1、監管環境下的溶出度試驗 劑量和豁免生物等效性有關 工藝放大和工藝改變對溶出度試驗的要求 （變更） F2相似因子 體內外相關性 BCS豁免生物等效性溶出度試驗在獲取豁免生物等效性的作用 成比例或不成比例的劑量豁免生物學研究 變更，包括在材料工藝方面的改變；在臨床評估過程中的橋接研究。 線性擴張傳統的豁免生物 等效性研究正比公式正比公式 這種形式豁免生物等效性研究一直被接受，甚至在有形式機械論之前 最初應用在知名產品變更變更 FDA宣布在工藝過程中即使是小的改變可能導致生物等效性的改變 FDA同時宣布他們不確定溶出度試驗能否充分反映產品的生物等效性NfG關于生物利用度和生物等效性的調查研究 生物等

2、效性研究替代推斷 證明相同公式下成比例劑量之間的相似性 證明來自不同成員國的參比產品之間的相似性 證明一個有效成分的不同劑型（包括變更的、新的、本質上相似的產品）和參比藥品之間的相似性 為了收集產品批與批之間的一致性信息，以便選擇合適的批次進行體內研究一個“成比例”的產品成比例成比例 通過增加劑量重量生產相同配方的不同強度 頻繁地通過不同的壓縮重量制備常用顆粒 例如100mg顆粒壓縮成10mg片劑，200mg相同顆粒壓縮成20mg不成比例不成比例 配方設計師有兩個常用的步驟： 通過增加較多量的輔料（例如乳糖）和少量的原料藥保持相同的重量 通過增加總體的輔料來保持相同的重量5mg活性成分+200

3、mg總體輔料2mg活性成分+203mg總體輔料FDA和和EMEA在定義上有微小不同在定義上有微小不同成比例的劑量有微小不同在于FDA量化原料藥“高滲透性”的pH相似的變化范圍，FDA為1.0-7.5，EMEA為1.0-6.8不同強度下豁免生物等效性研究London, 20 January 2010Doc. Ref.: CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1關于生物等效性的調查研究的指南 A）通過相同的工藝過程生產藥物制劑 B)不同強度的特定組成成分是相同的 C）藥效組成在數量上是成比例的，也就是不同的強度的制劑每種輔料的數量和活性成分之間的比例是相同的（對于快速釋放的藥品，涂層

4、成分，膠囊殼，顏色和香味不需要遵循此原則） D）合適的體外溶出度數據應該能確定豁免體內生物等效性試驗不成比例定義 如果在數量上成比例成分存在一些誤差，如果下面的條件i）和ii）或i）和iii）適用于生物等效性研究的強度和豁免生物等效性研究的強度，那么條件C也認為是滿足條件的 i.活性成分少于片劑核心重量或膠囊含量的5% ii.對于相關強度，不同輔料的數量或膠囊內容物含量是相同的，僅僅是活性成分數量的不同 iii.內容物量的改變解釋了活性成分量的改變 其他輔料的數量或膠囊內容物含量應該與相應的強度一致線性藥代動力學和豁免生物學研究 早期的指南認為線性藥代動力學是非常重要的 目前指南的藍圖要求使用

5、高強度 對于產品僅用一個強度建立生物等效性是充足的 生物等效性研究一般在高強度下進行。符合線性藥代動力學的藥品或藥物結構是高溶解性，低強度的而不是高強度的也是被接受的 高強度規則的誤差 低強度可能對志愿者有臨床威脅 更高強度（甚至呈倍數的片劑）是否有對試驗的危險性和問題的敏感性非線性藥代動力學單一劑量的研究單一劑量的研究 呈現非線性藥代動力學的藥物，特點是隨著治療劑量范圍的增加，AUC呈超過倍數的增加。高高/低劑量研究低劑量研究 隨著劑量的增加（非一般情況），AUC也會增加，需要研究高/低劑量 有許多特別案例的免責條款，例如攝取飽和，未使用可能影響這種情況和安全性和敏感性相關的參數的特殊賦形劑

6、，Section 4.2.2要求提供豁免生物學研究的溶出度數據 合適的體外溶出度應該能充分確認可以豁免體外生物利用度研究。因此，先前應該在不同的pH下研究溶出度（一般在pH1.2，4.5，6.8，除非有其他的要求） 體外溶出度的相似性應該在所有條件下使用申報產品系列進行說明 也就是說，在附加強度和一般強度之間（也就是說批次間）做生物利用度試驗Section 4.2.2繼續 在漏槽條件下的pH值可能不能對所有強度都試用。然而，比較參比藥物產品的單個強度應該可以確定這個發現是與藥物相關的而不只是構想 另外，申請人應該提供同一劑量的相似性證明文件（例如比較2個5mg的片劑和一個10mg的片劑）Sec

7、tion 4.2.2的解釋變更 生命周期管理 在新藥開發或工藝放大或最終劑型的生產期間，需要改變材料或工藝 需要證明沒有改變安全性或有效性FDA初始的基于變更的規則 FDA規定任何的變更都有可能改變產品的生物利用度，因此，所有的變更都應該有生物等效性數據支撐 創新藥和仿制藥的工廠都反對這個觀點 FDA委托Ausburger教授證明劑型微小改變而需要更多的生物學研究的臨界值！ 結果表明兩種藥品，雷尼替丁和美托洛爾無論做什么改變，產品都具有生物等效性結果 建立了委員會來調查為什么特定產品對劑型改變是相對不敏感的，并定義哪些改變可以僅通過溶出度試驗結果就可以接受的 這個結果導致了2個不同的方向 哪些

8、類型的變更是低風險的（定義了過程和產品） 特定產品（主要是一般的產品）獲準不需要做生物等效性試驗放大生產與批準后變更（SUPAC）USP豁免體內生物學研究指南放大生產與批準后變更的重要性 放大生產與批準后變更對仿制藥工廠和對新藥工廠一樣重要 原始的放大生產與批準后變更僅僅是申請變更的設想 放大生產與批準后變更作為科學的管理決斷已經發展到其他領域，但在歐洲比在美國發展的廣 舉例來說在歐洲（或者做27中生物學研究）不同市場上產品的相似性是非常重要的因素，而在美國是不相關的相似 生物等效性替代推論 證明相同公式下成比例劑量之間的相似性 證明來自不同成員國的參比產品之間的相似性 證明一個有效成分的不同

9、劑型（包括變更的、新的、本質上相似的產品）和參比藥品之間的相似性 翻譯成問題 依據溶出度試驗資料的相似性是什么？相似性是什么？F2相似因子 明顯的要求就是溶出曲線應該相似 起初這由申請者的判斷來決定 FDA對此存有疑惑并引進了數學定義 一些法規機構已經認可并制定了絕對標準，也就是，f2相似因子必須大于50%（49%不通過，51才通過） 這是溶出試驗的總體誤區，暗示了遠高于我們目前的方法學準確度水平。F2相似因子的要求嚴格的，但是“靈活的”采樣時間點的影響體內和體外f2因子的問題是f2因子能否通過如果溶出試驗是沒有識別力的溶出試驗是沒有識別力的 溶出限制吸收 溶出介質選擇錯誤溶出試驗有識別性的溶

10、出試驗有識別性的 溶解性限制吸收 滲透性限制吸收 試驗系統的儀器劑型的設計問題？ 成批生產的藥品的樣品應該比較批次間的差異，應該使用合適的溶出試驗條件顯示相似的體外溶出度 有一個公司已經通過了生物學研究，但是因為他們產品的再生理上是不同的，他們遞交的產品和參比制劑有不同的溶出表現 例如在歐洲，片劑和膠囊被認為是同一劑型，是具有生物等效性的，但他們經常有不同的溶出表現F1不同因子 不同因子（f1）是計算每個時間兩條曲線之間的不同百分比，是兩條曲線之間的相對錯誤的測定： N表示時間點的數量，R表示在時間t時相對批次的溶出度，T在時間t時試驗批次的溶出度。 認為0到15表示兩個劑型間僅有微小差別 我

11、們正在尋找一個有效的對比，盡管絕大多數官方統計方法會尋求不同，但絕大多數機構會問f2（相似因子），而f1就像方差分析 巴西N.B.和俄羅斯權威人士要求兩個因子都應考察變更 因為美國和歐洲對于歸檔變更的系統是不同的，豁免體內研究試驗相關的指南在不同的篇幅：歐洲變更1234/2008直接包含溶出 B.I.b.1活性物質的生產過程中，規格參數和/或活性物質的限制，起始物料/中間體/試劑的改變 B.II.a.2制劑外形上形狀或尺寸的改變 B.II.a.3產品的成分（輔料）的改變 B.II.a.4口服制劑包衣重量或膠囊殼重量的改變體內外相關性 在臨床研究過程中大部分使用f2因子來體現變更定義 FDA定義

12、的體內外相關性：“一個預測性的數學模型來描述制劑的體外性質與體內反應之間的相關性” 也就是： 尋找一個合適的數學模型來描述體內外溶出的關系 選擇不同的溶出條件來滿足體內溶出模式體內外相關性水平 Level A 制劑產品在體外溶出和體內吸收速率點對點的相關性 Level B 比較體外溶出度的平均值和體內溶出度平均值 Level C 單個溶出時間點的藥物溶解數量和藥代動力學參數的單點比較Level “A”相關性 制劑產品在體外溶出和體內吸收速率點對點的相關性 通常通過兩個階段過程進行評估（例如，通過比較吸收部分和溶解部分的數值去卷積， Wagner-Nelson and Loo-Riegelman

13、 方程） 一般是呈線性的，但非線性也是可以接受的試驗方法 構想在不同溶出條件下做實驗 通過交叉設計進行單個參數研究 尋找體外溶出條件，使這個方法與體內速率存在相似性 特別要求統一時間因素LEVEL A 通過每個血漿水平和單點溶出度（這個溶出度被開發來完全反映血漿水平曲線）開發點對點的相關性。 至于Level A的相關性，體外溶出曲線可以替代體內吸收過程 因此，使用相同的構想，生產地點、生產方法、原料供應，微小的構想修改、甚至是產品強度的改變能夠調整而不需要多做臨床研究 為制劑定義一個真實的有意義的（體內表明）質量控制方法，這個方法是制劑性能的預測， 劑型研究理論上應該至少不小于10%的溶出le

14、vel A相關性的發展體內體內 通過改進的釋放度劑型明確的生物利用度研究獲得血漿水平或尿排泄的數據，領域這些數據治療反褶積過程 任何反褶積過程（也就是質量平衡或數學上的去卷積）都會產生可以接受的結果體外體外 做生物研究的批次做過體外溶出度評估，溶出條件變化的影響 不是在所有條件下都需要研究劑型的溶出度 條件的數量很大程度上取決于在更加普通的研究條件下（儀器、攪拌強度、或溶出介質或pH值）能否通過體外結果找到相關性，相關系數A 體外溶出曲線與藥物攝取速率曲線進行比較。用各種方法進行試驗。 另一方面，簡單的制定一條曲線通常可以表明相關性的存在。給每條曲線定義方程就可以定量，比較相應的常數 表現相關

15、性的最簡單方法是計算體內吸收部分與體外釋放部分的比值。 Level A相關性，這個關系通常為斜率為1的線性 截距可能是0也可能不是0，這取決于在系統開始前到藥物體內釋放是否有滯后時間，或者吸收速率是否不是瞬間的相關系數A簡單的A的相關性FDA “一旦Level A相關性被建立，體外試驗可能用于工藝變動的影響，例如微小的構想改變，制備地點和設備的改變，替換輔料供應商，和在相同劑型下劑型強度的改變”“這有一個問題，是否可以外推Level B 和 C是否有相關性”其他水平（對實際無用，可做學術研究）Level BOne point relationship Mean in-vitro dissolu

16、tion time ofthe product/either the mean invivoresidence time or the meanin-vivo dissolution time by usingthe principles of statisticalmoment analysis or In-vitro dissolution rate constant/ the absorption rate constant FDA one cannot rely upon a Level Bcorrelation alone to justifyformulation modifica

17、tion,manufacturing site change,excipient source change. In addition ,in vitro data fromsuch a correlation could not beused to justify the extremes ofquality control standardsLevel COne point relationship This category relates onedissolution time point(t50%,t90%,etc.)to onepharmacokinetic parameter s

18、uchas AUC, Cmax,or Tmax. It does not reflect the shape ofthe plasma level, which is thecritical factor that defines theperformance of modified-releaseproducts. FDA Since this type of correlation isnot predictive of actual in vivoproduct performance, it isgenerally only useful as a guidein formulatio

19、n development or asa production quality control實踐說明 Level A是有價值的，但在多數情況下，對IR產品是可能的，需要證明沒有相關性 B和C相關性對藥物動力學家是有意義的，但沒有任何管理意義。記住所有相關性問題 生物學研究代替臨床療效 用完全具有臨床等效性的產品進行生物學研究可能會失敗 生物學研究沒有通過，重復研究，又通過了，可以被完美地接受 溶出試驗代替生物學研究 如果通過了生物學研究，就可以主張溶出試驗與控制劑型是相關的，不必擔心標準溶出試驗方法（USP對于相同的AB規定產品有幾種溶出試驗方法）相關性的所有問題，保持真實感 記住沒有人的胃

20、里有鋼管在旋轉生物制藥學分類系統（BCS） BCS的發現，BCS建立在豁免體內生物學試驗額度基礎上 豁免生物等效性的監管模式是使用分析方法的風險沒有初始意圖 從來都沒有預期會贊成一般口服制劑不做生物學研究BCS的產生BCSBCS量化可能性可能性不可能性不可能性空腸滲透性灌輸 （x10-4cm/s） 10 1 0.1 0.01 當溶出速率胃排空，溶出速率不可能是速率的決定因素 溶出可能是決定體內外相關性的因素，要求試驗 和上面相同，但需要建立為什么吸收是不完全的。特定輔料的敏感性 一般在體外溶出試驗中“有問題”的產品不可能都是可靠的，體內外相關性是可能的，但未必是。1 10 100 1000 1

21、0000 100000要求在pH1-8之間的最低溶解性的最高劑量的溶出體積（ml）目前的食品法規管理BCS BCS考慮了三方面主要因素，固體口服制劑產品吸收的速率和程度：溶解度，腸道滲透性，分解 如果快速溶解的BCS分類1的產品的不同劑型在生理pH范圍內表現出快速且相似的溶出試驗結果是可以豁免生物學研究 BCS定義快速溶出試驗為：在30min內溶出度達到85%。如果溶出度在整個pH范圍里都是這個速率，溶出速率就不會限制吸收根據BCS分類藥物 Class I HS/HP Verapamil, propranalol, metoprolol, pregabalin Class II LS/HP K

22、etoprofen, carbamazepine, naproxen, amprenavir, nifedipine, nisoldipine, ketoconazole, nicardipine, mefenamic acid, griseofulvin, Class III HS/LP Ranitidine, cimetidine, atenolol, gabapentin Class IV LS/LP Hydrochlorothiazide, furosemide三個主要的因素控制著藥物吸收的速率和程度豁免生物學研究的主要注意事項與活性成分相關的特性與活性成分相關的特性 治療失敗的風險或

23、藥物不良 反應 生物非等效性的風險 溶解度 顆粒粒徑 多晶型 藥代動力學特性 備注：藥品成分可以使用好的文獻數據，但藥品的數據必須明確地通過試驗獲得與藥品相關的特性與藥品相關的特性 快速溶解 輔料（所有常見的） 與活性成分的物理化學特性相關的生產什么時候BCS豁免適用？ BCS建立在豁免生物學研究過程的基礎上意味著減少體內生物等效性研究，也就是，它可以替代體內生物等效性研究。如果通過令人滿意的體外數據來證明在體內的表現具有等效性，體內生物等效性研究可以被豁免 受限制 已知吸收度的高溶解性藥品 同樣劑型的固體制劑 緩釋劑，口腔粘膜藥，或咀嚼片 對于口腔吸收藥品， BCS可能只有在口腔不吸收的情況

24、下適用 非狹窄治療指數狹窄的治療指數的藥品是什么？ 在血液中的中毒濃度和最低有效濃度之間沒有明顯不同 藥品安全性和有效性的使用要求仔細的含量和病人管理 對于治療區間狹窄的產品，就會反對豁免行為 如果治療已經開始，是反對更換供應商的。左旋甲狀腺素卡馬西平華法林治療水平狹窄的治療區間兩個主要的法規機構 BCS分類可能允許豁免生物學研究 美國：Class1，歐洲：Class1/3 高滲透性 美國：90%，歐洲：85% 快速溶出 美國：85%m 30min 3個pH值下，歐洲85% 15min 3個pH值下 表面活性劑 美國：如果經證明了，歐洲：不被用作BCS豁免生物學研究的理由最新的健康指南加拿大，

25、2014年5月EMA BCS biowaiver 目前的指南 2010年1月引言 BCS建立在豁免生物學研究過程的基礎上，這就意味著減少體內生物等效性研究，也就是，它可以替代體內生物等效性研究。如果通過令人滿意的體外數據來證明與在體內的表現具有等效性，體內生物等效性研究可以被豁免引言繼續 申請BCS豁免生物學研究僅限于已知人體吸收情況的高溶解性的藥品，并且沒有狹窄的治療指數（見4.1.9部分）。這個理念適用于有相同制劑形式的快速釋放的口服固體藥品或全身作用的藥品。然而，它不適用于口腔粘膜藥，咀嚼片和緩釋劑。對于口腔吸收藥品，BCS可能只有在口腔不吸收的情況下適用?？偨Y要求（Class1） 建立

26、在BCS基礎上的豁免生物學研究的適用于快速釋放藥物產品的要求： 證明原料藥顯示高溶解性并且完全吸收（BCS class I；詳情見section III）并且 體外溶解度試驗的特性要么非?？焖伲ㄔ?5 min內溶出度 85 % ）要么相似快速（在30 min內溶出度 85 % ），并且參比制劑已經證明有具體的要求（見section IV.1 ） ，并且 可能影響生物利用度的輔料在質量上和數量上是相同的。一般來說，相似數量的相同輔料的使用認為是比較好的（見section IV.2 ）總結要求（Class3） 建立在BCS基礎上的豁免生物學研究的也適用于下面快速釋放藥物產品的要求： 證明原料藥顯示

27、高溶解性并且有限吸收（BCS class III；詳情見section III）并且 體外溶解度試驗的特性要非?？焖伲ㄔ?5 min內溶出度 85 % ），并且參比制劑已經證明有具體的要求（見section IV.1 ） ，并且 可能影響生物利用度的輔料在質量上和數量上是相同的，其他輔料在質量上相同并在數量上相似（見section IV.2 ）。一般，不恰當豁免生物學研究的決定帶來的風險，BCS class III的產品比BCS class I的產品應該更加批評性的評估（例如特定點的吸收，在吸收位點處運輸蛋白交換的風險，輔料組成和治療學的風險）。BCS豁免生物學研究（EMA） 豁免生物學研究不

28、適用的情況：試驗產品含有不同的酯，異構體，異構體混合物，來自參比制劑的活性成分的復合體或衍生物，因為這些不同可能導致不同的生物利用度，而這種影響通過使用建立在BCS基礎上的豁免生物學研究觀點上的實驗手段是無法推測的。 然而，試驗中的活性成分和參比制劑是相同的，或包含相同的或可比較的鹽，體內生物利用度研究在一些情況下可能不滿足上面描述的要求不同的鹽是可用的，如果證明它們有相似的溶解性并且屬于BCS Class I除了class 1的原料藥怎么樣呢 目前，絕大多數的監管機構至少認為對于class 1的原料藥的豁免生物學研究 絕大多數不接受除了class 1的原料藥 如果被問到或他們注意到不是cla

29、ss 1的原料藥 class 3的原料藥是許多爭辯的主題我相信對三種溶出介質的要求是不需要限制的。有許多公認的專家（主要是學術人事），他們同意但是他們沒能說服監管機構生物學研究不要求溶解性如果活性成分在酸中能快速溶解，不管它在pH6.8下的溶解度怎么樣。在受管制市場上的BCS接受度 NL, SW 和 DE制定了一些“正面的”藥品列表索他洛爾在德國，歐洲。日本的藥物生物化學 2004 :58;145-150 其他權威人士從不愿意到極其不愿意 因為在所有pH下比較溶解度的要求和滲透性絕對知識，“清楚”解釋被限制 Class I分類里的產品沒有巨大的經濟上的利益，生物學研究是不昂貴的。FDAFDA目

30、前形勢 Class I藥物是合適的 申請人必須遞交確認Class I狀態的支撐性數據 原料藥是高溶解性的并可滲透的 信息檢索的劑型是快速溶解的 30min內不少于85%的釋放量 使用900ml，漿法50rpm或籃法100rpm 0.1N鹽酸或不含酶的模擬胃酸 pH4.5緩沖液 pH6.8緩沖液或不含酶類的模擬腸液 沒有狹窄的治療指數管理救助的例子FDA藥品評價和研究中心 包括在臨床和市售劑型之間豁免體內生物等效性研究 對新的強度豁免體內生物等效性研究 對市售劑型的不同強度豁免體內生物等效性研究 對建立在早期批準知識基礎上的新藥制劑申請豁免體內生物等效性研究 普瑞巴林 創新公司有三種劑型，11種

31、強度 比較交給FDA檢察官的每個系列的高的和低的強度的溶出資料，與傳統的體內生物利用度方法比較減少體內關于缺少BCS相似性的要求FDA生物等效性/生物利用度的官方數據庫2009年報道（未提及名稱）他們已經證明12中仿制藥是BCS Class 1豁免生物學研究 一種細胞毒素抗癌藥，生物學研究不能在健康的志愿者身上進行試驗，因此FDA鼓勵豁免生物學研究。FDA對于仿制藥關鍵路線的主導權 對BCS Class II藥品豁免生物學研究 許多藥物被分類為BCS Class II，因為在低pH下有高溶解性，但沒有通過在高pH下的BCS限制。絕大多數這些藥品在暴露于低溶解度的pH環境之前在體內快速吸收。 備

32、注這不是說BCS Class II藥品可以豁免生物學研究，僅僅是目前BCS Class II分類中一些藥物實際上是屬于BCS Class I的。FDA對于仿制藥關鍵路線的主導權 對BCS Class III藥品豁免生物學研究 對于BCS Class III分類藥物中快速溶解的劑型（高溶解性，低滲透性），腸道滲透性被認為是口服制劑吸收的主要限速步驟。 BCS Class III分類藥品的腸道吸收動力學可以被藥品的生物藥劑學和生理學特性控制，而不是劑型因素（輔料不影響藥物滲透性）或藥物腸停留時間。FDA對于仿制藥關鍵路線的主導權 生理相關溶出試驗的發展 生理相關溶出方法系統的發展將給藥劑學家提供合

33、適的與體內釋放相關的性能標準，允許監管部門比較多種產品有意義的溶出性能。日本日本國立衛生研究院已經建立了一般藥品、批準后的劑型和現有藥品改變劑量的生物等效性和生物利用度豁免生物學研究的要求。日本國立衛生研究院通過使用多媒體溶出度試驗建立了生物利用度。在這種體系下，日本國立衛生研究院要求藥品溶解性不能是低溶解性，不考慮滲透性并且對豁免生物學研究的溶出度要求沒有要求 日本人管理法規不接受第一次申請的一般藥品豁免生物學研究；因此，日本國立衛生研究院一直要求進行體內生物等效性試驗在日本BCS分類藥品被完全接受豁免生物學研究是不可能的；BCS在日本國立衛生研究院眼里是可疑的。 日本國立衛生研究院堅持劑型

34、和工藝而不是溶解度和滲透性顯示生物等效性 日本國立衛生研究院同時申明在美國BCS用來增加溶出試驗的應用，在日本BCS實際上減少了溶出試驗的應用，因為他們已經被大量的申請了 日本國立衛生研究院爭論到許多藥物還不知道它的滲透性，這就使它很難使用BCS來建立標準的生物等效性研究中國預計制藥工廠每年有800萬美元花費在生物等效性研究上，中國堅持認為有益于大量豁免生物學研究，特別是當藥品工廠擴展藥品尺寸和地理范圍2011年，中國提出了建立在BCS基礎上的豁免生物學研究的政策來評估信息檢索的固體口服劑型 作者Ning and Qu-neng提議中國應該使用WHO的體外溶出度標準，并建議Class I 和C

35、lass III藥品是有資格豁免生物學研究的 建議再測試片和參比制劑間輔料應該在質量上是相同的，在數量上是相似的豁免生物學研究的方法僅僅當潛在的利益超過不適當的豁免生物學研究決定的風險（依據公共安全和病人的風險）才適用從2011年開始，中國國家食品藥品監督管理局允許豁免生物等效性研究，如果信息檢索的固體口服制劑有問題，要么是未加可能會影響藥物吸收的輔料的一般藥品，要么是Class I分類藥品可以經受住批準后一些變更的考驗。 FIP-BPS行業集團BCS和豁免生物學研究已經開始收集建立在BCS基礎上的基本藥物產品公共可獲得的信息 可選藥物的選擇建立在WHO的“一般藥物列表”中，為了幫助發展中國家

36、更容易獲得在數據庫中收納的隸屬于BCS class 1的一般藥物豁免生物學研究。 這些專論是重要的文獻綜述，收集和組織了相關的數據來考慮是否可以推薦原料藥的新劑型豁免生物學研究。Pub in J Pharm Sci世界衛生組織帶頭 WHO的目的不同于其他的監管機構 他們主要關心讓貧窮的地區獲得便宜的藥品 統計學沒有人們獲得有效治療的產品來的重要 在非生物等效性的微小風險和沒有治療間選擇 許多引領BCS分類的人是WHO的多源采購顧問WHO的目的 促進了優質藥品在發展中國家的實用性，是他們可以承受的價格 來自最少發展經費公司的許多藥品是可供使用的 產品可能在WHO要求的GMP環境下生產，可能是穩定的、合適的，但缺少生物等效性數據 他們主要關心安全性和有效性而不是遵守一系列條件例如f2相似因子 治療風險是主要的標準 這就意味著WHO的要求監管機構最大的寬容 然而，他們推動其他監管機構去批判性的評估他們的要求，因為他們在同一個會議下討論這些內容WHO：多源采購參考：WHO技術報告書 ， No. 937, 2006, Page: 347