1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)NSAID 分類l 依照化學結構分類NSAID的作用l鎮(zhèn)痛l抗炎l解熱l降低血小板功能NSAID的適應癥l 各種關節(jié)炎l 非關節(jié)風濕病（1/10的人會患病）l 牙痛l 經(jīng)痛l 膽、腎絞痛l 運動性挫傷l 術后疼痛l 發(fā)熱l ALEHEIMER（老年癡呆）l 心腦血管栓塞 NSAID的副作用l上消化道出血（潰瘍在15-30%）l肝毒性l腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）l血液系統(tǒng)損害l過敏性損害l神經(jīng)系統(tǒng)損害胃腸道毒性l 胃腸道出血- 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關節(jié)炎患者因胃出血而住院- 這些患者中的1215%會死亡

2、- 在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀l 胃出血- 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應用此治療的人只有0.6mL)- 可導致缺鐵性貧血l 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成減低GI副反應方法l腸溶片l緩釋片l腸溶微粒膠囊l前體藥l復方劑型l選擇性COX-2抑制劑l栓劑作用機制: 現(xiàn)在使用的NSAID炎癥、疼痛炎癥、疼痛維護腎及維護腎及血小板功能血小板功能保護胃、保護胃、十二指腸粘膜十二指腸粘膜環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn)l 發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989l 糖皮質激素能抑制 IL-1 誘導的 COX 活性增加 F

3、u et al, 1990l 糖皮質激素不能抑制基礎 COX 活性Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節(jié)的誘導性假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節(jié)的誘導性COX環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn)l假說：COX 存在兩種異構體- Needleman, 1990- 基礎性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能)- 誘導性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥)l克隆出誘導型COX(COX-2): - Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992- COX-2 表現(xiàn)為:

4、l 60% 與羊的 COX (COX-1)相同l 可被細胞因子誘導l 受糖皮質激素調節(jié)(-)l用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結構- Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996l確定 COX-1 和 COX-2 構效關系- Kurumbail et al 1996- 設計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)抗炎藥的新目標: COX-2抗炎藥的新目標: COX-2理論COX-2 特異性抑制劑特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，而沒有而沒有NSAID誘發(fā)的副作用誘發(fā)的副作用COX-1 和 COX-

5、2 的結構COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的產(chǎn)生OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3傳統(tǒng)的 NSAIDs:無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的120位精氨酸結合傳統(tǒng) NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2特異性COX-2抑制劑與COX-2特異性COX-2抑制劑與COX-1特異性 COX-2 抑制的標準l體內及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制l對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用l在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板)抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用特

6、異性COX-1抑制劑SC-560 與塞來昔布和溶液的比較 體外及體內試驗臨床意義的益處?l有臨床意義的作用是:-療效改善-胃腸毒性降低體內試驗結果提示什么?COX-2 抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會l 無選擇性 COX-2 抑制劑- 對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別l 傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑- COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍- 在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1 - 在高劑量時, 出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應l 特異性 COX-2 抑制劑(COXIB)- 100 倍 COX-

7、2 選擇性- 在最高劑量也不明顯抑制人體內COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用) WHO最新藥物ATC分類lWHO 最近認定了新一類的抗炎藥-NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 = “COXIBS” (昔布類)目前新上市的有關藥物l非甾體抗炎藥(NSAIDs)-萘丁美酮(瑞力芬)-尼美舒利(美舒寧)-美洛昔康(莫比可)lCOX-2 特異性抑制劑-塞來昔布(Celecoxib) Celebrex 西樂葆-羅非昔布(Rofecoxib) Vioxx 萬絡萘丁美酮與萘普生的結構比較尼美舒利尼美舒利: 胃鏡試驗美洛昔康與吡羅昔康的結構比較結論l萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結構和安全性(尤其是胃腸道安全性)與傳統(tǒng)的NSAID并無差別l上述藥物充其量只能算是選擇