píng)估腎功能和在今后的試驗(yàn)中也可以承受。然而,這些方法不夠準(zhǔn)確反映的全部真實(shí)的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。然而，這些方法并缺乏夠準(zhǔn)確地表示真實(shí)GFR的全部X圍。 雖然使用外源物質(zhì)碘海醇，伊馬替拉或其他有效標(biāo)記物的去除來(lái)測(cè)量GFRmGFR可能更準(zhǔn)確，但是在全球開展中進(jìn)展關(guān)鍵研究的常規(guī)臨床實(shí)踐中正確使用的困難也得到成認(rèn)。建議在預(yù)先確定的患者亞組中使用測(cè)量的GFR作為eGFR的驗(yàn)證性檢驗(yàn)。 由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR估計(jì)目前優(yōu)于基于胱抑素C的估計(jì)。 不考慮用于eGFR估計(jì)的測(cè)量，需要考慮所有產(chǎn)生生物標(biāo)志物變異性的混雜因子及其對(duì)數(shù)據(jù)解釋的影響。 然而在

3、一些情況下，GFR的準(zhǔn)確測(cè)定被認(rèn)為是必不可少的，例如當(dāng)GFR的預(yù)期下降非常緩慢時(shí)，導(dǎo)致試驗(yàn)研究時(shí)間非常長(zhǎng)多年，或由于用于估計(jì)的生物標(biāo)志物的非GFR決定因素的巨大差異來(lái)估計(jì)GFR是不可靠的，因此建議將mGFR優(yōu)先于eGFR。eGFR使用驗(yàn)證的方程例如腎臟疾病研究組MDRD或慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作CKD-EPI中的飲食改變也可用于補(bǔ)充mGFR，特別是對(duì)于縱向觀察中的屢次測(cè)量。 應(yīng)考慮急性血液動(dòng)力學(xué)對(duì)評(píng)估GFR下降的影響。 研究設(shè)計(jì)應(yīng)證明急性作用的特定模式進(jìn)展，其中描述了研究藥物的急性作用和更長(zhǎng)久的影響。 在探索性研究中要詳細(xì)描述的模式應(yīng)包括急性效應(yīng)如血液動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)，急性作用的最大和平穩(wěn)時(shí)間如3

4、個(gè)月后，急性作用的量值，相稱性和可逆性， 以及觀察長(zhǎng)期有益的正確效果所需的線性和時(shí)間。蛋白尿 白蛋白尿評(píng)估蛋白尿應(yīng)該評(píng)估定時(shí)(例如24小時(shí))或隨機(jī)的尿液收集測(cè)量定量評(píng)估蛋白尿。以測(cè)量白蛋白與肌酐比ACR或蛋白質(zhì) - 肌酸酐PCR。為了解決晝夜變化，應(yīng)該在第一天早晨的樣品上收集未定型的尿樣。 ACR優(yōu)于PCR，特別是在較低的蛋白尿水平，除非PCR提供了代表定義腎損傷的最正確方式的合理選項(xiàng)，因?yàn)檫@可能是糖尿病腎病的情況。 如果可行，應(yīng)在陽(yáng)性ACR / PCR結(jié)果后進(jìn)展定時(shí)尿樣，以確認(rèn)結(jié)果。 或者，定時(shí)尿樣可以被重復(fù)ACR / PCR替代。 定時(shí)尿樣是選擇用于評(píng)估研究期間治療效果的方法。研究時(shí)間的評(píng)

5、估 對(duì)于一級(jí)預(yù)防，研究時(shí)間通常應(yīng)基于預(yù)測(cè)的惡化率和入選時(shí)選擇的隊(duì)列的基線GFR另見第4節(jié)。 預(yù)計(jì)一級(jí)預(yù)防研究可能需要大量時(shí)間。 對(duì)于二級(jí)預(yù)防，適用與一級(jí)預(yù)防一樣的一般原那么；研究期限可以根據(jù)預(yù)期的進(jìn)展速度和CKD進(jìn)入階段進(jìn)展調(diào)整。 在CKD惡化緩慢的情況下，對(duì)于初次研制可能需要關(guān)注中度或嚴(yán)重受損的腎功能的受試者。確證性實(shí)驗(yàn)開發(fā)用于預(yù)防或減緩腎功能不全進(jìn)展的新藥物的目標(biāo)是：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，有或沒有撫慰劑，證明其優(yōu)越性可能包括活性比擬。與授權(quán)的活性藥物相比，證明非劣效這些可以用于初級(jí)或二級(jí)預(yù)防進(jìn)展為腎功能衰竭。設(shè)計(jì)要素 新藥開發(fā),目的是預(yù)防、延緩某些病因?qū)е履I損害后的腎功能喪失。其他產(chǎn)品如果用于腎

6、損害可能需要不同目的和不同的驗(yàn)證性研究。 大多數(shù)臨床試驗(yàn)旨在與標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)X的治療比擬新療法的有效性效和平安性。比擬試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品研發(fā)目的設(shè)計(jì)隨機(jī)、平行組,雙盲研究,即:a)來(lái)代替方案中的一個(gè)或多個(gè)局部，預(yù)防或延緩腎功能不全進(jìn)展,從而提高療效,平安或依從性；這可能包括新的治療概念b)作為加載提高標(biāo)準(zhǔn)治療的效果,最好是在標(biāo)準(zhǔn)治療根底上通過(guò)加載實(shí)驗(yàn)，顯示與撫慰劑相比的優(yōu)勢(shì)。 如果已經(jīng)證明平安性數(shù)據(jù)應(yīng)該令人放心，以排除缺點(diǎn)，那么對(duì)于已建立的藥用產(chǎn)品的非劣效性就會(huì)有所不同，但是不同的平安性也可以被認(rèn)為是有利的。 在這種情況下，臨床相關(guān)的平安終點(diǎn)應(yīng)該被預(yù)先定義，并且可能取決于已建立的藥物產(chǎn)品的類型和潛在的疾

7、病。 研究期限應(yīng)足以覆蓋足夠數(shù)量的有針對(duì)性的事件。 終點(diǎn)選擇 主要終點(diǎn) 一級(jí)預(yù)防主要療效終點(diǎn)應(yīng)該是預(yù)防或減緩腎功能水平的下降，定義為- 臨床有意義和穩(wěn)定的GFR損失率通過(guò)斜率或時(shí)間到事件分析測(cè)量有或沒有一個(gè)共同主要終點(diǎn)，或a預(yù)防蛋白尿/白蛋白尿或b發(fā)生CKD 3或的時(shí)間cCKD 3發(fā)生率或升高率或者，這些a至c終點(diǎn)應(yīng)被視為關(guān)鍵次要的終點(diǎn)。二級(jí)預(yù)防 CKD二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)是1減緩GFR下降，2減少蛋白尿/白蛋白尿。 建議的主要終點(diǎn)是預(yù)定義并且證實(shí)GFR損失到一定程度的時(shí)間，例如50。 可以使用其他較低比例的量值，只要該量級(jí)適用于特定原發(fā)性疾病或特定患者群體例如，將成人數(shù)據(jù)推廣給兒科患者。 如果發(fā)生

8、晚期或快速進(jìn)展性疾病，全因死亡率應(yīng)被視為共同主要終點(diǎn)的一局部。應(yīng)全面報(bào)道全因死亡和腎功能衰竭綜合征CKD 5或5D，見定義。 在預(yù)期死亡率非常低的情況下，比擬死亡率可能被認(rèn)為是主要次要終點(diǎn)。 由于臨床治療決定對(duì)主要終點(diǎn)的差異的潛在影響，例如開場(chǎng)透析，應(yīng)方案敏感性分析例如，在開場(chǎng)腎臟替代療法中遇到各種地理方法或“評(píng)估成效的方法中提到的考慮因素 。 根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)該方案對(duì)結(jié)局措施的額外評(píng)估，例如 獨(dú)立的盲人評(píng)估者應(yīng)評(píng)估公開審判的結(jié)果，并按照預(yù)先確定的規(guī)那么執(zhí)行。 如果獨(dú)立審查人員之間缺乏一致性，集中的盲目審判小組應(yīng)就此類案件的結(jié)果作出決定。次要終點(diǎn)： 應(yīng)考慮以下初級(jí)和二級(jí)預(yù)防的次要終點(diǎn)，取決于試

9、驗(yàn)設(shè)計(jì)的期限。不同時(shí)間點(diǎn)的腎功能，例如6,12,24個(gè)月，3年和5年；蛋白尿發(fā)生率或惡化；到達(dá)不同CKD階段代表腎損傷進(jìn)展的時(shí)間；不同時(shí)間點(diǎn)的腎功能保存，腎衰的原因；不同時(shí)間點(diǎn)患者生存，死亡原因；第一次心血管事件的發(fā)生和/或時(shí)間；生活質(zhì)量QoL結(jié)果。 該列表不是設(shè)計(jì)為優(yōu)先級(jí)排名的列表; 次要終點(diǎn)進(jìn)入關(guān)鍵次要等級(jí)的排名仍然是特定開展方案的對(duì)象?？赡軙?huì)特別感興趣地報(bào)告預(yù)防CKD新發(fā)并發(fā)癥的臨床相關(guān)開展或進(jìn)展的益處。 這些可以通過(guò)評(píng)估第一次治療發(fā)作的開場(chǎng)或通過(guò)評(píng)估強(qiáng)化并發(fā)療法被認(rèn)為是必要的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)展評(píng)估。 這些終點(diǎn)用作主要或次要終點(diǎn)的效用目前不被認(rèn)為是充分驗(yàn)證的。 在研究期間，CKD人群中考慮的這些

10、探索性臨床相關(guān)終點(diǎn)可能包括：第二次心血管事件的發(fā)生率和/或時(shí)間;首次發(fā)作/加強(qiáng)抗高血壓治療的發(fā)生率和/或時(shí)間;第一次發(fā)作/強(qiáng)化血脂異常治療的發(fā)生率和/或時(shí)間;發(fā)病和/或首次發(fā)作/加劇貧血治療的時(shí)間;發(fā)生和/或首次/加強(qiáng)骨骼和礦物代謝異常治療的時(shí)間;首次/強(qiáng)化代謝性酸中毒治療的發(fā)生率和/或時(shí)間;營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生和/或時(shí)間;首次/強(qiáng)化鈉和水限制治療的發(fā)生和/或時(shí)間;首次/強(qiáng)化高鉀血癥治療的發(fā)生率和/或時(shí)間。開場(chǎng)第一次或加強(qiáng)伴隨治療的所有標(biāo)準(zhǔn)都可能受不同主觀調(diào)查者的判斷的影響。 為了便于對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)展解釋并防止偏見，應(yīng)在協(xié)議中規(guī)定預(yù)定義的標(biāo)準(zhǔn)，并且應(yīng)該監(jiān)測(cè)這些標(biāo)準(zhǔn)的遵守情況。對(duì)照的選擇比擬藥物和劑量的

11、選擇取決于所尋求的指征，腎臟疾病的類型和腎功能不全的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。 如果已經(jīng)存在經(jīng)批準(zhǔn)的歐洲方案，強(qiáng)烈建議與該方案進(jìn)展比擬。 在沒有給定指征的批準(zhǔn)方案或標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐使用未經(jīng)批準(zhǔn)的方案的情況下，應(yīng)采用最正確治療標(biāo)準(zhǔn)。 在可行的情況下，撫慰劑是治療標(biāo)準(zhǔn)或替代研究的有價(jià)值的選擇。關(guān)于在歐洲一級(jí)選擇未經(jīng)批準(zhǔn)的比擬方案，在開場(chǎng)確認(rèn)研究之前，建議就選擇比擬方尋求歐洲科學(xué)建議。平安方面：通?；谥委熗话l(fā)性不良事件，常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和與特定腎功能下降速率和正在評(píng)估的藥物類型相關(guān)的時(shí)間間隔進(jìn)展生命體征測(cè)量來(lái)評(píng)估平安性。預(yù)期腎功能不全的受試者需要承受腎臟保護(hù)性藥物的長(zhǎng)期觀察和治療。 因此，從長(zhǎng)期研究中獲得的數(shù)據(jù)

12、至關(guān)重要。 在可行的情況下，收集和分析短暫急性腎損傷發(fā)作后CKD進(jìn)展的數(shù)據(jù)。腎臟與原發(fā)性非腎臟疾病之間可能存在相互關(guān)系，尤其是心血管疾病。 在CKD患者中應(yīng)評(píng)估對(duì)原發(fā)性疾病事件的任何傷害。 應(yīng)考慮各種原發(fā)性疾病的指導(dǎo)原那么。 由于正在調(diào)查的藥物產(chǎn)品或伴隨的基線治療引起的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估將特征性腎毒性事件的大小和時(shí)間，從而能夠評(píng)估耐受水平和對(duì)所要求保護(hù)的適應(yīng)癥的影響。鼓勵(lì)調(diào)查/鑒定新的和現(xiàn)有的早期平安信號(hào)的候選生物標(biāo)志物，如腎損傷分子1KIM-1或中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白NGAL。應(yīng)特別調(diào)查重疊的平安信號(hào)如藥用產(chǎn)品引起的新生糖尿病，高脂血癥，腎毒性，心血管并發(fā)癥，傷口愈合并發(fā)癥或其他

13、的慢性同種異體移植腎病發(fā)病伴隨免疫抑制劑的不良反響或疾病進(jìn)展將這些影響與疾病的自然原因區(qū)分開來(lái)。應(yīng)考慮相關(guān)的監(jiān)管指導(dǎo)文件，如評(píng)估藥品的心血管平安性。在特殊人群的研究老年患者研究：老年是CKD的重要危險(xiǎn)因素，移植受者年齡越來(lái)越大。 確認(rèn)研究應(yīng)包括足夠數(shù)量的老年患者，而不限制上限對(duì)特殊人群的支持：老年病學(xué) - CPMP / ICH / 379/99ICH E7。 在這個(gè)年齡組中，腎功能的準(zhǔn)確測(cè)量使用年齡參考X圍和伴隨疾病例如心血管疾病，糖尿病，腎臟骨病的最正確管理都是重要的。兒科患者研究：兒科人群中的藥物開發(fā)方案和進(jìn)展臨床調(diào)查的適當(dāng)時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)具體情況確定。具體臨床方面應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明兒科調(diào)查方案中的年齡

14、類別另見兒科人群藥物臨床調(diào)查 - CPMP / ICH / 2711/99 ICH E11。應(yīng)該對(duì)兒童進(jìn)展藥代動(dòng)力學(xué)和專門的成效/平安性研究，以解決與CKD的開展或進(jìn)展相關(guān)的特定兒科問(wèn)題，例如a治療所有全身性疾病和風(fēng)險(xiǎn)因素如碳水化合物代謝異常/糖尿病，高血壓，增加風(fēng)險(xiǎn)用于腎病;和b預(yù)防鈉和磷酸鹽過(guò)度，代謝性酸中毒和貧血鐵缺乏和紅細(xì)胞生成素補(bǔ)充，高尿酸血癥，高脂血癥和牙斑;應(yīng)使用大多數(shù)信息量估計(jì)來(lái)測(cè)量腎功能，如Schwartz修訂復(fù)合eGFR估計(jì)2021年。定義慢性腎臟疾病CKD - 腎損傷或腎小球?yàn)V過(guò)率GFR低于60ml / min / 1.73平方米，持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，無(wú)論原因如何?；?/p>

15、GFR和蛋白尿水平的CKD分類是合理的，例如，根據(jù)腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量方案K / DOQI指南將CKD分為五個(gè)階段。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，階段1和2由腎損傷標(biāo)記物的存在定義，并通過(guò)不存在GFR 90ml / min / 1.73m2或1級(jí)或存在GFR60-89ml / min彼此區(qū)分/1.73m2或階段2輕度降低的GFR。階段3至5基于GFR的水平：30-59ml / min / 1.73m2或階段3,15-29ml / min / 1.73m2或階段4;和30%的GFR減少。糖尿病慢性腎臟疾病CKD與糖尿病腎臟疾病DKD1999年美國(guó)腎臟病基金會(huì)NKF公布的K/DOQIKidney Disease Oute

16、 Quality Initiative指南提出了新的慢性腎臟病chronic kidney disease，CKD定義，指南將CKD確實(shí)定基于腎損傷的證據(jù)和腎小球率過(guò)濾GFR，與病因無(wú)關(guān)。慢性腎臟病的標(biāo)準(zhǔn)為：1. 腎臟損傷腎臟構(gòu)造或功能異常3個(gè)月，可以有或無(wú)GFR下降，可表現(xiàn)為下面任何一條：病理學(xué)檢查異常腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常。|2. GFR60mlmin-1 1.73m-2 3個(gè)月，有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)。蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)之一。K/DOQI指南及ADA建議使用CG、MDRD等公式評(píng)估GFR。我們比擬了兩種評(píng)估公式CG和MDRD公式對(duì)中國(guó)社區(qū)糖尿病人群腎小球率

17、過(guò)濾GFR的估測(cè)及其與微血管危險(xiǎn)的相關(guān)性。1009名2型糖尿病患者入選，分別用兩種公式評(píng)估腎功能并按照GFR水平分為低GFR組GFR60mlmin-1 1.73m-2和對(duì)照組，比擬不同組別之間微血管的危險(xiǎn)性。結(jié)果顯示，用CG公式評(píng)估的低GFR的患病率為32.7%，而用MDRD公式所得的患病率僅為5.2%.CG公式定義的低GFR對(duì)預(yù)測(cè)微血管危險(xiǎn)性的敏感度為37.0%，特異度為71.7%；而MDRD公式的敏感度為7.9%，特異度為96.6%。由此可見，兩種公式對(duì)中國(guó)糖尿病人群的腎功能的估測(cè)差異較大，各有優(yōu)缺點(diǎn)。我國(guó)腎臟病學(xué)者根據(jù)我國(guó)研究結(jié)果提出了改進(jìn)的MDRD：c-7GFR4mlmin-1 1.7

18、3m-2=193Pcr-1.064age-0.161BUN-0.197albumin0.2740.80(if female)；c-a7GFR4mlmin-1 1.73m-2=175Pcr-1.234age-0.1790.79 (if female)。華山課題組采用CG公式估計(jì)了GFR并研究了XX市中心城區(qū)已診斷2型糖尿病患者CKD的患病率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，并且初步分析了CKD和DR的關(guān)系。研究結(jié)果顯示XX市中心城區(qū)已診斷2型糖尿病患者CKD1-5期的患病率為63.9%，其中1期為8。8%，2期為22.3%，3-5期為32.8%。CKD患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。CKD患者與非患者相比，年齡更大，糖

19、尿病病程更長(zhǎng)，收縮壓、尿素氮、肌酐及尿ACR更高。男性CKD3-5期比例更高，而女性CKD1-2期比例更高。Logistic回歸分析顯示，CKD的主要危險(xiǎn)因素為糖尿病病程、高齡、收縮壓和尿素氮水平高。非CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為15.6%，CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為27.6%，控制相關(guān)因素后，GFR的下降與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為15.6%，CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為27.6%，控制相關(guān)因素后，GFR的下降與糖尿病視網(wǎng)膜病變?nèi)猿拭黠@相關(guān)。本課題組建議即使正常白蛋白尿者也應(yīng)該定期檢查GFR，對(duì)于2型糖尿病患者，GFR下降可能預(yù)示糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。2007年NKF提出糖尿病腎臟