1、梗阻性黃疸細菌移位及內毒素血癥的原因及非手術干預方法(一)    【摘要】梗阻性黃疸是外科較為常見的疾病，其基本病變是各種原因導致的膽道梗阻。梗阻性黃疸時肝臟分泌的膽汁（膽汁酸、膽固醇、膽色素、卵磷脂及多種無機鹽等）不能有效的進入腸道，發揮其應有的生理作用，從而引起胃腸道、血液、免疫系統及其他一些重要臟器的病理生理改變。其中內毒素可能起主導作用，如何從根本上降低內毒素水平，減少內毒素的吸收及降低內毒素的生物學活性成為今后研究的一個重點。 【關鍵詞】內毒素；黃疸 梗阻性黃疸是外科較為常見的疾病，其基本病變是各種原因導致的膽道梗阻。梗阻性黃疸時肝臟分泌的膽汁

2、（膽汁酸、膽固醇、膽色素、卵磷脂及多種無機鹽等）不能有效的進入腸道，發揮其應有的生理作用，從而引起胃腸道、血液、免疫系統及其他一些重要臟器的病理生理改變。其中內毒素血癥、細菌移位造成的局部和全身損害嚴重影響梗阻性黃疸的治療效果及預后。 1梗阻性黃疸引起機體內毒素血癥及細菌移位的原因 1.1腸道細菌因素 1.1.1腸道正常菌群。腸道常駐正常菌群是一個相互依賴又相互作用的微生態系統，其中深層主要寄生著厭氧菌，中層為類桿菌、消化鏈球菌，表層是大腸桿菌、腸球菌等。表層的需氧菌(主要為大腸桿菌)可游動在腸腔中，而深層的厭氧菌緊貼在腸粘膜表面，被糖衣包被，比較穩定，形成膜菌群，能阻止表層具有潛在致病性的需

3、氧菌或外來菌直接粘附于腸粘膜細胞。膽鹽通過其乳化作用在保持機體固有的微生態環境的穩定中發揮著重要作用。梗黃時膽鹽的缺乏破壞了機體的微生態環境，同時也失去了微生態環境對機體的防護作用。 1.1.2腸道條件致病菌。腸道是機體最大的細菌和病毒庫，膽道梗阻時膽汁酸的腸肝循環會受到抑制，導致腸道膽鹽缺乏，無法發揮膽鹽抑制腸菌過度繁殖及吸附內毒素作用，G桿菌出現優勢繁殖。另外，梗阻性黃疸時腸道交感神經的興奮性增加、NO合成物的增加、腸壁結構的損害等因素導致腸動力減弱，腸道內容物轉運延遲，也可導致腸道細菌特別是G桿菌的過度增殖。而內毒素存在于G桿菌菌體外膜，這樣就不可避免地產生大量內毒素以及發生細菌移位。

4、1.2機體免疫因素 1.2.1全身免疫因素。梗黃時機體的細胞免疫功能狀態發生明顯改變。臨床上梗黃患者對遲發性皮膚過敏反應實驗無反應和相對無反應的發生率很高。實驗表明，膽總管結扎鼠皮膚移植排斥反應發生較晚，接受心臟移植后存活時間延長，這說明梗黃機體的細胞免疫功能下降1。 梗黃對機體的T淋巴細胞功能影響較早且持久，膽道梗阻后3天T細胞增殖能力即明顯減弱,并且免疫力下降隨梗阻時間延長而加重。研究發現膽汁郁積能抑制干擾素誘導的腺苷酸合成和自然殺傷細胞活性,使其殺菌能力下降。臨床上梗黃病人自然殺傷細胞數量明顯減少，術后進一步降低，說明梗黃對自然殺傷細胞的功能也有影響。梗黃患者至少50%術前存在網狀內皮系

5、統功能抑制。以肝臟枯否細胞為例，梗黃時枯否細胞吞噬和清除細菌能力開始下降,表現出免疫抑制現象。研究發現枯否細胞的吞噬功能受損可引起阻黃病人對感染的易感性增高。梗黃時，腹腔巨噬細胞的代謝率下降，吞噬和分泌活性淋巴因子的功能明顯降低。腹腔巨噬細胞是抵御腸源性感染的第一道防線，其功能抑制對腸細菌移位和內毒素血癥起重要的促進作用。 近年來,梗黃對脾免疫功能的影響也得到進一步研究和認識。以梗黃鼠脾細胞懸液作為供體移植給正常鼠,其移植抗宿主反應減弱,宿主鼠也不能激發正常細胞免疫反應。另外,脾淋巴細胞白介素22生成和活性下降,自發性抑制性T細胞活性增強。以上研究均表明梗黃時機體脾功能全面受抑制。 梗黃時機體

6、的中性粒細胞功能亦受影響,體內中性粒細胞粘附、游走等運動能力減弱，腸系膜靜脈內注入趨化物質血小板活化因子未能使之增強。 另外,免疫細胞自身的數量、結構或組成改變也十分關鍵。不少學者甚至認為免疫細胞間網絡調節紊亂是梗黃全身免疫力降低的主要原因。總之，影響梗黃機體免疫功能因素不僅僅限于單一途徑，而是多種途徑和因素的共同結果。 1.2.2局部免疫因素，即腸道免疫屏障因素。由腸相關淋巴組織構成，包括腸粘膜間質中的T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞，而免疫作用由漿細胞產生的IgA、IgG和IgM完成，其中主要為IgA，在腸道中以分泌型IgA即SIgA形式存在，其功能為中和病毒、毒素和酶等生物活性杭原。實驗證

7、明梗黃時機體腸道免疫屏障功能降低（詳見腸道免疫屏障）。 1.3腸道屏障因素 1.3.1機械屏障。由腸道粘膜上皮細胞、細胞間緊密連接與菌膜三者構成，能有效阻止細菌穿透粘膜進入深部組織。研究證實，大鼠膽管結扎1周即可發現腸粘膜厚度減少，絨毛高度降低，并可見到細胞間連接破壞，小腸粘膜細胞空泡變性和線粒體腫脹。膽管結扎10天的大鼠小腸粘膜凋亡細胞增多，粘膜通透性加大。梗阻性黃疸能對小腸粘膜機械屏障功能帶來損傷。究其原因，是因為在梗阻性黃疸狀態下，腸系膜血流的減少,以及缺血-再灌注損傷,使粘膜發生了缺血性的損害。首要的組織學損害是消化道粘膜絨毛頂部上皮的脫落，末段回腸粘膜超微結構明顯異常，凋亡現象增多。

8、CD44作為細胞之間以及細胞與間質之間的粘附因子，對于保持腸道絨毛的完整性有至關重要的作用。但在梗阻性黃疸時，CD44在腸道上皮細胞的表達受到抑制，加之梗阻性黃疸時肝細胞功能和形態上的損害，凋亡的增多，使肝臟的蛋白合成功能下降，腸道上皮更新、再生所需蛋白供應不足，影響了腸道粘膜上皮的再生和修復，最終導致胃腸道粘膜絨毛萎縮，絨毛密度和厚度降低。 1.3.2生物屏障。腸道常駐菌群是一個相互依賴又相互作用的微生態系統，這種微生態平衡構成了腸生物屏障，其中深層主要寄生著厭氧菌，中層為類桿菌、消化鏈球菌，表層是大腸桿菌、腸球菌等。表層的需氧菌(主要為大腸桿菌)可游動在腸腔中，而深層的厭氧菌緊貼在腸粘膜表

9、面，被糖衣包被，比較穩定，形成膜菌群，能阻止表層具有潛在致病性的需氧菌或外來菌直接粘附于腸粘膜細胞。梗黃時腸道菌群微生態環境遭到破壞，條件致病菌過度增殖。 1.3.3化學屏障。即分泌入胃腸道的胃酸、膽汁、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶等化學物質，具有化學殺菌作用。 梗黃時腸道內的膽汁量明顯減少，化學殺菌作用減弱，是腸道細菌移位、內毒素血癥的又一因素。 1.3.4免疫屏障。腸道免疫屏障是由腸相關淋巴組織構成，包括腸粘膜間質中的T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞，而免疫作用由漿細胞產生的IgA、IgG和IgM完成，其中主要為IgA，在腸道中以分泌型IgA即SIgA形式存在，其功能為中和病毒、毒素和酶等生物

10、活性杭原。腸液SIgA來自膽汁和腸粘膜固有層內IgA細胞(主要為漿細胞)。腸粘膜固有層中的IgA細胞在粘膜淋巴濾泡中發育，彌散定居于粘膜下層各位點。當腸道粘膜受到刺激時粘膜局部便產生SIgA，抑制腸道細菌粘附腸道粘膜表面，尤其對腸道菌群中的G一桿菌具有特殊的親和力，避免細菌穿透腸上皮發生易位。同時能中和病毒、毒素和酶等生物活性抗原，是腸道免疫屏障功能的重要組成部分2。 實驗發現梗黃時小腸粘膜固有層IgA細胞數量明顯減少，細胞功能明顯減弱，且隨膽總管梗阻時間的延長減少越加明顯。梗阻性黃疽早期因機體免疫抑制，腸粘膜固有層內IgA細胞數量已開始減少，使腸道IgA的分泌量較正常減少，腸粘膜免疫屏障功能

11、受損，內毒素吸收入血增多。內毒素又可導致包括肝臟及腸道在內的全身免疫功能低下，使B細胞減少或功能下降，IgA細胞更加減少，腸液內SIgA濃度降低，粘膜免疫屏障進一步受損，內毒素吸收更加增多，從而形成惡性循環。2非手術干預方法 2.1減少血漿內毒素水平 通過改變酶編碼基因的DNA或RNA，也可直接應用酶抑制劑，減少內毒素的產生。 清除腸道內已產生但尚未被吸收的內毒素，減輕內毒素血癥。傳統方法應用膽鹽、乳果糖等藥物吸附腸道內毒素，加快腸蠕動。 清除吸收入血的內毒素。在內毒素未激活宿主細胞前,通過抗內毒素抗體、內毒素拮抗劑等來中和阻止內毒素與宿主細胞的結合,阻斷內毒素所產生的生物學效應。 補充外源性

12、的膽酸和谷氨酰胺、精氨酸、生長激素、胰島素樣生長因子、-3多不飽和脂肪酸等。 2.2降低細菌移位率 2.2.1保護腸道屏障功能腸道屏障功能的完整是降低細菌移位的重要因素。 谷氨酰胺是哺乳動物體內含量最豐富的游離氨基酸。其不僅是快速分裂增殖細胞如腸上皮細胞和淋巴細胞的主要能量來源,而且可促進淋巴細胞增殖,在促進受損腸道的修復以及維持正常的局部免疫功能中發揮重要的作用。在正常生理狀態下,機體通過攝食和體內合成能夠滿足需要。但在創傷、應激、感染及各種危重病時,機體對谷氨酰胺的需要增加,同時骨骼肌細胞和細胞外液中谷氨酰胺濃度下降,此時必須由外源供給,否則引起腸道黏膜結構和功能的損害。由此可見谷氨酰胺對

13、保持和恢復腸道代謝、結構和功能尤為重要。 生長激素在梗阻性黃疸、急性重癥胰腺炎及全胃腸外營養中維護腸粘膜屏障的作用已引起人們重視。研究發現生長激素治療梗阻性黃疸透射電鏡見線粒體形態多正常、細胞核少見壞死、內質網輕度擴張;掃描電鏡見腸粘膜無明顯破壞、小腸絨毛排列均勻。生長激素通過胰島素樣生長因子1調節蛋白質代謝,抑制蛋白分解,增加氨基酸攝取,促進上皮細胞修復。還可通過腸道粘膜上廣泛存在的生長激素受體促進粘膜的生長,維持良好的屏障作用。另外生長激素促進肝門周圍肝細胞再生，增加內源性谷氨酰氨的合成3。 -3多不飽和脂肪酸是一類主要來源于海洋生物的重要營養素，與機體脂類代謝等過程密切相關。由于可以顯著

14、降低血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，抑制血小板血栓素的生成等作用，臨床上已應用于抗血栓等心血管病的治療。其代表性脂肪酸為a亞麻酸，二十碳五烯酸(EPA)和二+二碳六烯酸(DHA)。近年來，-3多不飽和脂肪酸對人體的生理作用日益受到了科學家們的普遍關注和重視。研究發現EPA和DHA不僅能維持大腦和神經系統所必需的因子，降血脂、抗血栓、防治心血管疾病，還具有調節內分泌，提高免疫能力的作用，成為營養免疫制劑的重要組成部分。動物實驗證明梗阻性黃疸時應用-3多不飽和脂肪酸可使實驗動物小腸粘膜固有層IgA細胞數量及質量明顯改善，由此推斷-3多不飽和脂肪酸通過增強腸道粘膜的免疫屏障功

15、能，而降低細菌移位率的。同時也降低了血漿內毒素水平。由于降低了內毒素水平，必然減輕內毒素對腸粘膜的損害作用，從而使腸粘膜形態結構的損害得以改善，間接的保護了腸道粘膜的機械屏障功能。另外，-3多不飽和脂肪酸還可能通過增強機體的免疫防御功能，增強肝網狀內皮系統功能及中性粒細胞功能來降低細菌移位率。 2.2.2促進腸蠕動，調節腸道菌群。膽道梗阻時膽汁酸的腸肝循環會受到抑制，導致腸道膽鹽缺乏。另外，梗阻性黃疸時腸道交感神經的興奮性增加、NO合成物的增加、腸壁結構的損害等因素導致腸動力減弱，腸道內容物轉運延遲。以上導致腸道細菌過度繁殖，特別是G桿菌出現優勢繁殖。這樣就不可避免地發生細菌移位。應用外源性膽酸和乳果糖具有促進腸蠕動，調節腸道菌群的作用。 2.2.3其他藥物也具有預防腸道菌群移位的作用。如口服新霉素、多粘菌素B可調節腸道菌群，防治細菌移位。應用鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可防治細菌移位。 3展望 梗黃時機體細胞免疫功能嚴重抑制，導致內毒素血癥和細菌移位的發生。其機制尚不十分清楚，可能與血清抑制因子及內毒素血癥和腸道細菌移位導致的全身炎癥反應等因素有關。其中內毒素可能起主導作用，如何從根本上降低內毒素水平，減少內毒素的吸收及降低內毒素的生物學活性成為今后研究的一個重點。 參考文獻 1季福，陳錦先，施維錦