1、精選課件1移植與多發性骨髓瘤精選課件2多發性骨髓瘤的治療多發性骨髓瘤的治療19601970198019902000馬法蘭馬法蘭MP首次報道大劑量首次報道大劑量 Tt 1983VAD 1984ASCTCC 1996沙利度胺沙利度胺 1999雙次雙次 ASCT 單次單次 2003萬珂萬珂 2004, Lenalidomide 2005傳統治療傳統治療移植移植新藥新藥移植移植 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件301020304050607080901000123456+Estimated percentage still alive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%

2、SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 Randomized Trials; 6633 patients傳統化療療效CC的CR率10，OS:33mons 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件4MM干細胞移植方法 單次自體骨髓外周血造血干細胞移植 雙次自體骨髓外周血造血干細胞移植

3、單次外周血造血干細胞移植序貫非清髓異基因干細胞移植 異基因干細胞移植 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件5 比較雙次和單次移植的5個隨機對照試驗結果Author/TrialNo. PatientsTandem vs. singleMedian Follow-up（months)EFS months(median)OS months(median)TRM(%)Attal M/IFM 94 trial200 vs. 1997530 vs. 25 (p=.03) 58 vs. 48 (p=.01)6% vs. 4%Cavo M/Bologna 96158 vs. 1637035 vs

4、. 23 (p=.001)71 vs. 65 (p=.9)4% vs. 3%Goldschmidt H/GMMG-HD2180 vs. 178-29 vs. 2577 vs.72 5% vs. 2%Einsele H/DSMM-198 vs. 100-36.4 vs. 43.4Not reached vs. Not reached 4% vs. 3%Fermand J/MAG 95114 vs. 1137334 vs. 3175 vs. 57 (p=.09)7% vs. 12%2010年后無新的研究報告 均未應用新藥進行誘導治療雙次移植和單次移植在新藥時代背景下的優劣性仍需進一步臨床試驗驗證

5、中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件6Study Schema of BMT CTN 0102 trialDavid G. Maloney 2011Patients were classified as having standard risk disease if their serum -2 microglobulin was 40 mg/L 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件7PFS and OS for standard risk patients 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件8PFS and OS for high risk pat

6、ients 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件9異基因移植的發展概況Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件10Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件11自體移植優于傳統化療9個RCT共納入2411例NDMM患者的Meta 分析顯示單次自體移植的PFS優于傳統化療 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件12MM一直以來是歐美進行自體移植最多

7、的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件13自體骨髓外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題1.自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？ 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件14自體骨髓 vs.外周血造血干細胞移

8、植 傳統治療時代兩者長生存無差異Harousseau et al. Blood. 1995;3077-3085Data form IFM, 1984-1991 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件15自體骨髓 vs. 外周血造血干細胞移植 傳統治療時代兩者長生存無差異傳統治療時代兩者長生存無差異Data form UK, 1989-1995N Raje, et al. BJH. 1997;1684-1689 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件16在新藥時代，自體造血干細胞來源（骨髓 vs. 外周血）對長生存有影響嗎 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課

9、件17骨髓移植 vs.外周血移植-近期療效Before ASCTN=20After ASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCP B39.235.714.37.157.121.47.114.3B M42.936.719.05.155.730.411.42.5P value0.9630.226資料來源：中山大學附屬第一醫院（未發表） 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件18骨髓移植 vs.外周血移植長期療效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS資料來源：中山大學附屬第一醫院（未發表） 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第

10、一醫院精選課件19NDMM, R/RMM eligible for ASCTInduction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles HD-CTX+G-CSF mobilization PBSCTPBSC collection BMTMel 200mg/m2Hematologic RecoveryThal 200mg QN MaintenanceStem Cell reinfusionMel 200mg/m2 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件20小結1傳統治療時代，自體骨髓移植與外周血造血干細胞移植的預后無差異我們中心的數據表明，新

11、藥誘導序貫自體骨髓移植PFS優于外周血造血干細胞移植可能的機制探討： - 大劑量CTX是否有利于MM細胞歸巢？ - G-CSF動員骨髓瘤干細胞? - 免疫細胞對移植后MM進展的影響？ - 骨髓間質細胞對MM長生存的影響？ 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件21自體骨髓外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？ 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件22102030% CRVAD5%自體移植自體移植ASCTVAD誘導治療自體移植的CR率 中山大學中山大學

12、 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件23含新藥的移植前誘導方案StudyStudyNo. of PatientsNo. of PatientsRegimenRegimen nCRnCROSOSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseau et al240VD14.835.081.4 at 3 yrs242VAD818.477.4 at 3 yrsCave et al236VTD355586 at 3 yrs238TD114184 at 3 yrsLokhorst et al201TAD316NR201VAD211NRRajkumar et al214RD18NR

13、75 at 2 yrs208Rd14NR87 at 2 yrs 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件24移植前療效對移植后療效的影響移植前療效移植后療效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P10-4資料來源：中山大學附屬第一醫院（未發表） 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件25移植后療效對生存的

14、影響CR：NRnCR：NRPR：61.6mMR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7mMR：8.6mP=0.012OSPFS資料來源：中山大學附屬第一醫院（未發表） 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件26VD方案誘導后續移植VS.繼續原方案對MM患者長期療效觀察 李娟中華內科雜志2012,51(4)期 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件27不同治療策略的PFS PFS41.19.818.71.518.51.9P=0.001 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件28不同治療策略的總體生存 OSNot Reached37.

15、512.935.62.5P=0.001 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件29目前無任何數據支持長期新藥維持目前無任何數據支持長期新藥維持治療優于移植治療優于移植!精選課件30小結2 移植前療效好的MM患者移植后可獲得較高的CR 移植后PR. nCR.CR不同緩解水平對病人PFS.OS有影響 新藥年代自體造血干細胞移植仍然是年輕MM的主要治療方法 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件31自體骨髓外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？ 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件32時間（年）時間（年）適合移植患者的治

16、療誘導誘導-/+ASCT鞏固鞏固維持維持PRVGPRCRsCRmR 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件33VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持IFM 2008 II期研究誘導治療：誘導治療： 3程程VRD來那度胺來那度胺 25mg/d (第第1到到14天天)硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m2 (第第1, 4, 8, 11天天)口服地塞米松口服地塞米松 40mg/天天 (第第1, 8, 14天天)外周血干細胞采集外周血干細胞采集 5x106 /kg (環磷酰胺環磷酰胺 3g/m2和和G-CSF 5g/kg/d)ASCT 馬法蘭馬法蘭200mg/m2 （第（第-2天）天）

17、 +培非司亭培非司亭 6mg 第第2天天鞏固治療鞏固治療 ：2程程VRD維持治療維持治療12個月：來那度胺個月：來那度胺來那度胺來那度胺10mg/天共天共3個月，如果耐受好則改為個月，如果耐受好則改為15mg/天天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價采用療效評價采用IMWG標準和免疫表型標準和免疫表型sCR Courtesy of Muriel RousselRoussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation 中山大學

18、中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件34VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持IFM 2008 II期研究緩解率的改善：鞏固治療: 患者緩解率改善 (P0.05)Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation 患者數（n=31）%VRD誘導后ASCT后VRD鞏固治療后來那度胺維持治療后（3療程）（2療程）（12個月）sCR1717363639393838CR6 66 69 91010VGPR3939262636362828 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件35鞏固治療 2例行移植后鞏固治療

19、 1例在1療程PAD鞏固治療后由nCRCR 1例在2療程PAD鞏固治療后由PDCR資料來源：中山大學附屬第一醫院（未發表） 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件36維持治療對生存的影響有維持治療：NR無維持治療：28.9mP0.05 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件43結果干細胞采集# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent

20、 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件44結果造血重建# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件45結果：OSP=0.522 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件46結果：PFS46PFS rate1 year2 year 3 yearMedian PFS（mons）NDMM9

21、5.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件47結果：PFS的影響因素47Multivariate analysis of PFS in patients with Muitiple myelomaMultivariate analysis of PFS in patients with Muitiple myelomaFacorsFacorsP-valueP-valueHazard ratioHazard ratio95%CI95%CINew diagnosed /R/RNew diagnose

22、d /R/R0.0000.0007.5687.5682.725-21.0132.725-21.013M protein typeM protein type0.0050.0050.4140.4140.222-0.7690.222-0.769ISSISS分期分期0.0440.0441.9041.9041.016-3.5691.016-3.569接受移植的時機、不同M蛋白類型、ISS分期均是影響PFS的獨立因素 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件48我們的結論 接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OSOS無差別 接受早期移植患者的PFS明顯長于晚期移植患者 多因素分析顯示移植時機

23、的選擇是影響PFS的獨立因素 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件49目前能否區分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YET IFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危險度分析方法 msMART-off-study: 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件50IFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates)RandomizeRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kgMelphalan 200mg/m2+ASCTRVD2Revlimid

24、PET-CT/MRI/MRD evaluationPET-CT/MRI/MRD evaluationStratification ISS, FISHSystematic GEP,CGHRisk-adapted strategyRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kgRVD 5RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationSCT at relapse MEL 200mg/m2 if 65 yrs，65 yrs 140mg/m2 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件51mSMART-Off-StudyTransp

25、lant EligibleHgih Risk4 cycles of VRdAutologous stem cell transplant,especially if not in CRVRd for minimum of 1 yearIntermediate Risk 4 cycles of CyBordAutologous stem cell transplantBortezomib based therapy for minimum of 1 year Standard Risk4 cycles of Rd or CyBordCollect Stem CellsAutologous ste

26、m cell transplantContinue RdLenalidomide maintenanceDispenzieri et al. Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件52小結4 晚期移植： 增加復發和耐藥的機會 腎功能衰竭PS 相關死亡率 早期：晚期移植符合條件90%：75% 早期移植： 自體移植相關死亡率小于2% 費用早期比晚期少 OS:早期移植與晚期相當 PFS:早期移植優于晚期 預后差早期優于晚期早期移植仍是大部分適合移植MM病人的首選 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件53自體骨髓外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？ 中山大學中山大學 附屬第一醫院附屬第一醫院精選課件54腎功能不全與預后的關系西班牙423例M