1、復旦大學附屬中山醫院復旦大學附屬中山醫院 上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所 原發性擴張型心肌病的原發性擴張型心肌病的早期診斷和預防早期診斷和預防 孫愛軍孫愛軍國家國家863863計劃心血管分子診斷及預防控制研討會計劃心血管分子診斷及預防控制研討會研究背景研究背景心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期診斷和預防方法5年病死率50%好發于中青年男性，“和諧家庭和社會”的殺手遺傳因素所致擴心病發生率：遺傳因素所致擴心病發生率：20203030已有29個基因被確認：肌營養不良蛋白（dystrophin）心肌肌動蛋白（cardiac actin）結蛋白（desmin）核纖層蛋白（laminA/C）

2、Genetics in Medcine,2010J Am Coll Cardiol,2005.Circulation,2005.SCN5ASCN5A突變可導致各類心律失常：突變可導致各類心律失常：長長QTQT綜合征綜合征 (LQT3)(LQT3)BrugadaBrugada綜合征綜合征病態竇房結綜合征病態竇房結綜合征傳導系統障礙傳導系統障礙心房靜止心房靜止房顫房顫 Nat Rev Cardiol. 2009 SCN5A突變突變心律失常心律失常擴心病擴心病？ SCN5ASCN5A突變與擴心病：突變與擴心病：擴心病是SCN5A突變的直接直接結果 還是繼發繼發表現？ Mcnair WP, et al

3、. Circulation. 2005Groenewegen WA, et al. Circulation. 2005111222334455667788+-IIIIIICirc Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008廣泛收集原發型擴心病家系廣泛收集原發型擴心病家系家系患病成員的心電圖家系患病成員的心電圖 III-1, 32歲歲 AVBII-3, 53歲歲 AVB，房顫，房顫家系先證者的超聲心動圖家系先證者的超聲心動圖(II-1, 53(II-1, 53歲，歲， 起搏器植入后起搏器植入后7 7年年) )RALARVLVLVLAPara

4、sternal long-axis view Apical view心房、心室擴大心房、心室擴大Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008在擴心病家系中發現在擴心病家系中發現SCN5ASCN5A新突變新突變 膜片鉗技術檢測新突變的電生理特性膜片鉗技術檢測新突變的電生理特性A1180V：晚期鈉電流增加：晚期鈉電流增加失活后恢復延遲失活后恢復延遲Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 發現突變影響鈉電流致鈉鈣交換障礙，鈣平衡紊亂引起心肌細胞凋亡發現突變影響鈉電流致鈉鈣交換障礙，鈣平衡紊亂引起心肌細胞

5、凋亡改變了擴心病原因的傳統認識，對擴心病的診斷和改變了擴心病原因的傳統認識，對擴心病的診斷和治療取得突破治療取得突破SCN5A突變突變心律失常心律失常擴心病擴心病！ 攜帶者靜息時攜帶者靜息時QTcQTc延長延長攜帶者運動后攜帶者運動后QRSQRS時限延長時限延長 提出擴心病早期診斷新策略：運動后心電圖改變提出擴心病早期診斷新策略：運動后心電圖改變基因突變攜帶者尚無癥狀時出現心電圖改變，基因突變攜帶者尚無癥狀時出現心電圖改變，為擴心病高危人群提供了早期無創的篩查方法。為擴心病高危人群提供了早期無創的篩查方法。 Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med

6、Genet, 2008控制心率可減輕鈣平衡紊亂所致的心肌細胞損傷，控制心率可減輕鈣平衡紊亂所致的心肌細胞損傷，指導擴心病治療，突破了既往擴心病對癥處理的局限。指導擴心病治療，突破了既往擴心病對癥處理的局限。提出擴心病治療新策略：減慢心率提出擴心病治療新策略：減慢心率Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008基因突變導致心率加快基因突變導致心率加快時舒張期鈣濃度增高。時舒張期鈣濃度增高。附編者按高度評價附編者按高度評價論著及編者按同時被推薦為網頁導讀文章論著及編者按同時被推薦為網頁導讀文章 Circulation: Arrhyth

7、mia and Electrophysiology編者按編者按論文論文 Editorial: “該發現引導我們改變最初的觀點。心臟結構改變可以是鈉通道異常的直接結果，而非長期心律失常的間接后果” Bezzina CR and Remme CA. 2008.荷蘭心臟中心荷蘭心臟中心Bezzina教授撰寫編者按高度評價教授撰寫編者按高度評價“該研究極有意義，因為即使在缺乏遺傳學證據的情況下，也可對擴心病患者進行早期診斷”。國際擴心病領域國際擴心病領域Olsen教授高度評價教授高度評價tissue and of both bundle branches were apparent. Severalg

8、roups have subsequently reported SCN5A mutations inpatients with DCm.53,54 Interestingly, these mutationswere found in families with a heterogeneous phenotypecharacterized by DCM, SSS, and atrial or ventriculararrhythmias. In vitro studies of DCM-related SCN5Amutations showed diverse biophysical abn

9、ormalities, butit is still unclear which of these abnormalities is the triggerfor the development of the cardiomyopathy.“他們報道了擴張性心臟病患者他們報道了擴張性心臟病患者SCN5ASCN5A基因發生基因發生突變，突變，有趣的是，有趣的是，這些突變是在以擴張性心肌這些突變是在以擴張性心肌病、病態竇房結綜合癥和房性或室性心律失常病、病態竇房結綜合癥和房性或室性心律失常為特點的家族中發現的。體外研究顯示擴張性為特點的家族中發現的。體外研究顯示擴張性心肌病相關心肌病相關SCN5A

10、SCN5A基因突變可表現為很多生物物基因突變可表現為很多生物物理學異常。理學異常。”Priori SG. Nat Rev Cardiol.2009. 被被Nature系列雜志引用系列雜志引用意大利分子心臟病與電生理室主任意大利分子心臟病與電生理室主任Priori教授教授 家系中的研究是否具有普遍性？ 散發DCM患者中SCN5A的突變發生率如何？ 突變攜帶者是否有心電圖獨特表現？ 致DCM的SCN5A突變分別有何特點？電生理改變是否有共性？Further questions散發DCM患者SCN5A基因篩查 90例DCM患者 90例心律失常（主要是房顫、房撲和房室傳導阻滯）患者 195例健康對照C

11、haracteristicsIdiopathic DCM (n=90)Arrhythmias (n=90) Normals (n=136)P valueAge, mean (SD) , y50.716.854.114.252.76.6NSMale, No.694655 0.001Smokers, No.2617NANSDrinking, No.208NA0.022Hypertension, No.183900.001Diabetes, No.830NSArrhythmias:Sinus bradycardia, sinus node dysfunctionAtrial fibrillation

12、/flutter or documented SVTfirst-degree heart block or incomplete bundle-branch blocksecond- or third-degree heart block or complete bundle-branch blockWolff-Parkinson-White syndromeVentricular premature beatVentricular tachycardia0244122181066818471000000000.0290.001NSNsNS0.03NS發現3個新的致病突變： R225Q、A22

13、6V和I1447N 共在5位DCM患者中出現，未在健康組和心律失常組發現 攜帶者心電圖特點：QTc延長Patient groupECG parametersRRPRQRSQTcCarriers,a N=5 862263196461535049336Non-carriers, N=83775200172471304446259P value0.5600.3210.2060.107 Non-carriers,b N=42 740183162401172544746P value0.2290.1170.0930.020, *Patient groupArrhythmiasSB, SDAF, AFL,

14、 SVTFAPBAVBWPWCLBBBFVPB, VTcCarriers,a N=5 0(0)1(20)1(20)3(60)0(0)1(20)3(60)Non-carriers, N=830(0)27(33)6(7)13(16)2(2)10(12)27(33)P value1.0001.0000.3460.040*1.0000.4960.332Non-carriers,b N=42 0(0)14(33)4(10)6(14)1(2)2(5)11(26)P value1.0001.0000.4450.042*1.0000.2920.148突變分布規律 從通道結構上看， R225Q、A226V都位于S4片段的DI區 ，是第一電壓感受模塊的電壓感受器； 90名DCM患者中R225Q、A226V合計有4例（4/90），即非同義突變患者5例中有4例（4/5）；通道的失活時限延長 突變電生理特性負電壓時的內向電流增加正電壓時的外向電流增加 頻率依賴性峰值鈉電流減少 新突變與家系突變的比較 A1180V突變攜帶DCM患者R225Q、A226V突變患者心電圖、臨床表現相似 A1180V突變通道產生的電生理特點與R225Q、A