1、.急性缺血性卒中治療的進展廣東醫學院附屬醫院神經內科趙 斌.概概 要要 AISAIS治療依然是當代醫學研究的重要目標之一，而且已治療依然是當代醫學研究的重要目標之一，而且已取得一些重要進展。取得一些重要進展。 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)(t-PA)已獲準用于一些有已獲準用于一些有選擇的發病選擇的發病3 3小時之內的缺血性卒中患者。試驗證明，小時之內的缺血性卒中患者。試驗證明，發病發病3 3小時內應用小時內應用rt-PArt-PA可顯著改善預后可顯著改善預后 鏈激酶治療急性缺血性卒中無效，而且有增加出血的危鏈激酶治療急性缺血性卒中無效，而且有增加出血的危險，

2、盡管沒有像險，盡管沒有像t-PAt-PA那樣進行早期應用評價。那樣進行早期應用評價。 將來，溶栓劑與神經保護劑聯合應用或者可使急性缺血將來，溶栓劑與神經保護劑聯合應用或者可使急性缺血性卒中患者獲得更好的康復效果。性卒中患者獲得更好的康復效果。 急性缺血性卒中急性缺血性卒中(AIS)(AIS)的治療已有很多進展。本文從三的治療已有很多進展。本文從三個方面論述目前急性卒中治療的進展。其次是神經保護個方面論述目前急性卒中治療的進展。其次是神經保護劑的開發與應用劑的開發與應用。.溶栓治療AIS靜脈溶栓療法還受到溶栓治療急性心肌梗死效果的鼓舞。 研究用于AIS的溶栓劑包括rt-PA、鏈激酶、尿激酶和尿激

3、酶前體。 目前臨床最為關注的溶栓劑為rt-PA。 NINDS有關rt-PA治療卒中的研究獲得積極的結果并與3項應用鏈激酶的陰性結果形成鮮明的對照（見后）。.療效相關因素 新鮮阻塞動脈的血栓對溶栓劑的反應很可能比陳舊的、機化的血栓要好。獲得更多的有關不同部位、類型、新舊、大小及起源血栓對溶栓劑反應的信息，對急性卒中溶栓治療的選擇是非常重要的。 在缺血性卒中發生后68小時進行血管造影，僅75%的患者有此發現。即使沒有可見的動脈阻塞，溶栓治療也可能有效，因為可能存在遠端微血管阻塞，后者血管造影不能發現。.靜脈溶栓的隨機試驗-幾項大型臨床研究 NINDS 國家神經疾病和卒中研究院-tPA ECASS

4、歐洲協作急性卒中研究-tPA ECASS 歐洲急性卒中協作研究-鏈激酶試驗 MAST-E 多中心AS試驗-歐洲-鏈激酶試驗 MAST-I 多中心AS試驗-意大利-鏈激酶試驗.NINDS rt-PA卒中研究及其結果。 624例隨機選擇的患者分為治療組和對照組。 治療組于發病3h. 0.9mg/kg.max90mg；10%沖擊后，其余60min iv drip 腦出血的發生率對照組癥 (0.6%)，rt-PA組高10倍(6.4%)(P0.001)。rt-PA的效果并不因基線時缺血性卒中的診斷類型而發生明顯差別。 在歐洲，靜脈rtPA治療AIS大多屬試驗性，如正在進行的ECASS-2試驗于發病6h內

5、給予rt-PA 0.9mg/kg。.急性缺血性卒中重要溶栓治療試驗的結果 rt-PA 安慰劑 rt-PA 安慰劑 SK 安慰劑 SK 安慰劑 SK 安慰劑 病例數 312 312 313 307 106 122 137 133 313 309 早期死亡顱內出血% 10 3 42 36 35 12 25 9 . ECASS（歐洲急性卒中協作研究）（歐洲急性卒中協作研究）與與NINDS研究比較研究比較 ECASS研究對照組腦出血較為常見(36.8%)，且與rt-PA組(42.8%)無明顯差異。 但rt-PA組大塊實質性出血(19.8%)3倍于對照組(6.5%)(P0.001，rt-PA組死于腦出血

6、者(6.3%)明顯高于對照組(2.4%)(P=0.02)。 此結果對其他地區溶栓研究有重要影響。 AHA卒中委員會也在其中，反映在rt-PA治療AIS指南中，。.結果小結結果小結 NINDS獲得rt-PA治療卒中有效的陽性結果 歐洲協作急性卒中研究(ECASS)rt-PA試驗結果無肯定意義 MAST-I、MAST-E、ASK鏈激酶結果均為陰性。 開始治療的時間是重要因素 NINDS-3h， ECASS-4.3h。-療效差別的原因？！.鏈激酶試驗 ECASS 歐洲急性卒中協作研究-鏈激酶試驗 MAST-E 多中心AS試驗-歐洲-鏈激酶試驗 MAST-I 多中心AS試驗-意大利-鏈激酶試驗 有必要

7、進行另一項鏈激酶試驗，此試驗應在卒中發病3小時內開始，并與rt-PA比較，而且應當改進病例的選擇。.急性腦血栓性栓塞的前溶解試驗 僅有一項隨機試驗(PROACT)，包括26例大腦中動脈區AIS患者和14例對照組患者。結果兩組雖無差異，但治療1小時后復查血管造影發現，部分或完全再通者治療組(15/26,58%)顯著高于對照組(2/14，14%)(P0.02)。PROACT-2試驗(應用9mg尿激酶前體)仍在進行中。.時 間 窗 根據NINDS研究，對AIS患者建議于發病3小時內靜脈使用rt-PA NINDS、ECASS及ASK三者間的差異表明了治療時間的重要性。 需發現一種能判斷雖然缺血但仍存活

8、組織的方法，對選擇溶栓對象是有用的； 如果該法能同時證明哪些動脈阻塞有可能再通則對臨床的幫助更大.擴大治療時間窗 未來溶栓治療的發展方向可能是聯合使用神經保護劑，以擴大治療時間窗。 神經保護治療 使用前提是腦缺血區仍不同程度地殘存血流以使藥物到達治療區。 鈣通道治療 發病后2448小時時間窗，對9項重要試驗進行匯總分析表明，發病12小時內開始治療者機能明顯改善。.神經保護治療 在動物卒中模型，局灶性腦缺血發生后短時間內給予bFGF可縮小梗塞的體積 最近完成的2期試驗證明，卒中患者對bFGF具有很好的耐受性，3期試驗仍在進行中。 胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體，動物試驗顯示具有抗氧化作用，目前已有

9、2項卒中患者的治療試驗 最近已完成了對clomethiazole的3期臨床試驗總的來看結果陰性；但在大面積皮層卒中，如能于發病12小時內應用，則對機能改善有所幫助，3期試驗正在進行中。.神經毒性物與神經原凋亡 缺血內皮細胞和神經元產生的氮氧化物具有神經毒性。 缺血性梗塞與程序性細胞死亡(細胞凋亡)的關系日益受到關注，然而此種細胞損傷對臨床卒中的作用尚未明確。若用于臨床，必須在隨機臨床試驗中獲得比安慰劑高出10%15%的療效。目前推薦的靜脈用rt-PA再通作用的時間窗在3小時以內，然而在動物模型應用神經保護藥物可以擴大這個時間窗。. AIS臨床研究的另外一個重要問題是單一用藥或聯合治療時最適合病例的確認。目前，急性卒中治療病例的選擇以發病后36小時為標準，這一比較公認的時間窗包含了大多數可能 對治療有反應的病例。多數急性卒中治療試驗均有最低神經機能缺損要求，相當于NIH卒中量表4分。所有主要的卒中類型通常均包括在內，對大血管動脈粥樣硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作區分。將來，在應用多種藥物治療時，我們還須針對卒中的類型，適當改變治療方法，否則難以獲得最佳治療效果。.存在問題 缺血性卒中發病3小時內開始治療的狹窄時間窗將嚴重限制卒中治療的實用化。治療效果還取決于卒中的類型。因此，針對NMDA受體復