1、.變更原料藥生產工藝不應對藥物安全性、有效性和質量可控性產生負面影響，變更分為3類，前兩類變更屬于不改變藥品質量的變更，第3類變更屬于改變藥品質量的變更。 I類變更1、變更試劑、起始原料的來源變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作（見表3-1）。2、提高試劑、起始原料、中間體的質量標準種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。這類變更實際上提高了試劑、起始原料、中間體的質控要求，研究工作重點是對變更的分析方法進行方法學研究驗證（見表3-

2、1）。 表3-1 變更原料藥生產工藝（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 變更試劑、起始原料來源11,2,6R 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準21,3,4,5,6 前提條件1 不降低試劑、起始原料的質量。2 如涉及限度的變更，則應在原質量標準規定的限度以內進行。 研究驗證工作1 說明變更的原因。2 列出新來源的具體單位及分析報告。3 列出新、舊質量標準。4 對新分析方法進行方法學研究驗證。5 提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。6 對變更后連續生產的三批原料藥進行檢驗。 類變更1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準1.1、具

3、體變更情況及前提條件這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質已不存在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，但變更后原料藥的質量不得降低,即變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質量產生負面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況應是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由981

4、02%修改為90102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。如果發現變更前后原料藥的質量不等同，這種變更已不屬于類變更的范疇，需要按照類變更的要求進行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。表3-2 變更原料藥生產工藝（類變更）變更情況前提條件研究驗證工作R 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準1,21,2,3 前提條件1 不涉及最后一步反應中間體。2 不應導致原料藥質量的降低。 研究驗證工作1 說明變更的原因及合理性。2 制訂新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜。3 對變更前后該步反應產物（

5、或原料藥）質量進行對比研究。4 對連續生產的三批原料藥進行檢驗。 類變更此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響，主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇。總體上，此類變更不應引起原料藥質量的降低。如果研究結果顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據。另外，還要對變更前后原料藥的穩定性進行全面的對比研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本文總體考慮中闡述的基本思路和

6、方法進行，具體如下：1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結。2、對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究和驗證。3、對有關物質、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。4、對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。5、對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究，尤其是雜質狀況。如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性

7、質進行比較研究。如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質或原料藥的雜質狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業協商進行相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。6、對連續生產的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的依據。7、對變更工藝后13批原料藥進行36個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩定性情況進行比較。研究中需注意以下問題：1、在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。此時，由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據化合物的結構特點，有針對性地進行結構確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。2、工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新制備工藝生產的產品，尚需進行必要的方法學驗證。3、如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則應對變更前后原料藥的物理性質，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質，也不會影響原料藥的穩定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應中