1、枇杷葉中植物胰島素高純單體制備工藝產業化項目商業計劃書一、項目背景“十一五”期間，解決好“三農”問題仍然是社會發展的重中之 重，而科技對農業的推動力將日益增大，開展針對解決農業生產中實 際問題的農業產業化研究已成為解決“三農”問題的一個有效途徑。 目前農業產品深加工技術的缺乏已經制約我省農村經濟發展，如何通 過結合當地農村實際開展科技創新及成果轉化，提高農產品附加值， 增強地方農業綜合競爭力，促進農業產業化發展，已經成為解決我省 “三農”問題的一個關鍵問題。在此背景下，針對某某縣“三潭”枇 杷生產中存在的實際問題，我們開展枇杷綜合開發研究，通過該項目 的實施和產業化，提高當地農民收入，推動當地

2、特色產品“三潭”枇 杷產業的形成和發展，增強當地農業綜合競爭力。某某縣“三潭”作為全國四大枇杷主產區之一，“三潭”枇杷品 質名列全國前茅，在國內外市場久負盛名，早在明清時期“三潭”枇 杷就作為“貢品”上貢朝廷。“三潭”枇杷生長在新安江庫區兩岸， 環境條件得天獨厚，是庫區果農的主要經濟來源。隨著福建枇杷產業 的形成，“三潭”枇杷由于貯藏、深加工技術落后，當地果農常常豐 產不增收，在氣候反常年份枇杷減產，果農損失更加嚴重。目前“三 潭”枇杷相關技術落后已經成為制約當地經濟發展的“三農”問題， 果農由于沒有得到實惠，種植積極性不高，“三潭”枇杷這一地方特 色產品舉步維艱。該地區枇杷葉資源豐富，年產量

3、 500萬公斤，但由于枇杷葉深加 工工藝的缺乏，豐富的枇杷葉資源未被充分利用起來，目前年銷售枇 杷葉為200噸，僅占總產量20000噸的1%左右，廢棄枇杷葉被農民 燒掉嚴重影響了當地生態環境，給當地旅游產業產生嚴重影響。本項 目通過先進的生產工藝從枇杷葉中提取并制備了對口型糖尿病和肥胖 癥有著確切療效的高純度活性單體科羅索酸，即植物胰島素。經科技 查新，國內未見相關報道，生產工藝國內領先，并申報了發明專利。 該產品在國際目前國際市場上相關保健品有40多個品種，且FDA已經批準以科羅索酸治療口型糖尿病一類新藥已經進入臨床三期，即將 進入生產階段，高純科羅索酸單體價格位10萬元/Kg ,市場潛力巨

4、大。 該項技術的實施和轉化不僅能夠解決目前“三潭”枇杷產業發展中存 在的實際問題，能夠提高當地農民收入增加，促進當地經濟發展，增 加出口創匯。同時也為我國資源豐富的枇杷葉資源在治療型糖尿病 和肥胖癥產品的開發起到引導作用，促進枇杷產業綜合開發工作的開 展。二、承擔單位情況1、承擔單位基本情況某某生物工程有限公司由董事長 XX個人全資建立，專門從事天然植物提取物的生產和銷售。公司注冊120萬，現有員工125人。目前已經建成了天然植物提取分離和純化生產線，年生產能力為 300噸植物提取物和相關產品，上季度銷售額達375萬元，實現利潤45萬元， 上繳稅收24萬元。公司通過外引內聯等多種方式與國內有科

5、研實力的科研單位建立合作關系，形成了從事天然植物提取分離純化工藝的開發能力。2、研究開發能力項目技術開發單位為安徽省分析測試中心，是安徽省科學技術廳直屬的公益性科研單位，并經過省級計量認證。中心擁有大型科學儀器 及配套設備200多臺（套），專業技術人員 42人，其中副高以上8 人，中級職稱以上28人，主要對外開展各種物質的定性定量及結構分 析，天然產物提取技術研究，承擔政府、科研機構、企事業單位委托 科研、分析、測試工作。完成了多項課題的研究開發工作，并取得了 多項科研成果和國家專利。某某縣科技開發中心具有從事課題 （項目）試驗研究的管理人員5 人，并承擔實施過省市科技項目 3項，對組織項目實

6、施積累一定的經 驗。3、財務、經濟狀況某某生物工程有限公司完全按照國家相關經濟管理制度和現代財 會管理技術進行管理。目前公司凈資產為1125萬元，流動資金為720萬元，資產負債率為20%，上季度完成銷售375萬元，上繳利稅24 萬元，凈利潤為48萬元，企業財務經濟狀況良好。4、承擔單位的科研及生產經營管理狀況及領導班子狀況。某某生物工程有限公司是專門從事天然產物提取分離的企業單 位，公司投如大量資金與國內有實力的科研單位合作開展新產品開發， 取得了良好效果，目前該項目已經獲得2005黃山市科技計劃項目的支 持。公司在董事長XX帶領下形成了強有力的領導班子，公司一直在 加強內部管理制度，將其建設

7、成國內領先的從事天然產物開發和生產 的企業。三、項目技術方案可行性分析1、國內外有關該項目研究現狀及趨勢分析日本Yamazaki教授研究科羅索酸類胰島素的一些性質，他的研 究發現了科羅索酸能夠刺激細胞膜的葡萄糖運輸通道，增強細胞對葡 萄糖的利用，進而降低了血糖含量，而胰島素也是通過增加細胞膜對 葡萄糖的通透性來降低血糖。 而胰島素對II型糖尿病的降血糖效果不 是非常明顯。口服胰島素不能夠降低血糖，而口服科羅索酸能夠降低血糖水平。 大量注射胰島素會帶來一系列的副作用，而大量口服科羅索酸未見胰 島素相關副作用。在兔子活體實驗中，口服科羅索酸與皮下注射胰島 素有著相似降血糖效果。所以科羅索酸是類胰島

8、素天然產物，也可稱 為植物胰島素。臨床前研究葡萄糖的吸收是細胞獲取能量的一個主要途徑，細胞對葡萄的吸 收的增加會帶來血糖的下降，所以尋找一種安全的細胞吸收葡萄的助 劑對治療II型糖尿病非常重要。體外細胞實驗表明，科羅索酸能夠明 顯提過細胞吸收葡萄糖的能力。II型糖尿病鼠第二個實驗發現服用科羅索酸組的血糖明顯下降， 而對照組的血糖水平卻出現上升。服藥組老鼠的血清胰島素、尿液血 糖和血液總膽固醇也都明顯下降。另外一個試驗在禁食24小時正常的兔子身上進行。喂食科羅索 酸，考察1、2、3、4和5小時血糖含量。結果表明，大劑量服用科羅 索酸引起的血糖降低與服用兩個單位的胰島素相似。大劑量服用科羅 索酸可

9、以帶來57mg/mL的血糖降低。正常兔子口服科羅索酸會帶來 16-49mg/mL的血糖降低。2個多小時后再次給藥會使血糖保持在低水 平上，甚至略微有所下降，此過程會保持5個多小時。大劑量服用克羅索酸會帶來40-58mg/mL的血糖降低。血糖降低的峰值期出現在服 藥后2-4小時，6-10小時后血糖恢復到正常水平。血糖下降明顯和科 羅索酸攝入量有關。1991年意大利科學家也發現了科羅索酸的降血糖效應，同時日本另外一個科學家也報道了試驗誘導糖尿病老鼠服用科羅索酸能將血糖 水平有300mg/dL降低到150mg/dL。實驗表明科羅索酸具有胰島素相 類似的降血糖效果。臨床試驗1998年，臨床試驗在東京J

10、ikeikai醫學院開展，研究對象為24名 年齡20歲以上志愿者為輕度II型糖尿病患者，不能承受高劑量葡萄 糖，其禁食血糖水平為100mg/dL。志愿者在每日三餐后分別給與安慰 劑和科羅索酸藥片。結果表明科羅索酸能夠在服藥4周明顯降低血糖含量，未發現任何副作用，而且一次給藥后，能夠保持數天血糖控制 記憶效益。與對照組比較，服用科羅索酸能夠明顯降低患者血糖含量。7天胰島素治療(300 IU x 2/day)結合15天(48 mg/day). 4-7天 胰島素治療后血糖穩定在 280 mg/dL，在隨后服用科羅索酸 7日后， 血糖水平穩定在 110 mg/dL。1999年，在美國佛羅里達也進行了科

11、羅索酸的臨床試驗，證實了 科羅索酸將血糖效果，且發現了科羅索酸攝入量與降血糖效果存在量 化效應。對12名志愿者(6男6女)進行了為期22周隨機雙目試驗。 志愿者為輕度II型糖尿病患者，不能抽受高劑量葡萄糖，血糖水平超 過150mg/dL，年齡為46歲以上，臨床正常血糖參考值為 65- 110mg/dL。 科羅索酸油基軟凝膠膠囊以 16、32、48mg每天給藥2周，血糖降低 程度分別是 16mg 為 4.9%，2mg/10.7%，48mg 為 31.9%。第二組 5 個 人非別給與科羅索酸干粉硬凝膠膠囊，給藥量也是16、32、48mg每天。與對照組比較，血糖降低程度分別是16mg為3.18%,3

12、2mg為6.5%， 48mg 為 20.2%。II型糖尿病患者和每天服用 48 mg科羅索 酸II型糖尿病患者血糖變化圖。 表明餐后出現 相似的血糖上升，但與用藥組比較發現，其 血糖下降速度緩慢。用藥組的變化趨勢與正常 組的血糖變化相同，而血糖下降緩慢組的血糖 變化與II型糖尿病相似。實驗結果表明，隨 著科羅索酸的攝入量 的增加，血糖下降效果 越明顯；而且油基軟凝 膠膠囊將血糖效果優 于同劑量干粉硬凝膠 膠囊。油基軟凝膠膠囊 科羅索酸日給藥量為 48mg時，血糖下降效 果最為顯著。實驗中志愿者因 服藥造成的血糖、血 壓、體重、體溫、心跳、 身體狀況和不良反應 等情況也被反饋考察。在交叉實驗中，

13、一組12名志愿者給與安慰劑2周，并考察其血糖 水平。給該組口服科羅索酸 48mg油基軟凝膠膠囊（8mg科羅索酸膠 囊2片每餐，共6片每天）30天。接著服用安慰劑45天，再給該組 服用科羅索酸48mg干粉硬凝膠膠囊（8mg科羅索酸膠囊2片每餐， 共6片每天）30天。此后再服用安慰劑 45天。在服用安慰劑和給藥 期間每隔15天測定血糖含量。糖尿病患者晚餐(600 calories)后12小時 血糖變化.Series 1為用藥前， Series 2為服 用科羅索酸14天后.42和43為Sieries1和 Series 2在晚餐(600 calories)2個小時后血 糖攝入量，說明此時服用藥物對血糖

14、攝入無明 顯影響；15.3和25.6為實驗組和對照組在 4.5小時細胞對血糖的吸收量，數據顯示科羅 索酸可將細胞對血糖的吸收率提高67%。.該交叉實驗表明， 口服科羅索酸能夠明顯 降低血糖，且無任何副 作用?？刂平M血糖平均 值為 168.3 mg /dL，服 用科羅索酸48mg油基 軟凝膠膠囊，在第15 天血糖迅速下降到 127.2mg/dL,第 30 天下 降到115.2mg/dL。在停 藥后服用安慰劑階段血 糖仍然較低(第15天 131.7 mg/dL，第 30 天 153.2 mg/dL，第 45 天 168.2 mg/dL)，說明在 用藥中斷后血糖水平含能夠在 4周內保持較低水平，血糖

15、水平具有一 定的記憶效應。攝入48mg/day的科羅索酸能夠在30天內持續降低血糖含量。與 對照組比較，科羅索酸能有助于II型糖尿病患者恢復血糖調節能力，且科羅索酸具有能夠快速降低血糖并維持血糖處于較低水平的療效。采用科羅索酸治療能夠使患者類似于正常人一樣快速降低餐后血II型糖糖值，而對照組糖尿病患者餐后血糖下降速度緩慢。參與試驗尿病患者在采用科羅索酸治療后，糖尿病癥狀部分消失，如口渴多尿 等。服用科羅索酸48mg油基軟凝膠膠囊的患者出現體重下降的趨勢， 平均體重下降了 3.2磅，而對照組卻沒有出現體重下降的情況。臨床試驗表明，科羅索酸能夠刺激細胞葡萄糖運輸通道，增加細 胞對葡萄糖的吸收，從而

16、平衡了血糖水平。科羅索酸在停用后仍然具 有降血糖記憶效應。科羅索酸油基軟凝膠膠囊更能夠有效降低血糖， 這可能與該種劑型更利于科羅索酸進入血液發揮治療作用。最新的美國臨床研究也證實了 1998年日本的臨床試驗結果，證實 了科羅索酸能夠安全有效地 降低II型糖尿病患者的血糖 水平。科羅索酸具有較強的抗氧化性，能夠清除自由基防止 細胞膜發生過氧化化。科羅索 酸還能夠通過降低血糖維持 正常血壓和腎功能，保護血管 和腎不受傷害。科羅索含量為1 mM時，顯示出明顯的降血糖效果科羅索酸是具有悠久使用歷史的亞洲傳統植物藥物， 相關植物的葉子或其提取物 被用作減肥和降血糖已有幾百年，其也被用來治療口腔潰瘍和腹痛

17、。 目前正在深入研究科羅索酸在血糖升高過程抗氧化、降血糖、護腎和 抗糖基化中毒的療效。corosolic acid相關產品情況產品名稱產地Corsolic acid 含量效用價格Vita美國24mg減肥$29.95/瓶baseCortiless美國16.5mg減肥$22.5/瓶BanabaP美國2%降血糖$75.9/瓶ure枇杷葉提取物中國2%Y 750/公斤隨著科羅索酸的藥效研究的逐步深入，進行科羅索酸產品工藝的 制備工作也成為一個熱點，目前科羅索酸制備工藝研究主要從兩個方 面著手，進行有機合成從和天然植物中提取?？屏_索酸的有機合成工作取得了一定成果，中國藥科大學博導孫 宏斌教授在這方面作了

18、大量工作，他將3-羰基熊果酸酯經酸催化的烯醇化酯化反應制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯；將2-烯-3-乙酰氧基熊果 酸酯硼氫化氧化反應分別制得科羅索酸酯；科羅索酸酯經催化氫解反 應或采用碘化鋰進行鹵解反應制得科羅索酸。目前該工作已經完成了 實驗研究。其中存在的問題主要有以下幾個方面，首先其所選用的起 始原料價格較高，每公斤 5.0萬元；其二合成過程中使用了大量昂貴 的有機溶劑，難以回收再利用；其三粗產品仍然需要通過柱層析分離 得到高純科羅索酸產品；最后產品得率較低，據介紹目前產品的得率 為20%左右。從天然植物提取科羅索酸的研究起始于對菲律賓群島產大花紫薇，俗稱巴拿巴，在當地，人們傳統上用巴拿

19、巴的葉泡茶以對抗糖尿 病和肥胖癥。日本企業將其開發成保健上市將近十年，由于其效果逐 漸被認同，學者對其有效成分進行了追蹤研究，最終發現其作用機理 為巴拿巴中的科羅索酸，目前相關產品質量控制均以該物質為控制指 標?？屏_索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科羅索酸含量較高的 巴拿巴葉，在其熱水提取的濃縮提取物中， 科羅索酸的含量僅為0.01% 左右；在巴拿巴葉的醇濃縮提取物中，科羅索酸的含量也僅為1%左右。以巴拿巴為原料制備科羅索酸相關產品成本昂貴，且資源有限， 目前市場上含2%科羅索酸巴拿巴提取物價格為 1000元，10%科羅索 酸巴拿巴提取物價格為3000元。原植物中科羅索酸含量偏低也使得從 中

20、開發高純科羅索酸單體的工藝難度較大，目前市場上還沒有高純科 羅索酸單體供應。由于我國目前尚未有巴拿巴的種植，相關產品的開 發屬于空白。2、項目的目標、轉化工作內容、技術水平項目目標本項目擬通過超聲波低溫提取、膜分離結合樹脂吸附富集和柱色 譜技術從黃山地區豐富枇杷葉資源中提取、富集并純化能夠預防和治 療因細胞膜葡萄糖吸收通道紊亂造成的H型糖尿病和肥胖癥，且不會 有激素類藥物導致血糖過低的副作用的高純度活性成分科羅索酸，該 成分國內外學者稱為植物胰島素。通過該項技術的轉化與推廣，解決 目前當地枇杷葉資源嚴重浪費的問題，促進當地農民的增產增收，帶 動當地經濟發展。項目完成后建立起年處理枇杷干葉600

21、噸，生產純度大于95%科羅索酸600Kg的生產線，實現年產值為6000萬人民幣， 年純利潤2000萬。轉化工作內容1、根據工藝要求新建5000平方米符合GMP標準生產廠房。2、通過“公司+基地+農戶”的形式構建起產品的原料供應渠道，保證原料的產品品質。3、對現有設備進行工藝改造，購置所缺設備，組建起項目轉化所需的產業化生產線，進行高純度科羅索酸生產線的調試與調整 工作，制定相關的操作規章制度。4、建立起產品的質量控制標準，并根據標準組建產品質量控制體系，使得產品生產和質量符合 IS09001:2000和美國藥典要求。5、對職工進行操作規章制度和質量控制標準培訓，確保生產工藝的轉化工作順利開展。

22、6、進行相關產品的市場開發工作，通過網絡營銷和進出口代理等方式構建產品的國內外銷售渠道。7、進行相關工藝的后續研發工作，提高工藝水平，降低產品成本提咼產品品質。技術水平通過前期的研發工作，目前本項目所需轉化的相關生產工藝已經 基本完成。項目完成了對黃山“三潭”地區枇杷葉中科羅索酸含量進 行調研，證實該地區所產枇杷葉是作為科羅索酸產品開的優質原料。 在此基礎上，展開了枇杷葉中提取、富集和純化含量大于95%的科羅索的生產工藝并完成了單批次投料 100Kg，得科羅索酸產品106.2g, 產品純度為96.12%,產品性能穩定，生產工藝成熟。相關工藝能夠滿 足產業化生產需求。在此基礎上根據2005版國家

23、藥典和美國藥典要求 完成了產品的質量控制標準。3、項目的技術方案枇杷葉在枇杷葉中活性成分提取分離研究中，利用超聲波提取新技術， 提取條件溫和，降低有效活性成分在提取過程中的損失，同時超聲波 還具有空化破壁、機械震動效應、熱效應，促進有效成分向提取溶液 的滲透，加快了提取速度，縮短提取時間，提高了產品得率，與常規 提取技術比較超聲波提取技術還具有節約能源的優勢。通過膜分離技 術解決工業化生產中常規過濾造成的澄清難，容易對后續工序設備造 成損傷的問題，同時也將利用膜的分子截流特性展開快速分離活性部 位醫藥原料的產業化研究。利用樹脂的選擇性吸附特性，開展枇杷葉 中減肥和治療型糖尿病活性部位群三萜酸類

24、化合物的富集工藝研 究。利用制備色譜技術開展高純活性成分科羅索酸單體制備研究。在 此過程中將上述多項技術進行整合，尋找最佳工藝路線。整個項目實 施將結合當地已有產業化基礎展開，降低項目成果的轉化難度，使得 項目實施后能夠就地快速轉化，迅速為當地農民解決生產中存在的實 際問題，促進當地農民增產增收。4、項目的階段與進度2006.1 2006.12完成新廠區擴建和設備安裝，進行生產線的調 試工作，對生產工人和相關技術人員進行培訓和枇杷葉規范化采摘及 枇杷園科學管理技術普及，進行產品的營銷。2007.1 2007.12進行產品的市場營銷和銷售渠道建設，完成相關生產工藝技術調整，完成企業和產品的相關認

25、證工作。2008.1 2008.12進一步加強市場營銷工作，深化企業生產和產品 質量的內部管理，進行設備廠工藝的后續研發工作，保證產品的工藝先進性。5、資金籌措及使用本公司目前固定資產原值 1250萬，固定資產凈值1125萬，流動 資金720萬。整個項目產業化預期投資 1000萬元，其中自籌620萬， 政府支持200萬，銀行貸款180萬。項目產業化過程中，廠房建設500 萬，生產線建設250萬，技術合作開發費108萬，質量控制體系建設 92萬，其它費用50萬。6、本項目的知識產權狀況本項目由安徽省分析測試中心獨立研發完成，具有獨立知識產權，并已經申報國家發明專利。四、經濟及社會效益分析1、項目

26、產品在國內外市場的現狀、發展趨勢及市場前景世界衛生組織(WHO)報告，已經成為嚴重威脅人類健康的敵人， 目前全世界肥胖病患者的數量將會超過13億，糖尿病人1.7億，專家 預測到2025年將增加到3億人，治療肥胖癥和H糖尿病費用將超過 1000億美元。中藥因具有標本兼治、毒副作用小已經越來越受到世界 的關注，據不完全統計作為治療肥胖癥和H型糖尿病的中藥原料藥市 場份額約為100億美元，進行相關原料藥的開發具有廣闊的市場前景?！叭丁辫凌艘蚱涔麑嵣珴擅烙^、肉柔汁多、甜酸適口、營養豐 富，且在水果淡季的初夏成熟，深受消費者的青睞，在國內市場享有 盛譽。隨著保鮮工作的開展，“三潭”枇杷的市場覆蓋半徑和

27、上市時 間將得到延伸，昔日貢品真正成為商品，進入尋常百姓家，當地農民 將從中獲益；該項技術的推廣也能夠有助當地從事農產品市場開拓的 龍頭企業的形成，有利“三潭”枇杷品牌的開發。枇杷生物膜保鮮技 術成功開發在當地反響強烈，引起當地相關企業和政府關注，已有多 家企業聯系該項技術的推廣工作。枇杷葉提取物的三萜化合物科羅索酸是作為防治肥胖癥和H型糖 尿病植物新藥和功能性天然保健食品醫藥原料，這樣枇杷葉提取物無 疑將成為市場的熱門產品，隨著應用的不斷深入開發擴展，將呈快速 上升勢態，國內外多家企業網上聯系產品訂購或包銷、代理的事實即 說明了此點。目前2%的科羅索酸枇杷提取物的國際市場價格為 750 元/

28、公斤，該產品的開發具有良好的市場前景， 根據前期市場調研情況， 該系列產品目前年市場容量為 1000噸，經濟效益超過7.5億元人民幣， 隨著相關藥物開發工作的進一步開展，預期到2007年，其年市場容量將超過2000噸，經濟效益將超過15億元人民幣。2、經濟效益分析根據前期市場調研，目前以科羅索酸為有效成分的治療H型糖尿 病和肥胖癥相關產品的市場銷售額為2.0億美元左右，科羅索酸單體的年市場需求量在5000Kg以上，市場銷售額為5億人民幣，且隨著 相關產品和藥品的開發市場需求將會進一步增長。本項目實施后達產 后，將覆蓋8個枇杷種植鄉鎮，5萬名從事枇杷種植的農戶將從中獲 益。年實現銷售額為6000

29、萬元以上，年利潤為2000萬以上，增加稅 收510萬。可為當地枇杷種植戶每年帶來200萬以上收入增長，并可解決1000名農村富余勞動力就業問題。項目的實施將會促進當地枇杷 產業的發展，能夠切實提高當地農民收入和促進當地經濟發展。項目 產業化后也將會帶動中國的枇杷葉深加工工作的開展3、社會效益分析本課題出發點就是針對“三潭”地區枇杷產業發展中存在的實際 問題，某某縣三潭”（漳潭、綿潭、淪潭）枇杷已有千年種植歷史， 飲譽國內外市場。目前，該縣枇杷主產區已拓展到深渡、新溪口等九 個鄉鎮，面積達四萬畝，年產量五千噸，總產值一千五百萬元。許多 農戶因發展枇杷走上富裕路。2000年，某某縣被評為 中國名特優經 濟林之鄉”。近些年來由于交通閉塞、種植品種落后和福建黃巖優質早 熟枇杷的競爭，某某縣枇杷面臨著嚴峻的局面。2004年“三潭”枇杷價格降到每公斤1元以下的水平，還有大量的下腳枇杷因銷售無門只 得倒入新安江中，當地農民經濟損失慘重。豐富藥用價值的枇杷葉產 量穩定，但因為缺乏深加工技術未被開發，一直被當地農民作為燃料 燒掉，造成了極大的資源浪費和環境污染，嚴重影響當地枇杷產業和 生態環境的可持續發展。該課題的開展可為合理高效綜合開發利用我省某某縣三潭”枇杷提供精深加工高效龍頭產品的技術支撐