1、 藥物介紹促智藥奧拉西坦研究進展 衛生部北京醫院藥劑科 (100730 紀立偉 胡 欣奧 拉 西 坦 (oxiracetam 是 一 種 合 成 的 羥 基 氨 基 丁 酸 (G ABOB 環狀衍生物 , 化學名為 2-4-羥基吡咯烷 -2-酮 -1-基 -乙酰胺 , 又稱奧拉酰胺 、 羥氧吡醋胺 , 商品名有 neuromet 、 neupan 、 健朗星等 。 首次由意大利史克比切姆公司 于 1974年合成 ,1987年上市 。國外上市劑型有膠囊劑 、 散 劑 、 口服液 、 注射劑等 , 我國 1997年研制成功膠囊劑 。本品 能改善記憶與智能障礙患者的記憶和學習功能 。現就奧拉 西坦的

2、藥理學 、 藥代動力學研究及臨床應用作一綜述 。 1 藥理作用促智藥 (nootropics 是一類能促進學習記憶能力的新型 中樞神經系統藥物 , 它能選擇性的作用于大腦皮層和海馬 , 激活 、 保護或促進神經細胞的功能恢復 ,接的血管活性 , 也沒有中樞興奮作用, 能 改善腦代謝 。 , 透過血 腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用 , 提高大腦中 A TP/ADP 的比值 , 使大腦中蛋白質和核酸的合成增加 。在 Mochizuki 等 3進行的動物試驗中證明它增加小鼠的海馬部 位 K +介導的乙酰膽堿的釋放 , 在各種行為試驗中能改善思 維 記 憶 功 能 和 學 習 成 績 。 For

3、dyce 等 4用 C57b1/2Ibg (c57 DBA/2Ibg (DBA 小鼠進行學習能力和海馬蛋白激酶 (P KC 的試驗 。 當給予小鼠 9d 的奧拉西坦 50mg/kg 后 , 在 Morris 試驗中其空間認知能力有很大提高 ,DBA 小鼠在恐懼 試驗中的前后聯系能力也有改善 。 Fordyce 認為空間認知能 力的提高與細胞膜上 P KC 含量的增多有關 。 試驗表明 P KC 可能與奧拉西坦的作用機制有關 。 奧拉西坦激活腺苷激酶 , 使 A TP 合成增加 , 提高 A TP 轉化即葡萄糖代謝率 , 增加磷 酯 、 蛋白質和 RNA 的合成 。 通過多種學習記憶模型實驗 ,

4、 可 以看到奧拉西坦能顯著促進學習記憶能力 ; 對正常動物和各 種毒性刺激 (電休克 、 神經抑制劑 、 代謝抑制劑及低氧等 引 起的急性腦損傷動物具有顯著的提高學習記憶功能 ; 對于老 年大鼠及伴有腦血管損傷的自發性高血壓大鼠能增強條件 反射的學習 426。2 藥代動力學劉昌孝等 7研究了奧拉西坦在大鼠和小鼠體內的藥代 動力學 。 當灌胃給予大鼠 100、 200、 400mg/kg 的奧拉西坦 后吸收速率常數較大 , 吸收速率常數 Ka 在 2h -1以上 , 吸收 相半衰期短 , 吸收半衰期 T 1/2K a <0136h , 達峰時間 (T peak 在 1141h 之內 , 消

5、除半衰期 T 1/2K e 為 34h 。 Vd 值均 < 217L/kg 。 清除率 (CL 值在 01240145L h -1 kg -1之間 , 藥物自血清消除較快 。研究結果表明奧拉西坦在大鼠體內為一級一室動力學 過程 ; 半衰期與劑量無關 , 達峰濃度 (C max 和血藥濃度 -時 間曲線下面積 (AUC 隨劑量增加而增加 。小鼠一次灌胃給 藥 100mg/kg 后 ,80%以上藥物在給藥后 3h 內由消化道消 失 ; 、 肝 、 腎 、 肌 肉 、 腦等 。 , 一次給藥后 24h80Perucca 等 8的人 , 平均結合率為 1015%。 9研究了奧拉西坦在鼠 、 犬和

6、人體中的吸 。 他們將已用 14C 標記的奧拉西坦制劑分別給 鼠 (10mg/kg , 靜脈注射 , 犬 (10、 50、 3000mg/kg , 口服 , 健 康志愿者 (800mg , 口服 , 吸收率分別為 28%42%、 81% 90%、 56%左右 。 藥物消除分為兩個階段 。 血和血漿中總 放射活度迅速減小 , 提示藥物消除迅速 。 初始消除半衰期為 13h , 沒有代謝的奧拉西坦仍有放射性 。通過靜脈注射和 口服給藥后 , 對鼠進行放射自顯影和各器官含量測定時發現 在腎 、 肝 、 肺 、 皮膚中藥物含量高 , 而腦中含量低 。在以 10 mg/kg 給藥 8d 后 , 腦中藥物

7、濃度較單劑量給藥稍有增加 , 但仍很低 。 Gschwind 等給予懷孕母鼠以 14C 標記的奧拉西 坦 , 只有少量通過胎盤屏障 。於東暉等 10進行國產奧拉西坦膠囊的藥代動力學研究 中 , 選取 10名健康受試者單次口服奧拉西坦 2000mg 的膠 囊劑 。 其中 4名符合一室模型 :平均 C max 為 (48±18 mg/L 、 T peak 為 (110±016 h 、 T 1/2K e 為 (313±116 h ,AUC 為 (276±120 g h -1 L -1; 6名符合兩室模型 :平均 C max 為 (55±35 mg/L

8、 、 T peak 為 (019±012 h 、 T 1/2K e 為 (417±114 h 、 AUC 為 (198±72 mg h -1 L -1。 試驗說明奧拉西坦吸收迅 速 , 入血后能迅速分布到全身體液中 。藥物消除半衰期一 室 :(313±116 h , 二室 T 1/2(417±114 h , 說明奧拉西坦在 人體內消除較快 。 試驗還發現奧拉西坦藥代動力學參數在 不同個體間具有較大差異 。他們同時進行正常中青年和老 年受試者的尿藥代謝動力學研究 。從尿藥濃度求得的消除 參數說明正常健康的老年人與中青年人 , 奧拉西坦的體內消 除

9、規律基本一致 。 老年組和青年組排泄率常數分別為 (0111±0103 h -1和 (0113±0104 h -1, 消除半衰期分別為 (618±210 h 和 (519±210 h 。 高連用等 11進行兩種奧拉西坦 膠囊在人體生物等效性研究中 , 將 8名受試者隨機分為兩453 中國藥物與臨床 2003年 8月第 3卷第 4期 Chinese Remedies &Clinics ,August 2003,Vol 3,No. 4組 , 每組 4人 , 交叉服用天津和石家莊生產的含奧拉西坦 2g 的膠囊 。 在單次口服給藥后 1h 達峰 ,C m

10、ax 在 4060g/ml 之間 , T 1/2介于 58h 。3 耐 受 性於東暉等 10進行的奧拉西坦人體耐受性試驗中 , 以國 外奧拉西坦成人最常用劑量 (2000mg/d 的 1/10(200mg 為初始劑量 , 以國外常規劑量 2000mg 為最大劑量 , 其間設 置 400、 800、 1200、 1600mg 共 6個劑量組 。耐受性試驗按 照劑量遞增的順序進行 , 每名受試者只接受一個劑量的試 驗 。 耐受性試驗記錄受試者服藥前 、 后以下指標的變化 , 包 括 :生命指征 、 神經系統功能 、 不良反應 、 化驗檢查 。試驗后 采用 t 檢驗對服藥后的各項指標的改變與服藥前比

11、較 , 一次 口服不同劑量的 22名受試者 , 特別是一次口服 2000mg 奧 拉西坦后 , 未出現任何不良反應 , 受試者均能良好地耐受 。 以上觀察的指標除血甘油三酯 (TG 值在 800、 1200、 1600、 2000mg 劑量時有所下降 (P <0105 外 , 其他指標統計學差 異均無顯著性 (P >0105 。 Rozzini 等 12將 96例患有認知 障礙的病人隨機分為兩組 , 分別用奧拉西坦 (1600mg 慰劑進行 26周的治療 , 驗證實奧拉西坦在此劑量耐受性好4 臨 床 應 用411 等 。若對正常 老鼠應用奧拉西坦 (30mg/kg , 沒有觀察到治

12、療效果 。當他 們用東莨菪堿 (012mg/kg 建立小鼠模型進行試驗時 , 使用 奧拉西坦后其健忘的程度減弱了 。Preda 等 14將奧拉西坦治療以東莨菪堿所致的健忘癥 。 12名健康志愿者通過隨機交叉方法被分為 4組 。經過基本 神經生理檢查后 , 每人都分別接受兩個不同階段的治療 :奧 拉西坦 800、 1600、 2400mg 或安慰劑 。接受治療后 1h 每 人皮下注射 015mg 東莨菪堿 (東莨菪堿可以引起口頭記憶 、 語意記憶和注意力的減弱 。在服藥前和服藥后 1、 2、 3、 25 h , 對志愿者進行認知測試 。 與安慰劑相比 , 奧拉西坦可以明 顯改善以上癥狀 。 在語

13、意記憶和注意力上 , 奧拉西坦顯示出 劑量相關性 。 此項試驗提示奧拉西坦對提高人類認知能力 有一定作用 。412 治療癡呆 (老年癡呆 、 血管性癡呆 :Rozzini 等 12將 96例患有進行性癡呆的認知障礙病人隨機分為兩組 , 分別用奧 拉西坦 (1600mg 和安慰劑進行 26周的治療 。在雙盲研究 中 , 定期進行神經生理檢查及評分 。與對照組相比 , 接受奧 拉西坦治療的患者的認知能力和單純反應時間有了顯著提 高 。 而安慰劑組其測試分數則無明顯變化 。威脅老年人生活三大疾病之一的老年性癡呆發病率近 年來迅速上升 。 奧拉西坦是美國 FDA 批準的用于治療老年 癡呆的藥物 (如他

14、克林 、 尼莫地平 、 奧拉西坦 、 艾地苯醌 、 塞利 吉林 之一 15。 50%70%老年性癡呆為阿爾茨海默病 (Alzheimer s disease , AD 。奧 拉 西 坦 也 可 用 于 治 療 AD 。 Villardita 等 15進行了關于奧拉西坦提高認知 、 行為作用及 安全性的研究 。此項研究是在患有 AD 病型老年性癡呆和 輕中度多處梗死性癡呆患者中進行的 。 60例患者參加了有 安慰劑對照 、 隨機的雙盲試驗 。 在首次 90d 中分別服用 800 mg 奧拉西坦或安慰劑 , 每日 2次 。在 90d 后 , 接受小型腦 狀態測試 (mini 2mental sta

15、te examination ,MMSE 、 聽覺注意 測試 、 Rey s 15詞實驗等一系列檢查 。在各項測試實驗中 , 用奧拉西坦治療的病人取得了好成績且與安慰劑組相比差 異具有顯著性 。 隨后 , 這些病人又繼續接受為期 1年的開放 性實驗 (奧拉西坦 800mg , 每日 2次 。 在 1年后的各項測試 中 , 病人仍取得好成績 (除 Rey s 15詞實驗 。趙桂萍等 16對中國生產的奧拉西坦進行了臨床評價 。 研究方法是將北京醫科大學第一醫院等幾所醫院 327例患 有癡呆的病人運用隨機雙盲陽性藥物 對照進行開 放試驗 。 3次 , 每次 800 mg , 程 60效 用 低 下

16、狀 態 檢 查 ( 。 5813%, 總有效率為 8110%。 (P >0105 。此研究證 。5 劑量與用法常用劑量 :口服 , 每次 400mg , 每日 23次 , 或按病情 可給每日 28g ; 靜脈注射 , 每次 24g , 每日 1次 ; 靜脈滴 注 , 每次 48g , 每日 1次 (用 019%氯化鈉注射液稀釋至 100200ml 。6 毒 理 學長期毒性研究表明 , 奧拉西坦小鼠和大鼠的靜脈注射 LD50為 10g/kg 體重 , 動物長期毒性 、 急性毒性 、 生殖毒性 、 致突變以及依賴性試驗研究證明奧拉西坦毒性極小 、 安全可 靠 。7 不 良 反 應據報道 17

17、,18奧拉西坦的不良反應較少 。可有焦慮不 安 、 皮膚搔癢 、 皮疹 、 惡心 、 胃痛等 , 停藥后可自行消退 。少數 患者出現精神興奮和睡眠異常時應減量 。對本品過敏及腎 功能不全者慎用 , 必須用本品時應降低劑量 。在 趙 桂 萍 等 16對 327例病人進行臨床觀察時 , 未發現上述藥物不良 反應 。 於東暉等 10進行奧拉西坦膠囊人體耐受性試驗時 , 發現一次口服最大劑量 2000mg 奧拉西坦后未出現任何不 良反應 , 受試者均能良好接受 。在 Villardita 等 15應用奧拉西坦對患有輕 、 中度癡呆的 60例患者為期 1年的治療中 , 他們未發現嚴重的副反應 , 并 認

18、為每天服用奧拉西坦 1600mg 是安全的 。8 小 結奧拉西坦僅作用于中樞神經系統 , 能改善腦代謝 。臨床 上主要用于防治老年性癡呆 。 不良反應較少 。參 考 文 獻1 Nicolaus BJ R. Chemistry and pharmacology of nootropics. Drug Dev 553中國藥物與臨床 2003年 8月第 3卷第 4期 Chinese Remedies &Clinics ,August 2003,Vol 3,No. 4Res ,1982,2(6 :463246712 Soldtos CTM. CNS effects of ISF2522,a n

19、ew nootropic. Curr Ther Res ,1979,26(7 :525252613 Mochizuki D ,Sugiyama S ,Shinoda Y. Biochemical studies of oxirac 2 etam (CT 2848 on cholinergic neurons. Nippon Y akurigaku Zasshi , 1992,99(1 :2723514 Fordyce DE , Clark VJ , Paylor R. Enhancement of hippocampally 2 mediated learning and protein ki

20、nase C activity by oxiracetam in learning 2impaired DBA/2mice. Brain Res , 1995, 672(122 :1702 17615 Banfi S ,Dorigotti L. Experimental behavioral studies with oxirac 2 etam on different types of chronic cerebral impairment. Clin Neu 2 ropharmacol ,1986, (Suppl 3 :192266 Moglia A ,Sinforiani E , Zan

21、drini C ,et al. Activity of oxiracetam in patients with organic brain syndrome :a neuropsychological study. Clin Neuropharmacol ,1986, (Suppl 3 :7327817 劉昌孝 , 顧以保 , 李全勝 . 奧拉西坦在大鼠和小鼠的藥代動力學 研究 . 藥學學報 ,1999,34(2 :8528918 Perucca E. Pharmacokinetics of oxiracetam following intravenous and oral administr

22、ation in healthy volunteers. Eur J Drug Pharmacokinet ,1984,3(5 :327233019 Gschwind HP , Schutz H , Wigger14 C 2labelled Drug Metab Pharmacokinet (1 1 10 於東暉 , 焦效蘭 , 周玉娟 . 國產奧拉西坦膠囊的人體耐受性及藥 代動力學研究 . 中國臨床藥理學雜志 ,1997,13(1 :112161 11 高連用 , 顧以保 , 李全勝 , 等 . 兩種奧拉西坦膠囊在人體生物等效 性研究 . 中國藥學雜志 ,1999,34(7 :4742477

23、112 Rozzini R , Zanetti O , Bianchetti A . Effectiveness of oxiracetam therapy in the treatment of cognitive deficiencies secondary to pri 2 mary degenerative dementia. Acta Neurol (Napoli ,1992,14(2 : 1172126113 Pitsikas N ,Algeri S. Effect of oxiracetam on scopolamine 2induced amnesia in the rat i

24、n a spatial learning task. Pharmacol Biochem Be 2 hav ,1992,43(3 :9492951114 Preda L ,Alberoni M ,Bressi S. Effects of acute doses of oxiracetam in the scopolamine model of human amnesia. Psychopharmacology (Berl ,1993,110(4 :4212426115 Villardita C , Grioli S ,Lomeo C. Clinical with oxiracetam in patients with dementia of multi 2infarct demen 2 tia of mild ,1992,25(1 : 281 ,. ,1997,13(1 :172211主編 . 新編實用藥物學 1北京