1、第七章第七章 滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑（Sterile/aseptic Pharmaceutical Preparation)欒立標(biāo)欒立標(biāo)Tel第一節(jié) 概述一、概念：系指采用滅菌法或無菌操作法制備的直接注射于體內(nèi)或直接用于創(chuàng)傷面、粘膜等生物一類制劑。 滅菌制劑(Sterile preparation) 采用滅菌法制備的制劑. 無菌制劑(Aseptic preparation)采用無菌操作法制備的制劑. 滅菌(sterilization):殺滅或除去所有致病的和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術(shù)。無菌(sterility):在特定物體和環(huán)境中，不得存在任何

2、活的微生物。無菌操作（aseptic technique):指在整個(gè)操作過程中使產(chǎn)品避免被微生物污染的方法或技術(shù)。防腐(antisepsis,抑菌):抑制微生物的生長與繁殖的方法。消毒(disinfection)：殺滅或除去病原微生物的方法。特點(diǎn): 制劑質(zhì)量要求高,無菌. 生產(chǎn)、儲(chǔ)存時(shí)，有特殊要求。 該類制劑能滿足臨床的特殊需要。種類: 注射用制劑注射劑、輸液、粉針 眼用制劑滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑 植入制劑 (implantable preparation) 植入棒(片)、植入泵、植入原位凝膠劑 創(chuàng)傷用制劑創(chuàng)傷用的溶液、軟膏劑和氣霧劑 手術(shù)用制劑止血海綿劑、透析液等 新制劑微粒給藥系

3、統(tǒng)、原位凝膠系統(tǒng)等二、滅菌和無菌操作技術(shù)二、滅菌和無菌操作技術(shù)滅菌效果的質(zhì)量指標(biāo)：微生物存活概率作為無菌保證水平滅菌效果的質(zhì)量指標(biāo)：微生物存活概率作為無菌保證水平（sterilityassurance level,SAL) 應(yīng)應(yīng) 10-6（一）物理滅菌法（一）物理滅菌法 1、干熱滅菌法干熱滅菌法 火焰滅菌法：金屬、玻璃、陶瓷等滅菌。火焰滅菌法：金屬、玻璃、陶瓷等滅菌。 干熱空氣滅菌法：干熱空氣滅菌法： 藥典藥典1601702h；1701801h；25045。 熱原熱原25030或或20045。 如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。

4、2、濕熱滅菌法濕熱滅菌法 （1）熱壓滅菌法熱壓滅菌法 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 滅菌可靠，應(yīng)用廣泛。滅菌可靠，應(yīng)用廣泛。 滅菌條件：滅菌條件：115(67kPa)30min; 121(97kPa)20min; 126(139kPa)15min 適用范圍適用范圍: 耐受高壓蒸汽的制劑耐受高壓蒸汽的制劑(如輸液、注射液、眼藥水等如輸液、注射液、眼藥水等) 玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等。玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等。 注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)： （2）煮沸滅菌法和煮沸滅菌法和流通蒸汽滅菌法流通蒸汽滅菌法: 3060min。一些不耐熱的肌肉注射劑，。一些不耐熱的肌肉注射劑， 滅菌可靠性差，加抑菌

5、劑。滅菌可靠性差，加抑菌劑。 （3）低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法 不耐高溫的制劑的滅菌，但費(fèi)時(shí)、殺滅效果不理想。不耐高溫的制劑的滅菌，但費(fèi)時(shí)、殺滅效果不理想。3、射線滅菌法（射線滅菌法（ray sterilization) -射線輻射滅菌法射線輻射滅菌法: 適用于抗生素、醫(yī)療器械等不耐熱物品和包裝的制劑滅菌適用于抗生素、醫(yī)療器械等不耐熱物品和包裝的制劑滅菌 但不適用蛋白質(zhì)等大分子藥物。但不適用蛋白質(zhì)等大分子藥物。 紫外線滅菌法紫外線滅菌法: =254nm。 機(jī)理機(jī)理:紫外線紫外線微生物核酸蛋白變性微生物核酸蛋白變性; 空氣空氣產(chǎn)生微量臭氧。產(chǎn)生微量臭氧。 物體表面、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。物

6、體表面、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。 微波滅菌法微波滅菌法: 熱壓不穩(wěn)定水性藥液的滅菌。熱壓不穩(wěn)定水性藥液的滅菌。4、濾過除菌法濾過除菌法 0.22 m微孔濾膜濾器微孔濾膜濾器 或或 G6號(hào)垂熔濾器。號(hào)垂熔濾器。 對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、水和氣體的除菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、水和氣體的除菌。 需無菌操作。需無菌操作。（二）化學(xué)滅菌法（二）化學(xué)滅菌法定義：用化學(xué)藥品直接殺死微生物的方法。1、氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷：粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。 甲醛氣體、丙二醇?xì)怏w：操作室內(nèi)的滅菌。2、藥液滅菌法 0.1%0.2%苯扎溴銨溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇溶液。 皮膚、器具和設(shè)施。皮膚、器具和

7、設(shè)施。（三）無菌操作法和無菌檢查法（三）無菌操作法和無菌檢查法 1、用具、材料以及環(huán)境的滅菌 無菌室用甲醛蒸汽、紫外線、化學(xué)藥劑滅菌。 用具熱壓滅菌 2、無菌操作：在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。潔凈度100級(jí) 適用不耐熱藥物的注射劑、眼用溶液、眼用軟膏等。 3、無菌檢查方法：藥典方法 直接接種法；薄膜濾過法（四）滅菌效力的驗(yàn)證（四）滅菌效力的驗(yàn)證(D、Z、F、F0值的意義值的意義)D值：在一定值：在一定T下，殺滅下，殺滅90%微生物微生物所需的時(shí)間所需的時(shí)間(min)。 lgNt=lgN0-kt/2.303Z值值:D值減少到原來的值減少到原來的1/10時(shí)，所需升高的溫度值時(shí)，所需升高的溫度值

8、()。 Z=(T2-T1)/(lgDT1-lgDT2) F值：驗(yàn)證干熱滅菌法的參數(shù)。參比溫度是值：驗(yàn)證干熱滅菌法的參數(shù)。參比溫度是170 F0值：值： 相當(dāng)于相當(dāng)于121熱壓滅菌時(shí)，殺滅全部微生物所需要的時(shí)間。熱壓滅菌時(shí)，殺滅全部微生物所需要的時(shí)間。 物理物理F0值值:嗜熱脂肪嗜熱脂肪芽胞桿菌作指示菌，在芽胞桿菌作指示菌，在121時(shí)，時(shí)，Z值是值是10。 F0t10(T121)/10 需記錄滅菌溫度需記錄滅菌溫度(T)與時(shí)間，算出與時(shí)間，算出F0值。值。F0值應(yīng)為值應(yīng)為812min。 生物生物F0值值: 等于等于D121值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即：值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即： F0

9、D121（lgN0 lgNt） N0: 微生物的初始數(shù)，微生物的初始數(shù)，染菌度概率染菌度概率Nt:滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)。存數(shù)。Nt10-6，達(dá)到了可靠的滅菌效果。，達(dá)到了可靠的滅菌效果。第二節(jié)第二節(jié) 注射劑（注射劑（Injections)Injections)一、概述一、概述 （一）定義（一）定義 藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液以及藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液以及無菌粉末。無菌粉末。（二）分類（二）分類 1、按分散系統(tǒng)分、按分散系統(tǒng)分 溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無菌粉末溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無菌粉末 2、按給藥途徑分

10、類、按給藥途徑分類 皮內(nèi)注射液皮內(nèi)注射液(intradermal injection, id) 皮下注射液皮下注射液(subcutaneous injection, sc) 肌肉注射液肌肉注射液(intramuscular injection, im) 靜脈注射液靜脈注射液(intravenous injection,iv) 脊椎腔注射液脊椎腔注射液(vertebra caval injection) 動(dòng)脈內(nèi)注射液動(dòng)脈內(nèi)注射液(intra-arterial injection) 穴位、滑膜腔、關(guān)節(jié)腔、心內(nèi)注射等穴位、滑膜腔、關(guān)節(jié)腔、心內(nèi)注射等（三）注射劑的特點(diǎn)（三）注射劑的特點(diǎn)作用迅速、可靠，

11、劑量準(zhǔn)確，適用于搶救危急病人。作用迅速、可靠，劑量準(zhǔn)確，適用于搶救危急病人。適用于不宜口服的藥物。適用于不宜口服的藥物。適用于不能口服藥物的病人。適用于不能口服藥物的病人。可發(fā)揮局部定位的作用。可發(fā)揮局部定位的作用。可產(chǎn)生定向作用（微納米粒）或緩釋作用（如長效注可產(chǎn)生定向作用（微納米粒）或緩釋作用（如長效注射劑）。射劑）。穩(wěn)定性優(yōu)于口服液體制劑，但穩(wěn)定性優(yōu)于口服液體制劑，但安全性低于口服制劑。安全性低于口服制劑。使用不便、注射疼痛。使用不便、注射疼痛。質(zhì)量要求高質(zhì)量要求高,生產(chǎn)過程復(fù)雜。生產(chǎn)過程復(fù)雜。二、二、 注射劑的處方注射劑的處方 處方：處方： 主藥主藥 溶劑溶劑 附加劑附加劑（一）注射用

12、原料藥（一）注射用原料藥 注射用原料，藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注射用原料，藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）注射用溶劑（二）注射用溶劑 1、注射用水、注射用水 注射用水注射用水: 配制注射劑。配制注射劑。 滅菌注射用水滅菌注射用水: 粉針的溶劑。粉針的溶劑。 純化水純化水: 配制普通藥劑的溶劑。配制普通藥劑的溶劑。 注射用水的質(zhì)量要求：注射用水的質(zhì)量要求： 必須通過熱原檢查必須通過熱原檢查 一般檢查項(xiàng)目一般檢查項(xiàng)目 應(yīng)于制備后應(yīng)于制備后12小時(shí)內(nèi)使用。小時(shí)內(nèi)使用。2、注射用油、注射用油: 注射用油：精制并滅菌后植物油注射用油：精制并滅菌后植物油 如芝麻油、大豆油、茶油等如芝麻油、大豆油、茶油等 油

13、性注射劑肌注；油性注射劑肌注；O/W乳劑靜脈注射。乳劑靜脈注射。 注射用油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 應(yīng)無異臭、無酸敗味應(yīng)無異臭、無酸敗味 色澤色澤 10應(yīng)保持澄明應(yīng)保持澄明 碘值為碘值為79128；皂化價(jià)為；皂化價(jià)為185200；酸值不得大于；酸值不得大于0.56 避光密閉貯存。避光密閉貯存。3、其他注射用溶劑、其他注射用溶劑 水溶性非水溶劑：水溶性非水溶劑： 乙醇、甘油、丙二醇、乙醇、甘油、丙二醇、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺等。、二甲基乙酰胺等。 油溶性非水溶劑：油溶性非水溶劑： 苯甲酸芐酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。苯甲酸芐酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。（三）注射劑的附加劑

14、（三）注射劑的附加劑 1、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。醋酸鈉緩沖劑等。 增加穩(wěn)定性，增加溶解度，減少刺激性。增加穩(wěn)定性，增加溶解度，減少刺激性。 2、表面活性劑有、表面活性劑有 吐溫類、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等吐溫類、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等 增溶劑、潤濕劑、乳化劑。增溶劑、潤濕劑、乳化劑。 3、助懸劑：、助懸劑： 明膠、明膠、MC、CMC-Na等等 4、抗氧化的附加劑、抗氧化的附加劑 抗氧劑：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉抗氧劑：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉 螯合劑：螯合劑： EDTA-2Na 惰性氣體

15、：惰性氣體： 二氧化碳、氮?dú)舛趸肌⒌獨(dú)?5、等滲調(diào)節(jié)劑：、等滲調(diào)節(jié)劑： 氯化鈉、葡萄糖氯化鈉、葡萄糖 6、局部止痛劑：利多卡因、苯甲醇等。、局部止痛劑：利多卡因、苯甲醇等。Im和皮下。和皮下。 7、抑菌劑、抑菌劑 :三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等。三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等。 靜脈和脊椎注射劑禁用；一次用量靜脈和脊椎注射劑禁用；一次用量5ml的應(yīng)慎用。的應(yīng)慎用。 8、凍干保護(hù)劑或填充劑：甘露醇，乳糖、凍干保護(hù)劑或填充劑：甘露醇，乳糖三、注射劑的制備工藝三、注射劑的制備工藝 注射劑的工藝流程注射劑的工藝流程： 原輔料和容器的前處理原輔料和容器的前處理 注射液的配制注射液的配制 濾過濾過 灌封

16、灌封 滅菌滅菌 檢漏檢漏 質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查 印字包裝等。印字包裝等。 按按GMP要求注射劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣必須達(dá)到一定的潔凈度要求注射劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣必須達(dá)到一定的潔凈度（一）（一） 注射劑車間的空氣凈化和分級(jí)注射劑車間的空氣凈化和分級(jí) 1、空氣凈化技術(shù)：、空氣凈化技術(shù)： (1)空氣過濾空氣過濾 初效濾過器初效濾過器(如板式空氣過濾器如板式空氣過濾器): 除去除去5 m的浮沉的浮沉 中效過濾器中效過濾器(如契式和袋式如契式和袋式): 除去除去1 m的浮沉的浮沉 亞高效過濾器亞高效過濾器(折疊式折疊式):濾除濾除1 m,95%-99.9% 高效濾過器高效濾過器(折疊式折疊式):濾除濾除99.97

17、中效過濾系統(tǒng)：初效過濾中效過濾系統(tǒng)：初效過濾中效過濾中效過濾中效過濾中效過濾 亞高效過濾系統(tǒng)：初效過濾亞高效過濾系統(tǒng)：初效過濾中效過濾中效過濾亞高效過濾亞高效過濾 高效過濾系統(tǒng)：初效過濾高效過濾系統(tǒng)：初效過濾中效過濾中效過濾高效過濾高效過濾2、空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)、空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn) : 潔凈度潔凈度:100級(jí)、級(jí)、1萬級(jí)、萬級(jí)、10萬級(jí)、萬級(jí)、30萬級(jí)。萬級(jí)。 潔凈室要求潔凈室要求:潔凈度、溫度潔凈度、溫度(1826)、 相對(duì)濕度相對(duì)濕度(40%60%)、壓力、壓力(保持正壓，保持正壓，10Pa左右左右)3、潔凈室（區(qū)）凈化氣流的形式、潔凈室（區(qū)）凈化氣流的形式層流（層流（laminar flow)：

18、水平層流與垂直層流：水平層流與垂直層流 達(dá)到達(dá)到100級(jí)級(jí)亂流（亂流（turbulent flow） 達(dá)到達(dá)到10萬級(jí)萬級(jí)4、注射劑車間的區(qū)域分級(jí)、注射劑車間的區(qū)域分級(jí) 一般生產(chǎn)區(qū)：一般生產(chǎn)區(qū)：沒有潔凈度要求沒有潔凈度要求 控制區(qū)：控制區(qū)：10萬級(jí)；容器的處理、配液、初濾等萬級(jí)；容器的處理、配液、初濾等 潔凈區(qū)：潔凈區(qū)：1萬級(jí)；容器滅菌后冷卻、精濾、灌裝、封口等萬級(jí)；容器滅菌后冷卻、精濾、灌裝、封口等 無菌區(qū)：無菌區(qū)：100級(jí)級(jí) 明確人流、物流和空氣流的流向（潔凈度高明確人流、物流和空氣流的流向（潔凈度高低）低） 不同級(jí)別潔凈室由低不同級(jí)別潔凈室由低高安排，隔離門向潔凈度高的方向開啟高安排，隔

19、離門向潔凈度高的方向開啟5、潔凈室管理、潔凈室管理 人員要求：水洗，換衣、鞋、帽，風(fēng)淋人員要求：水洗，換衣、鞋、帽，風(fēng)淋進(jìn)入潔凈室進(jìn)入潔凈室 物件要求：潔凈處理物件要求：潔凈處理進(jìn)入潔凈室進(jìn)入潔凈室 室內(nèi)固定用物件應(yīng)定時(shí)凈化處理室內(nèi)固定用物件應(yīng)定時(shí)凈化處理Fig. Aseptic fill/finish concept layout（二）注射用水的制備（二）注射用水的制備 注射用水制備工藝流程為：注射用水制備工藝流程為：原水處理原水處理蒸餾法制備蒸餾法制備自來水自來水石英砂濾器及細(xì)過濾器石英砂濾器及細(xì)過濾器 (炭柱炭柱)電電滲析或反滲透裝置滲析或反滲透裝置離子交換離子交換樹脂床樹脂床蒸餾水器蒸

20、餾水器熱貯水熱貯水器器(80)注射用水注射用水1、原水的處理方法、原水的處理方法離子交換法離子交換法 采用陽離子床、（脫氣塔）、陰離子床、混合床的組合型。采用陽離子床、（脫氣塔）、陰離子床、混合床的組合型。 化學(xué)純度高（比電阻達(dá)化學(xué)純度高（比電阻達(dá)100萬萬cm以上），以上）， 樹脂可再生，成本較低。樹脂可再生，成本較低。電滲析法電滲析法 原理：離子在電場(chǎng)中定向遷移原理：離子在電場(chǎng)中定向遷移 陰、陽離子交換膜對(duì)離子選擇性通過陰、陽離子交換膜對(duì)離子選擇性通過 較離子交換更經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，較離子交換更經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿， 但比電阻低（但比電阻低（510萬萬cm） 反滲透法（反滲透法（reverse o

21、smosis) 反滲透膜為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜。反滲透膜為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜。原理：膜選擇性吸附水分子，形成純水層原理：膜選擇性吸附水分子，形成純水層 加壓加壓(P滲滲)使純水通過膜毛細(xì)管滲出使純水通過膜毛細(xì)管滲出采用二級(jí)反滲透裝置：采用二級(jí)反滲透裝置： 脫鹽脫鹽 除去病毒、微生物、熱原和分子量除去病毒、微生物、熱原和分子量300的物質(zhì)的物質(zhì)國內(nèi)主要用于原水處理。國內(nèi)主要用于原水處理。國內(nèi)裝置脫鹽率僅國內(nèi)裝置脫鹽率僅8590。 USP制備注射用水的法定方法之一。制備注射用水的法定方法之一。2、蒸餾法制備注射用水、蒸餾法制備注射用水 利用水可揮發(fā)而熱源、鹽等不揮發(fā)，利用水可揮發(fā)而熱源、鹽等

22、不揮發(fā)，蒸餾蒸餾制備注射用水。制備注射用水。塔式蒸餾水器塔式蒸餾水器 蒸發(fā)鍋、隔沫裝置、冷凝器等組成。蒸發(fā)鍋、隔沫裝置、冷凝器等組成。 生產(chǎn)能力較小。生產(chǎn)能力較小。多效蒸餾水器多效蒸餾水器 由由5個(gè)蒸餾水塔和冷凝器等組成。個(gè)蒸餾水塔和冷凝器等組成。 特點(diǎn)耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量優(yōu)、可自動(dòng)控制。特點(diǎn)耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量優(yōu)、可自動(dòng)控制。6噸噸h汽壓式蒸餾水器汽壓式蒸餾水器 自動(dòng)進(jìn)水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)器、冷凝器及蒸汽自動(dòng)進(jìn)水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)器、冷凝器及蒸汽壓縮機(jī)等組成。壓縮機(jī)等組成。 與多效式蒸餾水器特點(diǎn)類似，但耗能較大。與多效式蒸餾水器特點(diǎn)類似，但耗能較大。注射用水的收集與保存注射用

23、水的收集與保存 棄去棄去初餾液；初餾液；80以上以上保存保存，或滅菌密封保存。，或滅菌密封保存。MES multi-effect stills operating principles1. Feedwater is supplied to the first effect column via the distillate cooler and pre-heater double tube sheet heat exchangers.2. Plant steam is applied to the first effect evaporation column where the feedwa

24、ter is vaporized and pure steam produced.3. Pure steam produced inside the first effect is applied to the following effects to preheat and produce pure steam. The condensed pure steam forms the WFI product.4. Pure steam produced in the final effect is condensed by passing through the feedwater prehe

25、ater and final cooling heat exchanger.5. Distillate / WFI is released at the outlet.3、 熱原熱原(pyrogen) 熱原熱原=微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素。微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素。G桿菌桿菌熱原致熱作用最強(qiáng)熱原致熱作用最強(qiáng) 熱原熱原=脂多糖脂多糖、磷脂、磷脂和蛋白質(zhì)的復(fù)合物，脂多糖主要致熱成和蛋白質(zhì)的復(fù)合物，脂多糖主要致熱成分分（1）熱原的性質(zhì)熱原的性質(zhì) 耐熱性耐熱性： 18034小時(shí)破壞。小時(shí)破壞。 可濾過性：可濾過性： 體積小體積小(約約15nm)，通過濾器。，通過濾器。 被吸附性：活性炭、石棉等吸附而除去。被吸附性：

26、活性炭、石棉等吸附而除去。 水溶性與不揮發(fā)性：水溶性與不揮發(fā)性： 不耐酸堿性：不耐酸堿性： 被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。（2）污染熱原的途徑污染熱原的途徑 從注射用水中帶入從注射用水中帶入 從其他原輔料中帶入從其他原輔料中帶入從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入制備環(huán)境中帶入制備環(huán)境中帶入 從輸液器帶入從輸液器帶入（3）除熱原的方法）除熱原的方法 高溫法高溫法: 玻璃容器、用具玻璃容器、用具。25030min。 酸堿法酸堿法: 玻璃容器、用具。洗液或稀玻璃容器、用具。洗液或稀NaOH液。液。 吸附法：注射液。如活性炭、白陶土等

27、。吸附法：注射液。如活性炭、白陶土等。 蒸餾法和反滲透法：制備制備注射用水蒸餾法和反滲透法：制備制備注射用水 超超濾過法：濾過法：3-15nm超濾膜超濾膜,注射液。注射液。 如如凝膠過濾法。凝膠過濾法。（4）熱原檢查方法熱原檢查方法 家兔法：體內(nèi)法。直腸溫度計(jì)或直腸熱電偶。家兔法：體內(nèi)法。直腸溫度計(jì)或直腸熱電偶。 鱟試驗(yàn)法（鱟試驗(yàn)法（limulus lysate test) 體外法。體外法。 鱟的變形細(xì)胞溶解物鱟的變形細(xì)胞溶解物(amebocyte lysate)+內(nèi)毒素內(nèi)毒素 凝膠反應(yīng)。凝膠反應(yīng)。 操作簡便、靈敏度高操作簡便、靈敏度高 檢驗(yàn)檢驗(yàn)不能用家兔法的品種。如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。

28、不能用家兔法的品種。如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。 但對(duì)但對(duì)G外的內(nèi)毒素不靈敏。外的內(nèi)毒素不靈敏。（三）注射器容器的處理（三）注射器容器的處理1、注射劑容器：、注射劑容器： （1）玻璃容器：）玻璃容器：安瓿、小瓶和輸液瓶。安瓿、小瓶和輸液瓶。 (割圓割圓-安瓿割圓機(jī)安瓿割圓機(jī))、洗滌、干燥、滅菌。、洗滌、干燥、滅菌。 灌瓶蒸煮或酸堿處理灌瓶蒸煮或酸堿處理加壓噴射氣水洗滌機(jī)或甩水機(jī)清洗。加壓噴射氣水洗滌機(jī)或甩水機(jī)清洗。 干燥干燥滅菌滅菌:干燥干燥120140;滅菌（滅菌（200，1.5h)。 （2）塑料容器：塑料瓶（聚丙烯）和塑料袋（聚氯乙烯）塑料容器：塑料瓶（聚丙烯）和塑料袋（聚氯乙烯） 吹塑成

29、型后立即灌封。吹塑成型后立即灌封。2、橡皮塞（丁基橡膠）和隔離膜、橡皮塞（丁基橡膠）和隔離膜 橡皮塞橡皮塞:酸堿處理酸堿處理水洗水洗純水煮純水煮30min注射用水洗凈。注射用水洗凈。 隔離膜隔離膜:純水煮純水煮30min注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。（四）注射液的配制（四）注射液的配制1、按處方組成投料：原輔料的規(guī)格，投料量，稱量。、按處方組成投料：原輔料的規(guī)格，投料量，稱量。 2、配液：、配液： 稀配法和稀配法和濃配法濃配法 帶攪拌器的夾層鍋，用前清洗干凈。帶攪拌器的夾層鍋，用前清洗干凈。 可加可加0.10.3%活性炭：活性炭： 活性炭可起到吸附雜質(zhì)、熱原和助濾的作用。活性炭可

30、起到吸附雜質(zhì)、熱原和助濾的作用。 活性炭在酸性條件下使用。活性炭在酸性條件下使用。 注射用水：應(yīng)注射用水：應(yīng)8 少數(shù)少數(shù)不耐熱的品種：不耐熱的品種：15ml安瓿：安瓿：100 20-45min； 滅菌條件需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證滅菌條件需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 （2）檢漏：滅菌檢漏兩用滅菌器。檢漏：滅菌檢漏兩用滅菌器。 減壓冷卻后、抽真空，通色水；減壓冷卻后、抽真空，通色水； 減壓后，趁熱通色水減壓后，趁熱通色水 （八）注射劑的質(zhì)量檢查（八）注射劑的質(zhì)量檢查 澄明度（可見異物）澄明度（可見異物） 不溶性微粒：每個(gè)容器中不溶性微粒：每個(gè)容器中 10 m微粒微粒25 m微粒微粒10 m微粒不得超過微粒不得超過25粒。粒。 含

31、含25 m微粒不得超過微粒不得超過3粒。粒。問題問題: 澄明度問題澄明度問題 染菌染菌 熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)第四節(jié)第四節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末(Aseptic powders for injection)(Aseptic powders for injection)一、概念一、概念 專供注射用的無菌粉末(粉針)。使用前用無菌注射用水溶解。 不穩(wěn)定的藥物須制成粉針。如抗生素、酶制劑、血漿等生物制劑。二、分類二、分類(一)注射用無菌分裝產(chǎn)品 精制得無菌粉末在無菌條件下分裝。(二)注射用冷凍干燥產(chǎn)品(凍干制品) 藥物除菌溶液無菌分裝冷凍干燥封口。 質(zhì)地疏松、溶解迅速、含水量低、劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。

32、適合溫敏的藥物。 但是能耗大。 三、冷凍干燥(freeze drying) 物料溶液凍成固體高真空下加熱升華干燥的方法。冷凍干燥機(jī)制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、控制系統(tǒng)四部分。凍干箱、冷凝器、冷凍機(jī)、真空泵和閥門、電器控制元件等。四、制備工藝四、制備工藝(一一)注射用冷凍干燥制品注射用冷凍干燥制品 配液配液過濾過濾(除菌除菌)灌裝灌裝(薄薄) 冷凍干燥冷凍干燥封口封口包裝。包裝。 凍干凍干:預(yù)凍預(yù)凍(-40左右左右)升華升華(高真空高真空, 10)再干燥再干燥(30) 預(yù)凍預(yù)凍:一次預(yù)凍（一次升華干燥法）一次預(yù)凍（一次升華干燥法） 反復(fù)升降預(yù)凍反復(fù)升降預(yù)凍(反復(fù)冷凍升華法反復(fù)冷凍升華法),如粘

33、度大的蜂制品如粘度大的蜂制品 問題：含水量偏高、噴瓶、外觀不飽滿問題：含水量偏高、噴瓶、外觀不飽滿 (二二)注射無菌分裝產(chǎn)品注射無菌分裝產(chǎn)品1、無菌原料制備、無菌原料制備 無菌條件下無菌條件下滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備,粉碎，過篩。粉碎，過篩。2、包裝容器處理、包裝容器處理 ：洗滌、干燥、滅菌基本同注射劑：洗滌、干燥、滅菌基本同注射劑.3、分裝和封口、分裝和封口: 潔凈無菌下進(jìn)行。潔凈無菌下進(jìn)行。100級(jí)級(jí)及相對(duì)濕度 插管分裝機(jī)、螺旋分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)。插管分裝機(jī)、螺旋分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)。 有些藥品可補(bǔ)充加熱加熱滅菌。如青霉素鈉鹽1201h。4、問題：裝量差異

34、、澄明度、無菌、吸濕、問題：裝量差異、澄明度、無菌、吸濕第五節(jié)第五節(jié) 注射劑新產(chǎn)品的試制和舉例注射劑新產(chǎn)品的試制和舉例一、新產(chǎn)品試制的主要工作一、新產(chǎn)品試制的主要工作處方與工藝設(shè)計(jì)前的工作處方與工藝設(shè)計(jì)前的工作注射劑的類型、注射途徑與劑量的確定注射劑的類型、注射途徑與劑量的確定處方與工藝設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究處方與工藝設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究二、舉例二、舉例例例1 維生素維生素C注射劑注射劑(Vitamin C injection) 維生素維生素C 10.4g 碳酸氫鈉碳酸氫鈉 約約4.9g （調(diào)（調(diào)pH5.0-7.0） 乙二胺四乙酸二鈉乙二胺四乙酸二鈉 0.005g 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉 0.2g 注射用水注

35、射用水 加至加至100ml 制法：稱取處方量維生素制法：稱取處方量維生素C加加N2飽和的注射用水適量溶解，分飽和的注射用水適量溶解，分次加入次加入NaHCO3調(diào)調(diào)pH5.07.0, 加入亞硫酸氫鈉和加入亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na溶解，溶解，加水至足量，垂熔漏斗和膜濾器濾過，通加水至足量，垂熔漏斗和膜濾器濾過，通N2后后,分裝于安瓿中分裝于安瓿中,再再在安瓿內(nèi)空間充在安瓿內(nèi)空間充N2，封口。，封口。10015min滅菌。滅菌。例例2 靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑 (Intravenous fat emulsion)處方處方 Intralipid 大豆油大豆油 10 g 卵磷脂卵磷脂 1.2

36、 g 甘油甘油 2.25 g 注射用水注射用水 加至加至 100 ml制法：制法： 配液配液: 磷脂、甘油、穩(wěn)定劑、部分注射用水，磷脂、甘油、穩(wěn)定劑、部分注射用水，55、N2N2流下流下攪拌成磷脂分散系統(tǒng)，攪拌成磷脂分散系統(tǒng)，0.2 m膜濾過后加入灌中。膜濾過后加入灌中。 精制油經(jīng)精制油經(jīng)0.2 m膜濾過，膜濾過，55加入灌中加入灌中N2流下攪拌流下攪拌,得初乳液得初乳液. 初乳中加剩余水，初乳中加剩余水，N2流下高壓乳勻機(jī)勻化多次。流下高壓乳勻機(jī)勻化多次。 灌封灌封: 經(jīng)經(jīng)10 m濾膜濾過、灌裝。充濾膜濾過、灌裝。充N2，加橡膠塞及鋁蓋。，加橡膠塞及鋁蓋。 滅菌滅菌: 預(yù)熱預(yù)熱90 后，用旋

37、轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行后，用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121，F(xiàn)0為為20分分鐘的滅菌。滅菌后，浸熱水中逐漸冷卻。鐘的滅菌。滅菌后，浸熱水中逐漸冷卻。 貯存貯存:在在410下貯存，但不可冰凍，否則油滴變大。下貯存，但不可冰凍，否則油滴變大。質(zhì)檢質(zhì)檢:成品進(jìn)行粒度分布檢查成品進(jìn)行粒度分布檢查（粒徑（粒徑805 m的微粒）的微粒） ，溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、降壓試驗(yàn)、，溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、降壓試驗(yàn)、pH等。等。例例3 醋酸可的松注射劑（醋酸可的松注射劑（Cortisone acetate injection）處方：處方： 醋酸可的松微晶醋酸可的松微晶 25g 硫柳汞硫柳汞 0.01g 氯化鈉氯化鈉 3g 吐溫吐溫8

38、0 1.5g CMC-Na(30-60cPas) 5g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml制法：制法：配液配液: 硫柳汞加于硫柳汞加于50注射用水中，加注射用水中，加CMC-Na，攪勻，過夜溶，攪勻，過夜溶解后，用解后，用200目尼龍布濾過，密閉備用目尼龍布濾過，密閉備用(I)。 氯化鈉溶于適量的注射用水中，經(jīng)氯化鈉溶于適量的注射用水中，經(jīng)4號(hào)垂熔漏斗濾過。號(hào)垂熔漏斗濾過。 (I)溶液置水浴上加熱，加上述溶液置水浴上加熱，加上述氯化鈉氯化鈉溶液及吐溫溶液及吐溫80攪勻，攪勻，使水浴沸騰，加醋酸可的松微晶，攪勻，繼續(xù)加熱使水浴沸騰，加醋酸可的松微晶，攪勻，繼續(xù)加熱30分鐘。取分鐘。取出冷至室溫，加注射用水至總體積出冷至室溫，加注射用水至總體積.灌封灌封: 用用200目尼龍布過篩兩次，攪拌下分裝，扎口密封。目尼龍布過篩兩次，攪拌下分裝，扎口密封。滅菌滅菌: 用用10030min振搖下滅菌。振搖下滅菌。質(zhì)檢質(zhì)檢:要求通針性和在分散性。要求通針性和在分散性。 粒徑粒徑10，且分布均勻。，且分布均勻。例例4 注射用阿糖胞苷（注射用阿糖胞苷（Cytarabin hydrochloricde for injection ）處方處方: 鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷 500g 5%氫氧化鈉氫