1、三磷酸腺苷和腺苷在麻醉和重癥監(jiān)護(hù)治療中的價(jià)值蘭培麗1 閔蘇1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科 400016Value of adenosine and adenosine 5/-triphosphate(ATP) in anaesthesia and intensive care medicine LAN Pei-li1,MIN Su1Department of Anaesthesiology,the first Affiliated Hospital of Chongqing University of Medical and Science,Chongqing,400016,China.A

2、bstract Traditional adenosine and adenosine 5/-triphosphate(ATP) are involed in biological processes.including neurotransmission,musclecontraction, cardiac function, signal transduction and so on. It studieshad been performed for 20 years.up to date, the effects of ATP and adenosine in the field of

3、anaesthesia and intensive care medicine.especially focucseing on role in treatment of acute and chronic pain and in sepsis.Indicating adventage effects on pain management,modulationof haemodynamics and treatment of shock.Key words Adenosine,Adenosine 5/-triphosphate(ATP),anaesthesia,pain treatment傳統(tǒng)

4、的腺苷及三磷酸腺苷（ATP）的生物學(xué)功能包括:作為神經(jīng)遞質(zhì)、肌肉收縮、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種功能，其應(yīng)用已近20年。近年來(lái)其在麻醉和重癥監(jiān)護(hù)治療方面愈受關(guān)注，尤其治療急慢性疼痛和膿毒癥方面，顯示出鎮(zhèn)痛、抗休克及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的有益效應(yīng)。1. 腺苷及ATP在麻醉中的應(yīng)用價(jià)值1.1心臟方面有研究發(fā)現(xiàn)腺苷以劑量1.5mg為負(fù)荷靜脈用藥對(duì)患者室上性心動(dòng)過(guò)速患者可以恢復(fù)竇性心率1以及用于診斷廣泛和狹窄復(fù)合的心動(dòng)過(guò)速2。靜脈或冠脈內(nèi)注入腺苷造成冠狀微循環(huán)的最大充血以評(píng)價(jià)冠脈狹窄的意義3。腺苷在心肌缺血及再灌注損傷中，起到了心臟保護(hù)效應(yīng)。在血流阻斷缺血之前，外源性應(yīng)用腺苷能減少梗塞面積的大小，提高功能恢復(fù)。在低流

5、量缺血期外源性給予腺苷能減少細(xì)胞損傷，減緩ATP消除，延遲缺血攣縮。但是由于血流動(dòng)力學(xué)方面的負(fù)作用及血中短的半衰期（0.51.5s），腺苷仍未用作常規(guī)的急性心肌缺血的處理，又因其產(chǎn)生冠狀血管舒張，具有作用微小的體循環(huán)效應(yīng)，用于冠狀動(dòng)脈移植的早期預(yù)防4。1.2控制性降壓 麻醉和手術(shù)期間，ATP和腺苷用于引起低血壓即控制性降壓。有研究報(bào)道動(dòng)脈內(nèi)注入負(fù)荷劑量40mg的ATP引起中度血壓下降而無(wú)心率方面的改變。ATP和腺苷的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)在超過(guò)150個(gè)各行不同手術(shù)的病人上得到驗(yàn)證，他們分別接受口腔額面整形術(shù)、骨科腹、主動(dòng)脈及腦動(dòng)脈瘤等手術(shù)5。靜脈輸注ATP或腺苷50-350g.kg-1.min-1引起

6、動(dòng)脈壓顯劑量依賴性減少20-43%，體血管阻力的顯著降低（36-67%）及心輸出量增加（14-42%），只有心率有微小升高（3-16%）：只出現(xiàn)于高劑量時(shí)。停止輸注血流動(dòng)力學(xué)值立即恢復(fù)，并未見(jiàn)快速免疫反應(yīng)及低BP反彈的報(bào)道6、7。其他也有報(bào)道行腹部、乳腺、肩部手術(shù)者輸入腺苷80g.kg-1.min-1 期間，動(dòng)脈壓無(wú)任何改變。同時(shí)靜脈給予ATP和腺苷150-300g.kg-1.min-1 能成功的拮抗去甲腎上腺素或交感神經(jīng)刺激致的血管收縮反應(yīng)。1.3 預(yù)防圍手術(shù)期疼痛腺苷在緩解急性疼痛，減少圍手術(shù)期阿片類需求、減輕副作用、延長(zhǎng)鎮(zhèn)靜、防止惡心嘔吐、保持循環(huán)呼吸穩(wěn)定方面有重要作用。有人在雙盲隨機(jī)交

7、叉對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)以劑量50-70g.kg-1.min-1靜脈輸入腺苷會(huì)減輕疼痛很明顯8。如以腺苷70g.kg-1.min-1輸入30分鐘與對(duì)照組以嗎啡（20g.kg-1.min-1）輸入5分鐘或以氯氨酮（20g.kg-1.min-1）輸入5分鐘減少缺血性疼痛效果明顯9。而且若將三者聯(lián)合給藥，則有減輕疼痛的疊加效應(yīng)。在行乳腺、婦產(chǎn)、普外科手術(shù)的患者中，系統(tǒng)地輸入腺苷（80g.kg-1.min-1）將顯著減少圍術(shù)期異氟醚需求及術(shù)后疼痛。而且在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)阿片類需求減少大約25%。全麻期間輸入腺苷有利于蘇醒期快恢復(fù)及緩解持續(xù)的術(shù)后痛10。減少阿片用量，減輕負(fù)作用。如延長(zhǎng)鎮(zhèn)靜、防止循環(huán)、呼吸的不穩(wěn)定

8、，防止惡心、嘔吐等方面均優(yōu)于瑞芬太尼（0.05-0.5g.kg-1.min-1）。腺苷還通過(guò)抑制傷害性知覺(jué)的傳遞發(fā)揮作用。其可能的機(jī)制為：以中樞A1受體為媒介導(dǎo)的抗傷害知覺(jué)，及通過(guò)A2A A3受體抑制外周性炎癥過(guò)程。即在手術(shù)受損組織及隨后的炎癥反應(yīng)過(guò)程中，腺苷既抑制中樞敏感性又抑制周圍的以達(dá)到預(yù)防術(shù)后疼痛的目的11。2.在危急重癥中的價(jià)值2.1 膿毒癥和休克 危急重癥病人中休克及多器官功能衰竭扔為死亡的主要原因。休克的特征為循環(huán)不當(dāng)導(dǎo)致血流分布不均、低氧血癥、組織受損。休克后復(fù)蘇期也與組織損害及器官功能喪失的進(jìn)展有關(guān)。嚴(yán)重的膿毒癥及膿毒癥休克仍有一高的死亡率。目前活化蛋白C的再合成為此提供了美

9、好的前景12、13。有報(bào)道ATP-MgCl2在治療失血性休克中的有益效應(yīng)。盡管有人認(rèn)為其作用在于恢復(fù)能量供應(yīng)，但相對(duì)于機(jī)體的ATP儲(chǔ)量，應(yīng)用的ATP-MgCl2量很微小。而嘌呤受體的發(fā)現(xiàn)為ATP-MgCl2的這一有益效應(yīng)提供；餓科學(xué)的解釋。如改善血流、微循環(huán)、能量平衡、細(xì)胞及腺粒體功能14。實(shí)驗(yàn)研究對(duì)鼠和小豬在失血性休克、膿毒癥、扁桃體炎后ATP-MgCl2可增加缺血后腎功能的恢復(fù)。在老鼠的低氧性肺血管收縮模型中，對(duì)缺血再灌注組織損傷ATP-MgCl2的有益效應(yīng)可能作為能量提供給組織。膿毒癥后早期應(yīng)用ATP-MgCl2能減弱受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張，因此ATP在膿毒癥的高動(dòng)力狀態(tài)期間保持內(nèi)皮細(xì)

10、胞的功能15。 有研究表明當(dāng)發(fā)作膿毒癥時(shí)用ATP-MgCl2治療明顯增加淋巴細(xì)胞ATP的水平及促有絲分裂，改善淋巴細(xì)胞水平。同時(shí)也表明在晚期膿毒癥時(shí)淋巴細(xì)胞ATP水平的下降很可能是缺陷的淋巴細(xì)胞促有絲分裂的能力不足的原因。另外，ATP和腺苷對(duì)這種特別的靶器官即處理受損的微循環(huán)中能提供對(duì)于目前血管加壓素的有價(jià)值的替代治療，以增加動(dòng)脈壓16。同時(shí)又合并ATP的血管舒張效應(yīng)，二者共同使然，增加心輸出量，也能改善微循環(huán)及組織灌注以增加氧供/攝取。2.2慢性疼痛治療價(jià)值有報(bào)道低劑量腺苷（50g.kg-1.min-1）緩解神經(jīng)性疼痛、高敏痛、異常性疼痛17，輸入腺苷45-60分鐘，引起6/7病人疼痛改善。

11、而且腺苷對(duì)中樞高興奮性的效應(yīng)比其對(duì)受體的直接效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。另一項(xiàng)研究結(jié)論也支持腺苷的鎮(zhèn)痛作用即：即具有神經(jīng)痛的患者對(duì)照于有 損傷但無(wú)疼痛的患者，血液及腦髓液中腺苷水平減少。國(guó)內(nèi)有報(bào)道蛛網(wǎng)膜下腔注射腺苷抗傷害作用的報(bào)道18。2.3 其他方面：有研究表明腺苷及ATP亦通過(guò)KATP通道在哮喘、慢性阻塞性肺部疾病中及治療肺A高壓方面的理想靶標(biāo)19。3腺苷及ATP的作用機(jī)制3.1腺苷與ATP的生物學(xué)性質(zhì)大量附膜受體通過(guò)AYP及腺苷來(lái)媒介細(xì)胞信號(hào)作用，這些嘌呤受體最終被細(xì)胞外的ATP和腺苷引發(fā)多種效應(yīng)。迄今嘌呤受體有兩大家族：P1腺苷和P2受體（ATP）20。P1受體是G-蛋白耦聯(lián)受體，已有4個(gè)確定亞

12、型A1、A2B、A2A、A3，腺苷對(duì)不同受體亞型顯示不同的親和度21。P2受體分為P2X和P2Y型，其仍有大量的受體亞型，其中P2X受體是受體-門控通道，目前確定7個(gè)亞型（P2X1-7），所有亞型均為生理激動(dòng)劑ATP活化22、23。P2Y受體是G-蛋白耦聯(lián)受體，其共有8個(gè)亞型：P2Y1、2、4、6、11-14。24、25、26尤為特殊者P2Y據(jù)連續(xù)同源性又分為二型：型包含特殊嘌呤受體P2Y1、P2Y11，特定嘧啶受體：P2Y4、P2Y6及混合特定受體P2Y2。 型包含兩種特殊受體：ADP受體（P2Y12、P2Y13），最近又認(rèn)定有UDP-glucose受體（P2Y14）27。P11、P2受體廣

13、泛分布于機(jī)體組織。受體在個(gè)體細(xì)胞或特殊組織中表達(dá)程度部分地決定受體介導(dǎo)的ATP效應(yīng)。 。28、29。二是可能通過(guò)心肌PKC通路的激活和ATP敏感性鉀通道的開(kāi)放起作用，其中鉀通道開(kāi)放劑是選擇性作用于血管平滑肌的藥物，具有降壓、擴(kuò)張冠脈作用及保護(hù)心肌。鉀通道開(kāi)放劑是一類選擇性作用于血管平滑肌的藥物，具有降壓、擴(kuò)張冠脈作用及保護(hù)心肌的作用。同時(shí)腺苷A1受體介導(dǎo)了預(yù)適應(yīng)的早期和延遲保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可能由熱休克蛋白70介導(dǎo)維持高表達(dá)，抗氧化能力動(dòng)員，一氧化氮合成酶激活及腺苷受體激活有關(guān)。腺苷在局部組織血流不足發(fā)生缺氧時(shí)濃度增加，作用于局部腺苷受體使微BV擴(kuò)張和血流代償性增加，是保持局部組織氧代謝和

14、穩(wěn)定BV阻力的作用30。1受體的4個(gè)亞型。在脊髓抗傷害性感覺(jué)方面起著重要作用；其二為也通過(guò)ATP敏感性K+通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。于突觸前減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；于實(shí)觸后使脊髓神經(jīng)元超極化。其既有中樞性A受體介導(dǎo)的抗傷寒性感覺(jué)，又通過(guò)外周A2A及A3受體抑制外周的炎癥反應(yīng)過(guò)程。ATP及腺苷在蛛網(wǎng)膜下腔注射抗損傷性作用，也與ATP敏感性鉀通道有關(guān)18。ATP通道，引起肺BV收縮，ET-1與ET-A受體結(jié)合，通過(guò)抑制性G蛋白使腺苷酸環(huán)化酶活性降低，ATP消耗減少，細(xì)胞內(nèi)側(cè)ATP濃度增加，KATP通道關(guān)閉，或通過(guò)磷脂酶C、蛋白激酶C抑制肺血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道，肺BV收縮，肺A壓增高。KATP開(kāi)放劑開(kāi)放

15、肺A平滑肌細(xì)胞膜KATP通道，K+外流增加，細(xì)胞膜超極化或復(fù)極化，抑制電壓依賴性鈣通道的開(kāi)放，抑制三磷酸肌醇的形成，減少血管收縮因子誘導(dǎo)Ca2+從胞漿池釋放，降低平滑肌細(xì)胞收縮系統(tǒng)對(duì)Ca2+的敏感性，通過(guò)Na+- Ca2+交換器，加速細(xì)胞內(nèi)Ca2+的清除，從而降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度,抑制平滑肌細(xì)胞收縮19。 綜上，ATP在麻醉與重癥監(jiān)護(hù)治療中提供了另外的治療選擇，其應(yīng)用于疼痛管理、急慢性疼痛、血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)及休克的治療方面似乎前景廣闊，因而研究探討其應(yīng)用具有重要的理論和臨床意義。 參考文獻(xiàn)1. Pelleg A. Mechanisms of action and therapeutic p

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