1、血液系統(tǒng)用藥之抗貧血藥紀(jì)宇北京大學(xué)人民醫(yī)院T_b1.掌握硫酸亞鐵、右旋糖酐鐵、維生素B12、葉酸的藥理學(xué)、適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)、用法用量、注意事項、制劑與規(guī)格2.掌握貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)3.掌握缺鐵性貧血和巨幼細(xì)胞貧血的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療原則4.熟悉貧血的產(chǎn)生機制內(nèi)容介紹1.貧血概述（診斷標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)生機制、病因、治療原則）2.缺鐵性貧血（臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療原則）3.硫酸亞鐵、右旋糖酐鐵4.巨幼細(xì)胞貧血（臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療原則）5. 維生素B12、葉酸T_e一、貧血概述B_e（一）定義貧血是指單位容積血液中血紅蛋白含量、紅細(xì)胞計數(shù)和血細(xì)胞比容低于同地區(qū)、同年齡、同性別健康人的

2、正常參考值。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)我國貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面地區(qū)，成年男性Hb 120g/L，成年女性Hb 110g/L，妊娠婦女Hb 100g/L即可診斷為貧血。（三）產(chǎn)生機制貧血不是一種疾病，而是多種病因、不同發(fā)病機制引起的一種病理狀態(tài)。醫(yī)師不僅應(yīng)能確定患者是否貧血，更重要的是尋找病因。例如我們根據(jù)一張血常規(guī)的化驗單，不僅根據(jù)血紅蛋白濃度可以判斷患者是否存在貧血，同時我們還應(yīng)注意患者的網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量或濃度，以及血清鐵、葉酸、維生素B12濃度、膽紅素、LDH、尿便常規(guī)等信息，以便于判斷發(fā)生貧血的原因。（四）病因貧血在臨床上常見的原因是由于外來營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足

3、或人體需要量增加而相對不足所導(dǎo)致的營養(yǎng)性貧血。其中包括：因維生素B12和（或）葉酸缺乏而導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血，因鐵攝入不足或丟失過多所致的缺鐵性貧血。（五）治療原則對于此類貧血，治療原則是治療原發(fā)病或去除病因，補足缺乏的造血原料。 本課根據(jù)國家基本藥物處方集（基層部分）對常用抗貧血藥進(jìn)行介紹。主要包括：治療缺鐵性貧血的硫酸亞鐵（口服常釋劑型、口服緩釋劑型）和右旋糖苷鐵（注射劑）；治療巨幼細(xì)胞貧血的維生素B12（注射劑）和葉酸（口服常釋劑型）。 【我的筆記】二、缺鐵性貧血B_e缺鐵性貧血是最常見的貧血，是指體內(nèi)用來制造血紅蛋白的貯存鐵已被用盡時所發(fā)生的貧血。（一）臨床表現(xiàn)1.一般癥狀皮膚黏膜蒼白、

4、乏力、心悸氣短。2.細(xì)胞內(nèi)含鐵酶缺乏導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3.異食癖多見于兒童4.上皮細(xì)胞組織異常所產(chǎn)生的癥狀舌痛、萎縮性舌炎、口角炎、毛發(fā)干燥易脫落、指甲干燥松脆，嚴(yán)重時可見反甲。5.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀易興奮、激動、煩躁不安等。（二）實驗室檢查1.血常規(guī) 典型的小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴大。 2.骨髓象 呈現(xiàn)輕中度紅系增生活躍，中、晚幼紅比例增多，貧血較重的患者可有老核幼漿的發(fā)育不平衡。鐵染色可見細(xì)胞內(nèi)/外鐵明顯缺乏。3.其他指標(biāo) 血清鐵、鐵蛋白降低，總鐵結(jié)合力增高。（三）治療原則根除或消除缺鐵的原因，補鐵?！疚业墓P記】（四）硫酸亞鐵1.藥理學(xué)鐵是人體的必需元素，正常人體內(nèi)總鐵量約35g，可

5、分為功能狀態(tài)鐵和貯存鐵?？傝F的60%70%為血紅蛋白鐵，約5%存在于肌紅蛋白和各類含鐵酶中（細(xì)胞色素酶、細(xì)胞色素氧化酶、過氧化酶等）?？傝F的20%30%是貯存鐵，以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲存于肝、脾、骨髓等組織中。鐵是紅細(xì)胞合成血紅素必不可少的物質(zhì)，進(jìn)入骨髓幼紅細(xì)胞中的鐵離子，與原卟啉結(jié)合成血紅素。后者再與珠蛋白結(jié)合而成為血紅蛋白。缺鐵時，血紅素生成減少，但由于原紅細(xì)胞增殖能力和成熟過程不受影響，因此紅細(xì)胞不少，只是每個紅細(xì)胞中血紅蛋白減少，致紅細(xì)胞體積較正常小，故也稱低色素小細(xì)胞性貧血。對缺鐵患者積極補充鐵劑后，除血紅蛋白合成加速外，與組織缺鐵和含鐵酶活性降低的有關(guān)癥狀也均能逐漸得以糾正。

6、口服鐵劑主要在十二指腸及空腸上端吸收。鐵離子吸收后被血中的銅藍(lán)蛋白氧化成三價鐵離子，然后與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，通過幼紅細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，進(jìn)入紅細(xì)胞再還原成亞鐵離子正常人每天制造新生紅細(xì)胞所需鐵為2025mg。其大部分是重復(fù)利用衰老后被破壞的紅細(xì)胞所釋放的鐵。每天攝入11.5mg鐵即可維持體內(nèi)鐵的平衡，孕婦及哺乳婦女需要量為24mg。2.適應(yīng)證主要用于慢性失血（月經(jīng)過多、痔瘡出血、子宮肌瘤出血、鉤蟲病失血等）、營養(yǎng)不良、妊娠、兒童發(fā)育期等引起的缺血性貧血。 3.禁忌證 血色病或含鐵血黃素沉著癥及不伴缺鐵的其他貧血（如地中海性貧血）。4.用法與用量（1）成人：預(yù)防：0.3g，Qd；治療：0.3g，

7、Tid；緩釋片：0.45g，Bid。 （2）兒童：預(yù)防：5mg/（kgd）；治療：1歲以下，60mg，Tid；15歲，120mg，Tid；612歲，300mg，Bid。 5.不良反應(yīng)可引起惡心、嘔吐、上腹疼痛、便秘；可減少腸蠕動，引起便秘，并排黑便。6.注意事項（1）同時加用維生素C以利鐵劑更好吸收。（2）切忌飲茶及咖啡。（3）下列情況慎用：酒精中毒、肝炎、急性感染、腸道炎癥、胰腺炎和消化性潰瘍。 （4）用藥期間定期作下列檢查，以觀察治療反應(yīng)：血紅蛋白測定、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和血清鐵蛋白測定。（5）禁止與下列藥物合用：碳酸氫鈉、磷酸鹽類、茶及含鞣酸的藥物、四環(huán)素類藥物。本品與制酸藥如碳酸氫鈉、磷酸

8、鹽類及含鞣酸的藥物或飲料同用，易產(chǎn)生沉淀而影響吸收。鐵劑與四環(huán)素類藥物可形成絡(luò)合物，互相妨礙吸收。（6）長期服用可引起鐵負(fù)荷過度。（7）過量發(fā)生的急性中毒多見于小兒。由于壞死性胃炎、腸炎，患者可有嚴(yán)重嘔吐、腹瀉及腹痛，以致血壓降低，代謝性酸中毒，甚至昏迷。2448小時后，嚴(yán)重中毒可進(jìn)一步發(fā)展至休克及血容量不足，肝損害及心血管功能衰竭?；颊呖捎腥沓榇?。中毒后期癥狀有皮膚濕冷、發(fā)紺、嗜睡、極度疲乏及虛弱、心動過速。有急性中毒征象應(yīng)立即用噴替酸鈣鈉（促排靈）救治，中毒獲救后，有可能遺有肝損害或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，要及早妥善處理。 【我的筆記】（五）右旋糖酐鐵1.藥理學(xué)鐵為血紅蛋白及肌紅蛋白的主要組成

9、成分。本品由于分子較大，須由淋巴管吸收再入血液，所以注射后血濃度提高較慢，2448小時血藥濃度達(dá)高峰。注射該藥后24小時內(nèi)約有30%隨尿排出。2.適應(yīng)證 用于治療缺鐵性貧血，不能口服或口服療效不滿意者。 3.禁忌證 （1）血色病或含鐵血黃素沉著癥及不伴缺鐵的其他貧血禁用。（2）肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害禁用。（3）已知對鐵單糖或雙糖過敏者禁用。（4）哮喘、濕疹或其他特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)者禁用。4.用法和用量需補充的鐵量（mg）= 300（預(yù)期血紅蛋白濃度病人血紅蛋白濃度g/dl）+5001000mg （1）深部肌內(nèi)注射：成人一次100200mg，13日一次。小兒體重超過6kg，50mg， Qd。（2）靜脈注

10、射（僅限表觀分子量200kD的制劑）：將本品24ml（含鐵100200mg）用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋至1020ml，緩慢注射；或稀釋至100ml 供46小時滴注用。 5.肌注或靜注鐵劑的不良反應(yīng)本藥注射后，可產(chǎn)生局部疼痛及色素沉著。全身反應(yīng)可在注射后數(shù)分鐘，也可在幾小時后發(fā)生。輕者可見面部潮紅、頭痛、頭昏；重者可出現(xiàn)肌肉關(guān)節(jié)酸痛、惡心、嘔吐、眩暈、寒戰(zhàn)及發(fā)熱；更嚴(yán)重者：呼吸困難、氣促、胸前壓迫感、心動過速、低血壓、心臟停搏、大量出汗以致過敏性休克。6.注意事項（1）注射本品期間，不宜同時口服鐵制劑，以免發(fā)生毒性反應(yīng)。急性中毒的解救同口服鐵劑。（2）用藥期間須定期監(jiān)測血象。若血紅蛋白

11、未見逐步升高，應(yīng)立即停藥。（3）嬰兒肌內(nèi)注射本品后吸收緩慢，且易繼發(fā)感染，應(yīng)盡量避免。 （4）酒精中毒、肝炎、急性感染等情況下慎用?！疚业墓P記】三、巨幼細(xì)胞貧血B_e巨幼細(xì)胞貧血是指由于維生素B12和（或）葉酸缺乏，導(dǎo)致紅細(xì)胞DNA合成障礙引起的貧血。這種巨幼樣變也可見于粒系和巨核系，粒細(xì)胞常核分葉過多，可多達(dá)5葉以上。（一）臨床表現(xiàn)1.貧血癥狀虛弱無力、易疲勞、蒼白、頭暈。2.消化系統(tǒng)食欲不振、惡心、嘔吐，嚴(yán)重病人常有舌炎，舌面呈鮮紅色，即“牛肉舌”，舌乳頭可萎縮、脫落呈“鏡面舌”。3.其他色素沉著，神經(jīng)癥狀（以手足麻木、肢端感覺異?；虼掏醋顬槎嘁姡?。（二）實驗室檢查1.血象 大細(xì)胞正色素性

12、貧血，MCV增高、MCH增高、MCHC多正常。粒細(xì)胞分葉過多。2.骨髓象 增生活躍，以紅系增生為主，呈巨幼樣變，呈現(xiàn)老漿幼核現(xiàn)象。3.特殊實驗室檢查 （1）血清維生素B12下降。（2）血清或紅細(xì)胞葉酸減少。（三）治療原則缺什么補什么?！疚业墓P記】（四）維生素B121.藥理學(xué)本品參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。缺乏時，導(dǎo)致DNA合成障礙，影響紅細(xì)胞的成熟。還可使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A缺乏時，大量丙二酰輔酶A堆積會影響神經(jīng)髓鞘形成，因而會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。當(dāng)葉酸、維生素B12缺乏或不足時，使細(xì)胞DNA合成速度減緩，而胞漿RNA合成速度正常，造成了細(xì)胞核與

13、胞漿成熟不平衡，呈現(xiàn)幼核老漿樣巨細(xì)胞。維生素B12的吸收要依賴內(nèi)因子的存在，在回腸下端被吸收。肝臟是維生素B12的主要貯存部位。維生素B12日需要量只有1g，常年素食者才能耗盡體內(nèi)的貯存量，因而維生素B12缺乏多與胃腸功能紊亂有關(guān)。肌內(nèi)注射1mg維生素B12，72小時后總量75%以原形從尿中排出。2.適應(yīng)證主要用于巨幼細(xì)胞貧血，也可用于神經(jīng)炎的輔助治療。 3.禁忌證（1）對本品過敏者禁用。 （2）家族遺傳性球后視神經(jīng)炎及抽煙性弱視癥患者禁用。4.用法與用量（1）成人：治療維生素B12缺乏癥，起始25100g，Qd；或50200g，Qod；肌內(nèi)注射，共2周。如伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，每日用量可增加至5

14、00g，以后肌內(nèi)注射50100g， Biw，直到血象恢復(fù)正常；維持量每月肌內(nèi)注射100g。 （2）兒童：治療維生素B12缺乏癥，2550g，肌內(nèi)注射，Qod，共2周。維持量每月1次，一次2550g。 5.不良反應(yīng)（1）肌內(nèi)注射偶可引起皮疹、瘙癢、腹瀉及過敏性哮喘。（2）可引起低血鉀及高尿酸血癥。（3）長期應(yīng)用可出現(xiàn)缺鐵性貧血。 （5）經(jīng)眼給藥偶見過敏反應(yīng)。 6.注意事項（1）痛風(fēng)患者使用本品可能發(fā)生高尿酸血癥。 （2）有以下情況慎用：心臟病患者、惡性腫瘤患者和痛風(fēng)患者。 （3）美國食品藥品管理局對本品的妊娠安全性分級為C級。（4）抗生素可影響血清和紅細(xì)胞內(nèi)維生素B12含量的測定值，出現(xiàn)假性低值

15、。 （5）用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血清維生素B12濃度及血鉀濃度。 （6）神經(jīng)系統(tǒng)損害者，在診斷未明確前不宜應(yīng)用，以免掩蓋亞急性聯(lián)合變性的臨床表現(xiàn)。 （7）維生素B12缺乏可同時伴有葉酸缺乏，如以維生素B12治療，血象雖能改善，但可掩蓋葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)；對該類患者宜同時補充葉酸，才能取得較好療效。 7.藥物相互作用 （1）與葉酸合用具有協(xié)同作用。（2）對氨基水楊酸可減弱本品的作用。 （3）與氯霉素合用，后者可抑制骨髓造血功能，從而降低本藥品的療效。 （4）體外試驗表明維生素C可破壞維生素B12，故維生素B12缺乏的患者不宜大量攝入維生【我的筆記】（五）葉酸1.藥理學(xué)葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生

16、素B12的作用，形成四氫葉酸，后者與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)很多重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成?？诜笾饕赃€原型在空腸近端吸收。由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟中儲存量約為全身總量的1/31/2。治療量的葉酸約90%自尿中排泄，少量經(jīng)膽汁、乳汁排泄。2.適應(yīng)證（1）各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼細(xì)胞貧血。（2）用于營養(yǎng)不良、慢性溶血性貧血者，孕婦、哺乳期婦女、嬰幼兒及長期使用避孕、止痛、抗驚厥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物者，以預(yù)防葉酸缺乏。 3.禁忌證 （1）對本品及其代謝產(chǎn)物過敏者。（2）疑有葉酸依賴性腫瘤的育齡婦女。4.用法與用量規(guī)格：0.4mg/片，5mg/

17、片。（1）成人：治療巨幼貧，510mg，Tid，14日為一療程；或至血象正常。維持劑量2.510mg，Qd。預(yù)防葉酸缺乏癥：0.4mg，Qd。 （2）兒童：常規(guī)劑量：5mg，Tid，或一日515mg，分3次。預(yù)防劑量：0.4mg，Qd。 5.不良反應(yīng)（1）腎功能正常的患者使用本品很少引起不良反應(yīng)，偶有過敏反應(yīng)。（2）長期服藥可出現(xiàn)畏食、惡心、腹脹等。（3）大劑量服用，可使尿呈黃色。6.注意事項（1）孕婦可預(yù)防給藥。一日劑量小于0.8mg時，美國食品藥品管理局對本藥安全性分為A級，如大于0.8mg則為C級。（2）哺乳期婦女可預(yù)防給藥。（3）口服大劑量葉酸，可以影響微量元素鋅的吸收。（4）診斷明確后再用藥。若為試驗性治療，應(yīng)用生理量（一日0.5mg）口服。（5）營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血常合并缺鐵，應(yīng)同時補充鐵，并補充蛋白質(zhì)及其他B族維生素。（6）惡性貧血及疑有維生素B12缺乏的患者，不單獨用葉酸，因這樣會加重維生素B12的負(fù)擔(dān)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（7）一般