1、    針刺治療ptsd神經生物學研究進展    宋凱 張虹 熊凡捷 黃愛玲摘要 近年來，隨著經濟社會的快速發展與社會關系的復雜化和多元化，諸如自然災害、暴力犯罪、性侵害等創傷性事件頻頻發生，創傷后應激障礙（ptsd）的關注度正在逐年上升，如何防治ptsd成為重要的研究課題。針灸作為我國傳統醫學的瑰寶，在精神疾病的預防和治療方面有著豐富的經驗和獨特的優勢，臨床研究證實，針刺能有效改善ptsd的相關癥狀，然而其神經生物學機制到底為何，至今仍無定論。基于此，本文綜述了近些年發表的相關研究，企圖初步揭示針刺治療ptsd內在的神經生物學機制，為臨床治療提供參考。

2、關鍵詞 針刺;穴位;治療;創傷后應激障礙;神經生物學;神經元;機制;研究research advances of acupuncture in neurobiology therapy for post-traumatic stress disordersong kai，zhang hong，xiong fanjie，huang ailing（department of acpuncture and tuina，chengdu university of tcm，chengdu 610000，china）abstract in recent years，with the rapid devel

3、opment of the economy and society and the complexity and diversification of social relations，traumatic events such as natural disasters，violent crimes and sexual assaults have frequently occurred.attention to post-traumatic stress disorder （ptsd） is increasing year by year.how to prevent ptsd become

4、s an important research topic.as a treasure of traditional chinese medicine，acupuncture has rich experience and unique advantages in the prevention and treatment of mental diseases.clinical studies have confirmed that acupuncture can effectively improve the symptoms related to ptsd，but its internal

5、mechanism is still unclear.based on this，this paper reviewed relevant studies published in recent years，in an attempt to preliminarily reveal the intrinsic neurobiological mechanism of acupuncture treatment for ptsd and provide reference for clinical treatment.keywords acupuncture; acupoints; treatm

6、ent; ptsd; neurobiology; neurons; mechanism; research中圖分類號：r245文獻標識碼：adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.030創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，ptsd）是一種使人衰弱的精神障礙，通常暴露于諸如人為災害、機動車事故、兒童虐待等創傷性接觸事件1。流行病學研究顯示，世界上一半以上的人口經歷過創傷事件，ptsd的終生患病率和平均患病率分別為6.8%和8%2。在我國，由于近些年災害性事件頻發，ptsd發病率也呈上升趨勢，如1998年張北地震受災人群9

7、個月后ptsd發病率為24.4%。2008年四川5.12地震后ptsd發生率高達37.8%3。精神疾病的診斷和統計手冊第四版（dsm-iv）把創傷后應激障礙的特征定義為重新體驗創傷記憶，回避創傷提醒，以及普遍的過度興奮4。ptsd通常與其他精神疾病同時發生，最常見的并發癥診斷是抑郁癥5。目前，對于ptsd的主要治療方法包括以認知行為療法（cbt）為主的心理療法和藥物療法，但這2種方法存在患者配合度差、高戒斷率等缺陷。針灸是中醫學的瑰寶，在治療神志疾病方面有著豐富的經驗和獨到的優勢。國外文獻報道，針刺已經被證明在治療創傷后應激障礙和抑郁癥方面有潛在的好處6，然而，其內在的機制仍然值得，神經生物學

8、機制是當今闡釋ptsd發病成因研究較為深入而且理論相對成熟的機制，有研究表明，ptsd發病的主要神經生物學機制可能包括：hpa軸功能失調、神經遞質水平異常、谷氨酸系統失衡以及其他相關蛋白表達異常7，針刺可能正是通過以上途徑發揮其治療效應。基于此，本文綜述了目前已發表的相關研究，企圖初步揭示針灸治療ptsd內在的神經生物學機制，為后續的研究提供參考。1 針刺對hpa軸的調控下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal gland，hpa）在應激反應調控中具有重要作用，多種急慢性應激均可通過激活hpa軸而發病。研究發現，ptsd患者存在明顯的hpa軸功能紊亂

9、，這主要表現為促腎上腺皮質激素釋放因子（crf）改變、糖皮質激素和皮質類固醇受體改變8。越來越多的研究指出，糖皮質激素負反饋抑制作用增強和持續性低皮質醇反應可能是ptsd患者hpa軸功能紊亂的病理核心。相關研究表明，針刺可以實現對hpa軸的良性調節，可促進acth的分泌，增加腎上腺皮質重量，升高血中皮質醇含量9，因此調控hpa軸相關激素水平的變化可能是針刺治療ptsd的重要靶點之一。方氏研究發現10，電針可以減輕ptsd模型大鼠的焦慮情緒的作用，這可能與電針降低血清皮質酮水平，從而降低hpa軸活性有關。姚氏等11探討針刺對慢性情緒應激焦慮大鼠腎上腺anp、cnp及血漿cort水平的影響，發現針

10、刺治療慢性應激焦慮障礙可能與減少cort的釋放、抑制hpa軸有聯系。鹽皮質激素受體（mr）和糖皮質激素受體（gr）參與調節血中皮質酮水平，二者共同參與hpa軸的負反饋調節12，gr/mr比值的增加，可能是ptsd表型的生物標志物之一13。候氏等人的研究表明14，采用低頻電針刺激ptsd模型大鼠“百會”“足三里”穴可以改善其空間學習記憶能力，這與電針修復受損的海馬神經元，影響mr和gr的表達，調節它們之間的平衡，進而影響hpa軸的活性有關。2 針刺對異常神經遞質水平的調節根據目前的相關研究，5-羥色胺（5-ht）、去甲腎上腺素（ne）、多巴胺（da）和谷氨酸能神經相關遞質可能是ptsd神經生物學

11、機制中最重要的幾類神經遞質，上述神經遞質水平的失調可能會引起ptsd的相關病理變化15。針刺可能通過調控這些神經遞質水平的變化治療ptsd，這也是近年來關注較多的研究領域。2.1 5-羥色胺（5-ht）5-羥色胺是當前治療ptsd一線藥物ssris（5-ht再攝取抑制劑）治療效應的主要靶點，在創傷后應激障礙的研究中備受關注。5-ht在前腦的主要來源是中縫背核，在包括情緒、社交和獎勵相關的許多功能中發揮作用，并可能與crf和cort信號相互作用，從而導致應激與壓力等相關疾病16。林氏等采用連續單一刺激構建ptsd大鼠模型17，探討5-ht1a受體調控ptsd大鼠空間記憶的機制，結果表明，與對照組

12、比較，ptsd模型組大鼠海馬ca1區5-ht1a受體的表達顯著增加，這最終導致了ptsd大鼠空間記憶能力減退。丁氏觀察了針刺與艾灸對慢性不可預見性溫和應激抑郁模型大鼠前額皮質5-ht能系統的影響18，發現針刺及艾灸大椎、百會三周后，可以降低模型大鼠前額皮質5-ht的分解代謝水平，并改善前額皮質突觸后膜5-ht1a受體的低敏狀態。祁氏等以焦慮模型大鼠為觀察對象19，發現電針與五行音樂均能對焦慮模型大鼠高架十字迷宮行為學產生影響，并且降低模型大鼠下丘腦5-ht含量發揮抗焦慮效應。袁氏在情緒應激焦慮大鼠中樞5-羥色胺（5-ht）水平的調節作用及對其代謝產物含量的影響的研究中也得出了類似的結論20，電

13、針“百會”“三陰交”穴治療21 d后，運用熒光分光光度法測定大鼠下丘腦、杏仁核區5-ht的含量，結果顯示電針可降低模型大鼠以上2個腦區5-ht及5-hiaa的含量。2.2 去甲腎上腺素（ne）與一氧化氮（no）ne從lc（藍斑核）釋放到前腦，在覺醒和注意力方面起著關鍵的調節作用。其功能障礙可能導致創傷后應激障礙的癥狀，尤其是那些涉及覺醒的癥狀，如過度警惕、驚嚇、睡眠中斷和創傷提示反應等21。臨床和基礎研究證明，去甲腎上腺素能系統在情緒記憶的調控中起著關鍵的作用，尤其是與ptsd密切相關的條件性恐懼記憶的編碼和異常鞏固。相關研究表明，針刺可能通過抑制去甲腎上腺素能系統的高活動，減弱對刺激的反應及

14、創傷記憶的過度鞏固，從而阻止ptsd的形成。魏氏以慢性情緒應激焦慮模型大鼠為觀察對象22，電針大鼠“百會”，“三陰交”穴后，運用熒光分光光度法分別測定大鼠下丘腦、杏仁核區去甲腎上腺素（norepinephrine，ne）的含量，結果顯示電針組兩腦區兒茶酚胺類神經遞質含量下降（p<0.05）。表明電針抗焦慮效應可能與降低中樞兒茶酚胺類神經遞質有關。另有研究表明，一氧化氮（no）以及神經元型一氧化氮合酶（nnos）可能參與了ptsd突觸可塑性損傷、學習記憶能力下降等病理過程。謝氏等觀察了電針對ptsd模型大鼠藍斑核神經元型一氧化氮合酶（nnos）表達的影響23。結果顯示低頻電針大鼠“百會”，

15、“足三里”穴后，大鼠藍斑nnos（p<0.01）陽性細胞數明顯減少，平均灰度值顯著增加p<0.01）。候氏采用sps法制作ptsd模型大鼠24，造模后電針大鼠“百會”，“足三里”，rt-pcr方法和免疫組織化學結果顯示，電針組大鼠海馬nnos mrna表達恢復性下調，海馬ca1區、ca3區、nnos蛋白表達恢復性下調（p<0.05）。表明調nnos的表達可能是電針治療ptsd機制之一。2.3 多巴胺（da）最近的證據表明da可能在與創傷后應激障礙相關的行為中扮演著獨特的角色，包括恐懼學習和消退、成癮和快感缺乏癥。多項臨床研究表明da功能障礙與ptsd有關25。潘氏研究發現26

16、，對情緒應激模型大鼠針刺后，與模型組比較，外周血的da含量明顯上升，差異有統計學意義（p<0.01）。王氏研究發現針刺可以有效地上調海馬da的水平27，改善應激導致的大鼠焦慮和抑郁狀態，可能的機制是通過調節da系統對傷害性刺激的緊張性抑制作用，減輕應激對機體的損傷。2.4 谷氨酸能神經遞質谷氨酸（glu）與-氨基丁酸（gaba）作為重要的中樞神經系統興奮性和抑制性遞質，二者的平衡對維持神經系統正常功能具有重要意義。其中，glu可與nmda受體相互作用，在突觸可塑性、長時程增強等涉及ptsd學習記憶功能中發揮重要作用。常氏觀察了針刺對慢性束縛應激模型大鼠額葉和海馬中谷氨酸受體2/4（glu

17、 r2/4）表達的影響28，針刺“百會”“印堂”“三陰交”后，用western blot檢測大鼠海馬和額葉中glu r2/4表達，結果提示針刺組glu r2/4在海馬、額葉的表達顯著上升（p<0.01），gaba含量明顯降低（p<0.01）。而且針刺后谷氨酸脫羧酶（gad65，gad67）、谷氨酸轉運體（eaat3）、gaba轉運體1（gat1）等蛋白表達均發生變化26，因此推測針刺抗抑郁機制可能與興奮性氨基酸谷氨酸及其受體的表達有關。3 針刺對神經營養因子的調節神經營養因子（ntfs）是一組對神經細胞起特殊營養作用的多肽分子，是諸多細胞生長調節因子中的一類。近年來的研究表明，神經

18、營養因子具有抑制神經元損傷，調節突觸可塑性和神經遞質的傳遞等功能。目前，在ptsd的研究領域，對神經營養因子bdnf以及相關信號通路研究較為深入。許多研究表明，針刺可能通過調節bdnf在相關腦區的表達以及下游信號通路相關蛋白的變化參與ptsd的治療過程。丁氏觀察了電針對ptsd大鼠杏仁核bdnf-trkb-erk信號通路的影響30，結果顯示，電針干預后ptsd大鼠杏仁核bdnf、trkb表達上調，這可能最終影響了ptsd大鼠恐懼的獲得、消退和重建，從而對ptsd發揮治療作用。李氏的研究得到了相似的結論31，電針可上調ptsd大鼠海馬bdnf、gap-43、syn表達，促進受損海馬功能恢復，從而

19、恢復海馬學習記憶及海馬突觸可塑性。李氏以慢性溫和不可預知應激模型大鼠為研究對象，探討手針“百會”，“印堂”干預對腦源性神經營養因子表達的影響32，結果表明手針通過增加bdnf蛋白表達，改善模型大鼠抑郁樣行為，從而發揮抗抑郁效應。朱氏等觀察了電針對ptsd大鼠內側額葉皮質與杏仁核bdnf表達的影響33-34，采用連續單一刺激構建ptsd模型，電針“足三里”穴和“百會”穴，頻率為2hz，時間30 min，1次/d，連續電針21 d，用免疫組織化學方法觀察電針干預后相關腦區bdnf的表達，結果顯示，電針可抑制ptsd大鼠內側額葉皮質和杏仁核bdnf的下調，從而調節神經元活性，恢復相關神經環路功能。郟

20、氏等探討了電針對急性應激的調節作用35，采用急性束縛2 h制備急性束縛性應激模型，電針大鼠雙側足三里和三陰交后，采用western bolt技術檢測大鼠海馬組織中bdnf/trk b蛋白表達水平，結果顯示，與其他組別比較，電針組海馬組織bdnf和trk b mrna表達水平明顯上升（p<0.05），這可能是電針抗急性應激的內在機制。見圖1。4 針刺對神經膠質細胞的調節神經膠質細胞廣泛分布于中樞和外周神經系統中，具有支持、營養和修復的作用，對發揮神經元保護、穩定機體內環境意義重大。研究發現，星形膠質細胞與諸多神經營養因子和突觸可塑性密切相關，其中星形膠質細胞細胞表面標志物膠質纖維酸性蛋白（

21、gfap）可能是針刺治療ptsd等諸多腦病的重要靶點之一。董氏觀察了針刺對慢性束縛應激模型大鼠海馬gfap表達的影響36，針刺模型大鼠“百會”“印堂”、雙側“三陰交”后，用免疫蛋白印跡（western blot，wb）法檢測大鼠海馬gfap含量。結果顯示，針刺可顯著上調模型大鼠ast（海馬星形膠質細胞）中gfap的表達。姜氏探討電針在修復星形膠質細胞損傷介導的抗抑郁作用機制37，采用慢性不可預見性溫和刺激聯合孤養建立抑郁大鼠模型，電針四關穴3周后，大鼠海馬gfap含量和gfap mrna表達升高，與正常對照組比較差異有統計學意義（p<0.05）。提示電針修復星形膠質細胞損傷可能與提升海馬

22、組織gfap含量有關。5 針刺對神經元凋亡/氧化應激的調節研究發現，ptsd的發病與海馬形態改變、神經元發生減少和椎體神經元丟失有關38。ptsd動物模型顯示神經元凋亡增加和氧化損傷可能是海馬結構和功能損傷的原因。因此，抑制氧化損傷和抗海馬神經元凋亡有利于創傷后應激障礙的恢復，這可能是針刺發揮治療效應的另一個重要靶點。zhou氏等研究發現39，采用esps構建ptsd大鼠模型，造模14 d后，測定海馬組織nrf2、keap1、ho-1以及ampk的表達。結果表明，電針能增加nrf2和ho-1的表達，提高ampk的活性。電針預處理可通過調節keap1/nrf2抗氧化防御通路，改善了esps誘導的

23、焦慮樣行為，并且對創傷后應激障礙大鼠海馬神經元發揮保護作用。孫氏觀察了針刺對慢性束縛應激模型大鼠海馬凋亡相關因子的影響40，針刺組于每日應激前1 h針刺“百會”，“印堂”和雙側“三陰交”，用western blot法檢測大鼠海馬組織細胞色素c、caspase-3和aif的蛋白表達水平，用熒光探針技術檢測大鼠海馬組織活性氧ros）的含量。結果顯示針刺干預能顯著降低抑郁模型大鼠海馬組織凋亡途徑的關鍵因子細胞色素c、caspase-3和aif蛋白表達水平，其機制可能與下調線粒體ros含量有關。梁氏等以慢性應激構筑抑郁模型大鼠，用免疫組化的方法檢測海馬組織中抗凋亡因子bcl-2的表達41，結果顯示，電

24、針組干預后bcl-2含量升高，差異有統計學意義（p<0.05）。提示電針可能通過調節海馬神經元凋亡與再生從而改善模型大鼠的行為學表現。6 結語近年來，隨著醫學模式向生物-社會-心理模式轉變，經濟社會的快速發展與社會關系的復雜化、多元化。諸如交通事故、暴力犯罪、性侵害等創傷性事件頻頻發生，各種自然災害、局部戰爭也屢見報端，創傷性應激障礙正在變得越來越常態化。課題組在前期關于地震后ptsd患者多中心、大樣本隨機對照研究中，我們發現針灸療法優勢明顯，電針單用或者聯合灸法或耳穴優于或相當于ptsd一線治療藥物帕羅西汀，但針刺起效的內在機制到底為何，至今仍未研究透徹，筆者在梳理相關文獻后，發現針刺

25、治療ptsd的神經生物學主要與hpa軸調控、神經遞質、神經營養因子、神經膠質細胞和神經元氧化應激與凋亡等有關。總的來說，針灸干預ptsd神經生物學機制的相關報道仍然很少，而且干預手段較為單一，除電針外，很少有研究涉及灸法、推拿、拔罐等療法的應用，此外，關于針刺手法和辨證選穴的研究也鮮有提及，這可能是后續研究的方向之一。ptsd發病機制十分復雜，除了神經生物學外，尚需要從免疫機制、基因組學、電生理學等多學科、多維度來闡釋針灸的作用機制，以期為針灸預防和治療ptsd的臨床實踐提供更多的依據。參考文獻1kessler rc，sonnega a，bromet e，et al.posttraumatic

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