1、Venturepharm PDS仿制藥研發流程仿制藥研發流程劉偉偉劉偉偉Venturepharm PDSContents產品信息調研-開題1前期準備-物料采購等2工藝研究及精制3質量研究及穩定性研究4申報資料撰寫與整理5Venturepharm PDS一、產品信息調研一、產品信息調研-開題開題v產品理化性質、質量標準（原研標準、國內首產品理化性質、質量標準（原研標準、國內首訪標準、藥典標準）、藥品穩定性情況；訪標準、藥典標準）、藥品穩定性情況；產品說明書、國內及進口制劑劑型及規格；原研處方組成及工藝研究資料；專利情況；生產注冊情況（產品原研廠家、國內生產申報廠家數情況）；對照制劑來源等。 v

2、開題（1至2周完成）-見開題報告模板v 思考自制樣品質量標準應研究的項目-心中有數Venturepharm PDS二、前期準備二、前期準備-物料采購等物料采購等v1、原料采購v2、對照制劑采購v3、輔料采購v4、色譜柱及對照品采購v5、包材的采購（可放置中試之前）原輔料入廠檢驗已知雜質研究？Venturepharm PDS三、工藝研究與精制三、工藝研究與精制v工藝研究階段（原料）工藝研究階段（原料） （1 1）起始物料、中間體質控方法建立）起始物料、中間體質控方法建立 （2 2）終產品有關物質方法初步建立（利用合成提供）終產品有關物質方法初步建立（利用合成提供的起始物料、中間體、終產品以及已知

3、雜質，初步建立的起始物料、中間體、終產品以及已知雜質，初步建立）v工藝精制階段（原料）工藝精制階段（原料） 精制樣品檢查（重點關注有關物質，此時可積累雜質精制樣品檢查（重點關注有關物質，此時可積累雜質變化趨勢），待有關物質檢查合格后，關注其他檢查項。變化趨勢），待有關物質檢查合格后，關注其他檢查項。樣品全檢合格基本確定工藝路線。樣品全檢合格基本確定工藝路線。Venturepharm PDS三、工藝研究與精制三、工藝研究與精制v 工藝路線基本確定（原料）工藝路線基本確定（原料） 合成試制樣品后，進行樣品全檢，為質量標準合成試制樣品后，進行樣品全檢，為質量標準積累研究數據，同時對比與被仿品的質量差

4、異。積累研究數據，同時對比與被仿品的質量差異。- -無差異或更優，確定工藝路線，并進行工藝驗無差異或更優，確定工藝路線，并進行工藝驗證。證。 路線確定后啟動殘留溶劑方法建立并對樣品進路線確定后啟動殘留溶劑方法建立并對樣品進行殘留溶劑檢查。行殘留溶劑檢查。Venturepharm PDS四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究第四部分第三部分第二部分第一部分質量標準的制定質量標準的制定質量對比研究質量對比研究質量標準的方法學驗證質量標準的方法學驗證質量研究項目的選擇及方法的初步確定質量研究項目的選擇及方法的初步確定化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則Venturepharm PD

5、S四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究v 性狀：性狀： （1 1）外觀、色澤、嗅味、結晶性、引濕性）外觀、色澤、嗅味、結晶性、引濕性 （2 2）溶解度）溶解度 （3 3）熔點）熔點 （4 4）旋光度或比旋度）旋光度或比旋度 （5 5）相對密度及其他）相對密度及其他v鑒別：鑒別： （1 1）化學鑒別）化學鑒別 （2 2）光譜法：）光譜法：UVUV或或IRIR （3 3）色譜法：存在光學異構體的情況）色譜法：存在光學異構體的情況Venturepharm PDS干燥失重干燥失重 重金屬重金屬溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸鹽硫酸鹽酸堿度酸堿度氯化物氯化物水分水分銨鹽銨鹽結晶性結晶性四、質量研

6、究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究一般項檢查一般項檢查檢檢查查Venturepharm PDS四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究v 有關物質：純度控制有關物質：純度控制雜質控制雜質控制雜質譜控制雜質譜控制 仿制原料藥雜質研究的基本思路：仿制原料藥雜質研究的基本思路： 1 1、雜質譜的分析、雜質譜的分析 2 2、被仿產品雜質的分析、被仿產品雜質的分析 3 3、雜質對比研究、雜質對比研究 4 4、雜質限度的確定、雜質限度的確定 5 5、雜質研究與工藝研究、穩定性研究的關系、雜質研究與工藝研究、穩定性研究的關系化學藥物雜質研究技術指導原則化學藥物雜質研究技術指導原則已有國家標準化學

7、藥品研究技術指導原則已有國家標準化學藥品研究技術指導原則Venturepharm PDSv 1 1、雜質譜的分析：、雜質譜的分析： 依據合成工藝，分析可能產生的雜質依據合成工藝，分析可能產生的雜質 基于結構特征，分析可能的降解產物基于結構特征，分析可能的降解產物 通過強制降解試驗，分析潛在的降解產物，考察樣品在通過強制降解試驗，分析潛在的降解產物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產物。酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產物。必要時，可根據情況進行以上因素綜合存在時的強制降必要時，可根據情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗解試驗Venturepharm PDSv

8、2 2、被仿品雜質的分析：、被仿品雜質的分析： 通過被仿制藥品質量標準進行分析通過被仿制藥品質量標準進行分析u部分品種的國家標準中有已知雜質檢查部分品種的國家標準中有已知雜質檢查u收入收入EPEP、BPBP、USPUSP的品種，通過其質量標準，可得到更的品種，通過其質量標準，可得到更多的已知雜質信息多的已知雜質信息 通過被仿制藥品實際測定結果進行分析通過被仿制藥品實際測定結果進行分析u采用適當的檢查方法（如采用適當的檢查方法（如LC/MSLC/MS等），對被仿制藥品進等），對被仿制藥品進行實際測定，對其雜質情況（雜質種類、雜質含量）進行實際測定，對其雜質情況（雜質種類、雜質含量）進行研究分析應

9、關注被仿制藥品是否有良好的研究基礎應行研究分析應關注被仿制藥品是否有良好的研究基礎應選擇有良好研究基礎的原發廠產品選擇有良好研究基礎的原發廠產品Venturepharm PDSv 3 3、雜質對比研究：、雜質對比研究： 對比試制品及被仿制品的實測結果對比試制品及被仿制品的實測結果u雜質種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質出現雜質種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質出現u雜質含量：是否超過被仿制品雜質含量：是否超過被仿制品 對比研究結果分析及后續研究工作考慮對比研究結果分析及后續研究工作考慮u雜質譜與被仿制品一致或雜質種類較被仿制品少，未見雜質譜與被仿制品一致或雜質種類較被仿制品少，未見超過鑒定

10、限度的新雜質：各雜質含量不超過被仿品（試超過鑒定限度的新雜質：各雜質含量不超過被仿品（試制品的雜質控制達到了研究目標）制品的雜質控制達到了研究目標）u雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，沒有超過雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，沒有超過鑒定限度的新雜質，但雜質含量超過了被仿品（改進工鑒定限度的新雜質，但雜質含量超過了被仿品（改進工藝，降低雜質含量）藝，降低雜質含量）Venturepharm PDSv 3 3、雜質對比研究：、雜質對比研究： 對比研究結果分析及后續研究工作考慮對比研究結果分析及后續研究工作考慮u 雜質譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質，但已知雜質雜質譜與被仿品不一

11、致，有超過鑒定限度的新雜質，但已知雜質含量不超過被仿品含量不超過被仿品 鑒定新雜質的結構鑒定新雜質的結構 采用合成成分分離技術獲得雜質，通過各種測試手段對雜質的采用合成成分分離技術獲得雜質，通過各種測試手段對雜質的結構進行綜合分析，以確證雜質的結構結構進行綜合分析，以確證雜質的結構 分析產生新雜質的原因，雜質含量不能降至鑒定限度以下，分析產生新雜質的原因，雜質含量不能降至鑒定限度以下，應按照前述雜質研究決策熟，進行后續研究應按照前述雜質研究決策熟，進行后續研究u 雜質譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質，且已知雜質雜質譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質，且已知雜質含量超過被仿品含量超

12、過被仿品 改進工藝，降低雜質水平改進工藝，降低雜質水平 Venturepharm PDSv 4 4、雜質限度規定：、雜質限度規定： 確定依據確定依據u指導原則要求（原料藥雜質限度要求：報告限度、鑒定指導原則要求（原料藥雜質限度要求：報告限度、鑒定限度、質控限度）限度、質控限度）u被仿品質量標準（該質量標準是否完善）被仿品質量標準（該質量標準是否完善）u被仿品實測結果（雜質種類、雜質含量）被仿品實測結果（雜質種類、雜質含量）u試制樣品研究結構（雜質種類、雜質含量）試制樣品研究結構（雜質種類、雜質含量）u相關文獻資料相關文獻資料Venturepharm PDSv 4 4、雜質限度規定：、雜質限度規

13、定： 已知雜質限度已知雜質限度在雜質安全性得到充分驗證前提下考慮生產工藝與分析方法的正常波動、產品的穩定性選擇工藝相對成熟、批數多、批量接近工業化生產的樣品雜質的限度：平均值+3SDVenturepharm PDSv 4 4、雜質限度規定：、雜質限度規定： 未知雜質限度：不能超過指導原則的規定未知雜質限度：不能超過指導原則的規定 總雜質的限度總雜質的限度u指導原則對總雜質限度未提出明確的要求，主要是考慮指導原則對總雜質限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求u 在質量標準中制訂總雜質限度時，一般可根據各批在

14、質量標準中制訂總雜質限度時，一般可根據各批樣品中總雜質的實測值及長期留樣試驗結果綜合考慮確樣品中總雜質的實測值及長期留樣試驗結果綜合考慮確定定v 前提條件：各已知雜質和未知雜質符合限度要求前提條件：各已知雜質和未知雜質符合限度要求Venturepharm PDS二、仿制原料藥雜質研究的基本思路二、仿制原料藥雜質研究的基本思路v 5 5、雜質研究與制備工藝、穩定性研究的關系：、雜質研究與制備工藝、穩定性研究的關系： 雜質研究與制備工藝雜質研究與制備工藝u 制備工藝決定雜質水平（雜質種類、雜質含量）制備工藝決定雜質水平（雜質種類、雜質含量）u 雜質研究結果驗證制備工藝的可行性雜質研究結果驗證制備工

15、藝的可行性u雜質研究結果為優化制備工藝提供重要信息雜質研究結果為優化制備工藝提供重要信息u雜質檢查方法的驗證需要制備工藝中相關信息的支持雜質檢查方法的驗證需要制備工藝中相關信息的支持 雜質研究與穩定性雜質研究與穩定性u雜質研究（降解途徑、降解產物）時穩定性研究的重要雜質研究（降解途徑、降解產物）時穩定性研究的重要內容，是貯藏條件選擇的重要依據內容，是貯藏條件選擇的重要依據u雜質限度需要結合穩定性考察結果確定雜質限度需要結合穩定性考察結果確定Venturepharm PDS四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究v含量測定含量測定 容量法容量法 液相法液相法Venturepharm PD

16、S四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究v穩定性研究穩定性研究（化學藥物穩定性研究技術指導原則、（化學藥物穩定性研究技術指導原則、附錄附錄 C C 原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則）（1）影響因素（放大三批中的一批樣品）影響因素（放大三批中的一批樣品） 條件：高溫條件：高溫4040、高溫、高溫6060、光照、高濕、光照、高濕75%75%、高濕、高濕92.5%92.5% 時間：時間：0 0天、天、5 5天、天、1010天天（2）加速試驗（放大三批樣品）加速試驗（放大三批樣品） 條件：條件：404022、RH75RH755 5 時間：時間：1 1個月、

17、個月、2 2個月、個月、3 3個月、個月、6 6個月個月（3）長期試驗（放大三批樣品）長期試驗（放大三批樣品） 條件：條件：252522、RH60RH601010 時間：時間：3 3個月、個月、6 6個月、個月、9 9個月、個月、1212個月、個月、1818個月、個月、2424個月、個月、3636個月個月一一般般情情況況Venturepharm PDS四、質量研究及穩定性研究四、質量研究及穩定性研究考察項目考察項目Venturepharm PDS五、申報資料撰寫與整理五、申報資料撰寫與整理總體要求：總體要求：（1 1）全面真實地反映藥品研發的整個過程）全面真實地反映藥品研發的整個過程不夸大、不不夸大、不縮小縮小（2 2）通過資料的撰寫展示研究的思路、過程和結果，證）通過資料的撰寫展示研究的思路、過程和結果，證明藥品的安全有效、質量可控。明藥品的安全有效、質量可控。-清晰系統的研究思路，清晰系統的研究思路，全面深入的研究工作，足夠支持撰寫的研究結果全面深入的研究工作，足夠支持撰寫的研究結果（3 3）條理清晰，邏輯嚴密）條理清晰，邏輯嚴密-設置的研