1、乳腺癌針吸細胞形態定量的人工神經網絡診斷模型的建立及應用研究 作者：龔平， 郭華雄， 王文清， 李春燕 【摘要】 目的 建立乳腺癌針吸細胞形態定量參數的人工神經網絡診斷模型，并驗證其在輔助FNA診斷乳腺癌的價值。方法 利用MPIAS2000系統對60例乳腺癌及30例乳腺良性病變的針吸細胞學涂片進行形態定量測定，對獲得的29項形態參數進行人工神經網絡建模分析，并用盲法對其鑒別診斷能力進行評價。結果 所建立的網絡模型經過14次訓練后即可達到誤差要求，診斷模型對乳腺癌及乳腺良性病變的診斷正確率為100%，其特異性和敏感性均為100%。結論 乳腺良惡性病變的針吸細胞學涂片進行ANN分析所建立的診斷模型

2、，對乳腺癌及良性病病變的鑒別診斷具有較高的應用價值，為輔助針吸細胞學診斷乳腺良惡性病變提供了新的思路。 【關鍵詞】 針吸細胞學； 乳腺癌； 細胞形態定量參數； 人工神經網絡； 診斷模型 Abstract: Objective To establish diagnostic models of cell form parameters in mammary carcinoma FNAs smears by an artificial neural network (ANN) methods，and apply the models to discriminate the mammary canc

3、er and benign lesion. Method The cell form quantitative parameters of 60 breast cancer cases and 30 benign lesion cases were analysis by MPIAS2000,all of cases were provided pathologically. The ANN diagnosis models of cancer and benign lesion were established combined with the 29 cell quantitative p

4、arameters. The blindtest set were used to confirm the models. Results The ANN models meet performance goal by 14 times trainlm. ANN model of cell form quantitative parameters had an accuracy and specialty of 100% for differentiation of breast carcinoma and benign lesion. Conclusion Method of erectin

5、g models based on cell form quantitative parameters with ANN could identify breast carcinoma and benign lesion. It may be valuable and new idea for FNAc in the differentiation of breast diseases. Key words: fine needle aspiration cytology; mammary carcinoma; cell form quantity parameter; artificial

6、neural network; diagnostic model 乳腺癌是人類最常見的一種惡性腫瘤，也是女性主要惡性腫瘤之一。 針吸細胞學對術前早期診斷乳腺腫塊的性質具有簡便、快速、準確等特點，其診斷的準確率達到90%以上。目前對乳腺癌的針吸細胞學研究大多基于細胞形態學描述及腫瘤標志物的檢測，少有對其腫瘤細胞本身進行形態學定量的研究。本研究通過細胞形態定量方法，并用人工神經網絡（artificial neural network，ANN）進行建模分析，以建立高特異性和敏感性的乳腺癌的針吸細胞學定量診斷模型；同時用盲法驗證模型的準確診斷率，判斷其應用價值。 1 對象和方法1.1 對象 2000年

7、至2007年本院住院經病理確診的乳腺癌患者60例，乳腺良性病變30例。乳腺癌均為女性，年齡2468歲；良性病變也為女性，年齡1847歲，良性病變中乳腺纖維腺瘤24例，乳腺增生6例。所有病例均先行細胞病理學檢查，最后經組織病理學證實。 1.2 細胞學制片與染色 研究標本均為針吸細胞學涂片，用推片法制成，待自然干燥后用瑞吉氏復合染色法（WrightsGiemsas staining）染色1。染色時間10 min。 2 圖像分析與參數選擇2.1 圖像分析 在HPIAS2000圖像分析系統（武漢清平影像有限公司）中通過定標處理后，選擇細胞細胞核測量功能，對CCD獲取的細胞涂片圖像進行二值化處理，將二值

8、化的細胞進行濾波及連斷分隔，用點測量或自動測量法進行測量。如細胞與背景二值化不明顯時，可采用畫的方式（橢圓逼近法或自由畫線法）進行標記測量。 2.2 測量細胞個數 乳腺癌每例隨機選擇細胞50個，60例；乳腺良性病變每例隨機選擇細胞30個，30例。 2.3 參數選擇 選擇的定量參數共有29個，分別是：與細胞及細胞核有關的面積、周長、直徑、形態因子、圓球度、異形指數、X投影、Y投影、S體積、L體積等20個參數，與細胞漿有關的細胞漿面積、胞漿厚度Me、胞漿厚度Ma、胞漿厚度Mi等4個及核漿比值、核漿中心距及細胞比表面、細胞漿及細胞核體密度。 2.4 定量參數獲取 HPIAS2000所測定數據為Acc

9、ess格式，轉換后進行數據歸一化處理，以備后續建模分析。 3 數據處理及ANN建模設計 用ANN軟件MATLAB建立診斷模型。ANN采用前饋式反向傳播算法，分設三層，輸入層29個神經元，隱含層8個神經元，輸出層2個神經元。各層之間均采用TanSigoid傳遞函數（tansig），訓練函數使用Scaled Conjugate Gradient算法；權重與偏值隨機初始化，系統誤差閾值為10-8。本研究的乳腺癌與乳腺良性病變的針吸細胞形態定量參數作為輸入值，設定乳腺癌的目標值為1，乳腺良性病變的目標值為0，所有樣本隨機劃分，2/3作為訓練組，1/3樣本為盲法測試組；所用軟件為MATLAB 7（R14

10、）For Windows。 4 模型驗證 用盲法測試所建模型對乳腺癌及乳腺良性病變的鑒別診斷準確率。 5 結果5.1 建模訓練結果 ANN 模型建立后，經過計算機程序處理，得到的網絡訓練結果為： TRAINLM, Epoch 0/3000, MSE 0.481259/1e008, Gradient 5.66104/1e020 TRAINLM, Epoch 14/3000, MSE 4.58661e009/1e008, Gradient 1.69586e006/1e020 TRAINLM, Performance goal met. 從上可知，網絡經過14次訓練后即可達到誤差要求，結果如圖1所示

11、： 圖1 訓練結果 5.2 盲法測試結果 60例乳腺癌及30例乳腺良性病變中的2/3進行建模訓練（癌目標值為1，良性目標值為0，00.5為良性病變，0.51為癌）。用模型對剩余1/3病例作盲法診斷測試，其敏感性為100%，特異性為100%。見表1：表1 乳腺癌(20例)與乳腺良性病變(10例) 人工神經 網絡模型的盲法測試結果 分組預測 例數預測 乳腺癌 （0.51）預測良性 病變 （00.5）預測指標 （%）乳腺癌20200100（敏感性）乳腺良性病變10010100（特異性）合計302010100 6 討論 針吸細胞學作為早期診斷乳腺癌的工具，仍然有近10%的病例依靠傳統方法不能作出明確診

12、斷。以往用定性的方法，常常描述如“細胞增大”、“核增大”，“核漿比例增大”等不確切的宏觀量的變化，沒有嚴格的數學論據，這樣描述給細胞病理研究帶來較多問題。由于在很大程度上帶有觀察者的主觀性和片面性，對同一樣本不同時間、不同觀察者甚至同一觀察者可能作出不同的結論。因此人們一直在尋找一個比較嚴格的數量來規范這些抽象的描述。隨著自然科學的發展，新技術和新方法在不同學科間的相互交叉融合，邊緣學科不斷出現，推動著診斷細胞學的進步。圖像分析技術在細胞形態學中的成功應用，使得細胞學研究由傳統的描述定性向形態定量定性轉變。我們以前的研究26用圖像分析技術對乳腺良惡性病變的針吸細胞的形態進行定量描述研究，發現乳

13、腺癌與乳腺良性病變的部分細胞形態定量參數有明顯的統計學差異；這些參數的差異可以用于輔助針吸細胞學鑒別診斷乳腺良惡性病變。 由于數學方法學的進步和計算機技術的發展，人工神經網絡技術的應用日益成熟。人工神經網絡技術是在現代神經科學研究成果的基礎上提出的，試圖通過模擬大腦神經網絡處理、記憶信息的方式進行信息處理的一種方法。它是涉及神經科學、思維科學、人工智能、計算機科學等多個領域的交叉學科。人工神經網絡是并行分布式系統，采用了與傳統人工智能和信息處理技術完全不同的機理，克服了傳統的基于邏輯符號的人工智能在處理直覺、非結構化信息方面的缺陷，具有自適應、自組織和實時學習的特點，使之在神經專家系統、模式識

14、別、智能控制、組合優化、預測等領域得到成功應用7。ANN作為一種自適應的模式識別技術，并不需要預先給出有關模式的經驗知識和判別函數，它通過自身的學習機制自動形成所要求的決策區域；網絡的特性由其拓撲結構、神經元特性、學習和訓練規則所決定。它可以充分利用狀態信息對來自不同狀態的信息逐一進行訓練，而求得某種映射關系，而且網絡可以連續學習，如果環境發生改變，這種映射關系還可以自適應的進行調整。基于其特性，本研究將ANN的前饋式反向傳算法與細胞形態學定量相結合，對乳腺良惡性病變的細胞形態參數進行建模分析，以輔助鑒別診斷乳腺腫塊的性質。本研究的盲法測試結果表明ANN模型診斷乳腺癌與乳腺良性病變的準確性與特

15、異性均達到了100%。 本研究為生物信息學結合臨床細胞學診斷的應用性研究，ANN應用于臨床細胞學領域可見于口腔脫落細胞8，9、膽管刷片細胞10及甲狀腺濾泡型腫瘤的細胞學中11，我們首次在乳腺針吸細胞學領域，用ANN的方法對細胞形態定量參數進行建模分析，且定量參數多達29項,未見相同報道。由于ANN能同時分析處理較多樣本數據，并非一對一的診斷判定摸式，而是模擬大腦神經網絡處理、記憶方式進行信息處理，具有的自適應、自組織和實時學習等特性，最終優化了檢測結果的判斷。本研究模型結果與結論由于病例數及病種的限制，而且均為細胞學與病理學確診病例的回顧性研究，因此具有相當的敏感性和特異性。作為臨床初步性的研

16、究，預計后期增加病例數和病種數，特別是針吸細胞形態學不典型的乳腺癌及乳腺良性病變的病例，同時對定量參數數量進一步優化，以進一步提高模型的適用性和通用性，為輔助針吸細胞學診斷乳腺良惡性病變提供了新的方法和思路。【參考文獻】 1趙桂芝， 王淑娟.臨床檢驗學 M.四川科學技術出版社,200l:20-21.2周治蘭, 張國明, 王昌富，等. 細胞形態在乳腺良惡性病變中的體視學定量研究 J.中國體視學與圖像分析，1998，（32）：105-108.3周治蘭， 郭華雄， 龔平，等. 乳腺癌針吸細胞體視學定量與細胞形態學分型的探討 J.腫瘤防治研究，1998，25(5):48-352. 4周治蘭， 龔平，

17、王昌富，等. 細胞形態計量對針吸細胞學診斷小細胞型乳腺癌的探討 J.同濟醫科大學學報，2001，30（2）：181-183.5周治蘭， 王昌富， 郭華雄，等.乳腺癌針吸細胞圖像光度學計量研究 J.腫瘤防治研究，2002，29(5):370-372.6周治蘭， 許州， 龔平，等.細胞圖像光度學計量對鑒別診斷小細胞型乳腺癌的價值研究 J.中國體視學與圖像分析，2003, 8(2):88-90.7飛思科技產品研發中心.神經網絡理論與MATLAB7實現 J.電子工業出版社， 2005年3月第1版，26-32.8龔平， 周治蘭， 王昌富.脫落細胞學技術在口腔癌診斷中的應用 J.國際檢驗醫學雜志，2006，27（8）：745-747.9Brickley M R, Cowpe J G, Shepherd J P. Performance of a computer simulated neural network trained to categorise normal, premalignant andmalignant oral smearsJ. Oral PatholMed, 1996, 25(8): 424-428.10龔平， 周治蘭， 王昌富