1、原料藥工藝驗證相關培訓 目錄前提要素工藝驗證方法學驗證方案構成要素驗證報告構成要素相關工藝的驗證前提要素： 1. 1.研發報告的重要性研發報告的重要性: :研發報告或系列報告詳細地對研發報告或系列報告詳細地對APIAPI（藥物中的活（藥物中的活性成分）性成分）或中間體的歷史進行描述，報告應包括所有支持現行工藝的或中間體的歷史進行描述，報告應包括所有支持現行工藝的實驗室試驗的綜述。實驗室試驗的綜述。 研發報告為工藝驗證提供技術參數來研發報告為工藝驗證提供技術參數來源。源。前提要素： 2.2.關鍵參數關鍵參數 工藝參數，一旦控制不到位，將對下游工藝或產品質量有重要影響。工藝參數，一旦控制不到位，將

2、對下游工藝或產品質量有重要影響。 關鍵工藝參數舉例：配料比、料液濃度、反應溫度、關鍵工藝參數舉例：配料比、料液濃度、反應溫度、PHPH、壓力、攪拌、壓力、攪拌速速度、反應時間等。（如普盧利沙星的關鍵參數包括溫度、反應時間度、反應時間等。（如普盧利沙星的關鍵參數包括溫度、反應時間、真空度、含量等；而蛋白關鍵參數主要以、真空度、含量等；而蛋白關鍵參數主要以PHPH為主。）為主。） 關鍵參數的確定：關鍵參數的確定： a. a.質量因素：當生產操作超過此參數，可能會影響產品質量；質量因素：當生產操作超過此參數，可能會影響產品質量； b. b.安全因素：當生產操作超過此參數，可能會增加安全方面的風險；安

3、全因素：當生產操作超過此參數，可能會增加安全方面的風險； c. c.環保因素：當生產操作超過此參數，可能會對環保產生負面影響；環保因素：當生產操作超過此參數，可能會對環保產生負面影響； d. d.經濟因素：當生產操作超過此參數，可能會影響成本和收率等。經濟因素：當生產操作超過此參數，可能會影響成本和收率等。前提要素： 3.3.工藝驗證的起點工藝驗證的起點： 原料藥驗證的起點是辨明那些工序需要驗原料藥驗證的起點是辨明那些工序需要驗證，通?？紤]：證，通?？紤]： a.a.申報工序申報工序 b.b.最終半成品工序最終半成品工序 c.c.藥物活性核心形成工序藥物活性核心形成工序 d.d.去除主要雜質工序

4、去除主要雜質工序前提要素： 4.4.驗證范圍的界定驗證范圍的界定 必須進一步辨明那些單元操作會對產品質量和工序的重現性有影響。必須進一步辨明那些單元操作會對產品質量和工序的重現性有影響。 關鍵工序包括：關鍵工序包括： a. a.相關變化發生的重要步驟相關變化發生的重要步驟( (溶解與結晶工藝溶解與結晶工藝) ) b. b.分離步驟分離步驟( (過濾或離心工藝過濾或離心工藝) ) c. c.可導致化學變化的工序可導致化學變化的工序 d. d.可導致溫度或可導致溫度或PHPH值波動的工序值波動的工序 e. e.提純工序提純工序 f. f.原料混合工序原料混合工序 g. g.可導致可導致APIAPI

5、表面積，粒度，堆表面積，粒度，堆/ /松密度及均勻性變化的工序松密度及均勻性變化的工序前提要素： 5. 5.關鍵質量特征：關鍵質量特征： 原料藥工藝驗證應該考慮相關的關鍵質量特征，包括：原料藥工藝驗證應該考慮相關的關鍵質量特征，包括： a. a.化學純度化學純度 b. b.雜質組成雜質組成 c. c.物理特性物理特性 d. d.多晶性多晶性/ /異構體異構體 e. e.水分或溶媒組成水分或溶媒組成 f. f.均勻性均勻性 g. g.微生物微生物前提要素： 6. 6.設備確認關鍵設備與輔助系統必須經過恰當的確認以展示其能設備確認關鍵設備與輔助系統必須經過恰當的確認以展示其能 滿足工藝的預期需求。

6、滿足工藝的預期需求。 設備配置文件確證關鍵設備與輔助系統（如空調、水系統和工序設備配置文件確證關鍵設備與輔助系統（如空調、水系統和工序 控制系統連接的合理性）控制系統連接的合理性）前提要素： 7. 7.分析方法：分析方法： 除了藥典方法或其它被認可的方法，所有的分析方法應該經過驗證，除了藥典方法或其它被認可的方法，所有的分析方法應該經過驗證，以確證其在實際情況中的適用性。分析儀器的確認應該在分析方法的以確證其在實際情況中的適用性。分析儀器的確認應該在分析方法的確認之前進行。確認之前進行。工藝驗證方法學： 1.1.為了展示工藝的可靠與持續穩定最為了展示工藝的可靠與持續穩定最少連續三批，依據工藝的

7、復雜程度可能需少連續三批，依據工藝的復雜程度可能需要更多的批次，此時可采用矩陣設計要更多的批次，此時可采用矩陣設計。 2. 2.必須對關鍵工序參數進行監控，控制范圍可依據歷史數據、擴批生產報告必須對關鍵工序參數進行監控，控制范圍可依據歷史數據、擴批生產報告和研發報告而定，控制措施必須在驗證開始之前明確。和研發報告而定，控制措施必須在驗證開始之前明確。 3. 3.接受標準必須事先明確，通常包括：接受標準必須事先明確，通常包括： a. a.每批的質量關鍵參數每批的質量關鍵參數;b.;b.相對于質量標準的批化驗結果接受相對于質量標準的批化驗結果接受; ; c. c.批均勻性的顯示批均勻性的顯示;d.

8、;d.期望收率或者收率范圍期望收率或者收率范圍 4. 4.應制定取樣計劃，取樣計劃包括：應制定取樣計劃，取樣計劃包括： a. a.取樣點取樣點;b.;b.取樣時機取樣時機;c.;c.取樣量取樣量;d.;d.計劃檢測指標計劃檢測指標;e.;e.所用檢測方法所用檢測方法;F.;F.取樣負取樣負責人。責人。 工藝驗證方法學： 5. 5.失敗情況處理：失敗情況處理： a. a.與工藝不相關因素與工藝不相關因素: :剔除此批，補充一批即可。剔除此批，補充一批即可。 b. b.與工藝相關與工藝相關: :調查原因，落實糾正措施，再重復三批才可。調查原因，落實糾正措施，再重復三批才可。 c. c.如果由與工藝

9、及設備能力不相關因素導致的偏差，且偏差不導致批如果由與工藝及設備能力不相關因素導致的偏差，且偏差不導致批不合格。經過判斷可不增加驗證批次。不合格。經過判斷可不增加驗證批次。 6. 6.偏差與調查偏差與調查 必須對偏差與失敗的原因進行調查，如必要給出糾正措施，所有這一必須對偏差與失敗的原因進行調查，如必要給出糾正措施，所有這一切作為驗證原始記錄的一部分給予保存。切作為驗證原始記錄的一部分給予保存。驗證方案構成要素： 1.1.驗證范圍驗證范圍 界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗證涉及的具體工作內容。界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗證涉及的具體工作內容。 2. 2.職責職責 分部門描述草案執行、試

10、驗、審核、批準等的職責。技術部門與質量分部門描述草案執行、試驗、審核、批準等的職責。技術部門與質量 部門應給予最終批準。部門應給予最終批準。 3. 3.工序描述工序描述 應給出計劃驗證工序的詳細工藝流程圖應給出計劃驗證工序的詳細工藝流程圖. .圖中顯示所有起始物料、試劑圖中顯示所有起始物料、試劑、溶媒、工序條件、轉移、副產品、廢料、提純等。工藝流程圖通常、溶媒、工序條件、轉移、副產品、廢料、提純等。工藝流程圖通常用于辨別關鍵工序。用于辨別關鍵工序。驗證方案構成要素： 4.物料物料 應給出一份工序中所用物料應給出一份工序中所用物料清單清單( (包括所用濾紙、助濾物包括所用濾紙、助濾物) )。清單

11、。清單 上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數量、相關質量標準、是否來上必需給出：物料名稱、編碼和批號、數量、相關質量標準、是否來自合格供應商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。自合格供應商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。 5. 5.設備設備 a. a.每一主要設備鑒別號、設備確認方案及報告參考號每一主要設備鑒別號、設備確認方案及報告參考號 b. b.相關操作相關操作SOPSOP名稱、參考號名稱、參考號 c. c.相關清潔相關清潔SOPSOP名稱、參考號、清潔驗證檔案名稱、參考號、清潔驗證檔案 d. d.設備需要的特殊運行條件設備需要的特殊運行條件, ,如致冷劑、壓力等如

12、致冷劑、壓力等驗證方案構成要素： 6.廠房廠房 a. a.列出工藝所要求的生產環境，如必要的話，應給出驗證時生產環境列出工藝所要求的生產環境，如必要的話，應給出驗證時生產環境 監測記錄監測記錄 b. b.如果使用自控系統給出自控系統的相關文件參考號如果使用自控系統給出自控系統的相關文件參考號 c. c.廠房驗證的文件參考號廠房驗證的文件參考號 7. 7.關鍵工序參數關鍵工序參數 a. a.所有關鍵控制參數、控制范圍，它們的設定依據所有關鍵控制參數、控制范圍，它們的設定依據 b. b.列出關鍵工序參數的控制系統列出關鍵工序參數的控制系統驗證方案構成要素： 8. 8.在線過程試驗在線過程試驗 列出

13、所有在線過程試驗，應包括：工序段、試驗地點、使用方法。如列出所有在線過程試驗，應包括：工序段、試驗地點、使用方法。如試驗用于放行判斷，應注明。試驗用于放行判斷，應注明。 9. 9.取樣計劃取樣計劃 a. a.應制定一取樣計劃以描述工藝中取樣時機。應制定一取樣計劃以描述工藝中取樣時機。 b. b.計劃中應包括取樣地點、取樣量、取樣方式（或參考程序計劃中應包括取樣地點、取樣量、取樣方式（或參考程序) )、標識、標識、怎樣送給化驗室。、怎樣送給化驗室。 10. 10.接受標準接受標準 應列出所有接受標準，包括：所有在線工序試驗、工序參數及最終應列出所有接受標準，包括：所有在線工序試驗、工序參數及最終

14、 結果結果驗證方案構成要素：11.11.工藝驗證期間的環境檢測情況和工藝用水檢測情況工藝驗證期間的環境檢測情況和工藝用水檢測情況應列出所有測試日期、頻率、接受標準等。應列出所有測試日期、頻率、接受標準等。1212。人員培訓情況和體檢情況。人員培訓情況和體檢情況應列出所有參加工藝驗證的人員的文件培訓情況和體檢情況。應列出所有參加工藝驗證的人員的文件培訓情況和體檢情況。13.13.偏差和調查偏差和調查這部分描述影響驗證的偏差怎樣被調查、評估和記錄這部分描述影響驗證的偏差怎樣被調查、評估和記錄驗證報告構成要素：1.1.驗證介紹驗證介紹對驗證工作本身及相關的驗證方案和背景信息進行簡單的介紹對驗證工作本

15、身及相關的驗證方案和背景信息進行簡單的介紹2.2.驗證職責驗證職責描述最終報告的準備、審核和批準的職責描述最終報告的準備、審核和批準的職責3.3.驗證總結驗證總結對驗證工作進行簡單的總結；要求匯總趨勢和結論。對驗證工作進行簡單的總結；要求匯總趨勢和結論。4.4.接受標準接受標準通過表格形式將所有驗證結果通過表格形式將所有驗證結果( (數據數據) )與方案中的接受標準進行比較，對與方案中的接受標準進行比較，對每一接受標準給出通過或失敗的評估。每一接受標準給出通過或失敗的評估。驗證報告構成要素： 5. 5.偏差和調查偏差和調查 列出驗證中所有的偏差并對每一偏差進行簡單的描述，將每一偏差報列出驗證中

16、所有的偏差并對每一偏差進行簡單的描述，將每一偏差報 告附后。告附后。 6. 6.再驗證再驗證 寫出如工藝發生變化應安排再驗證寫出如工藝發生變化應安排再驗證 7. 7.最終結論最終結論 基于對驗證接受標準的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現一致性的基于對驗證接受標準的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現一致性的展示，對驗證成功還是失敗下出最終結論。展示，對驗證成功還是失敗下出最終結論。 8. 8.數據數據 所參考的原始數據出處。所有和工藝驗證相關記錄表格附在后面。所參考的原始數據出處。所有和工藝驗證相關記錄表格附在后面。結晶工藝的驗證： 結晶工藝是原料藥形成關鍵步驟，也決定收率。結晶工藝是原料藥形成關

17、鍵步驟，也決定收率。 項目包括：晶種的添加數量和條件；結晶的溫度、項目包括：晶種的添加數量和條件；結晶的溫度、pHpH值、攪拌速度、值、攪拌速度、壓力等。壓力等。 很多公司在結晶崗位采取計算機系統控制，因此應該聯合驗證。很多公司在結晶崗位采取計算機系統控制，因此應該聯合驗證。 對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質量和操作過程，都是很關鍵的。對于無菌原料藥，加入晶種的無菌質量和操作過程，都是很關鍵的。 此外，此外，環境檢測和工藝用水系統應該保持檢測記錄。環境檢測和工藝用水系統應該保持檢測記錄。離心工藝的驗證： 離心工藝的驗證是用于驗證離心、洗滌的效能。離心工藝的驗證是用于驗證離心、洗滌的效能。 通過

18、取樣，監測每臺離心機的工藝參數，包括離心洗滌所用溶劑的濃通過取樣，監測每臺離心機的工藝參數，包括離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時間。度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時間。 一般離心后每一般離心后每批批濕料至少取一個樣品，測定色譜純度（濕料至少取一個樣品，測定色譜純度（HPLC/GCHPLC/GC）、）、PHPH值、干燥失重等項目，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜值、干燥失重等項目，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜 質、無機雜質等達到要求。質、無機雜質等達到要求。干燥工藝的驗證： 通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數據來確定最通過相同位

19、置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數據來確定最佳干燥時間范圍。佳干燥時間范圍。 通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數據的通過不同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重數據的RSDRSD來來確定干燥器的性能。確定干燥器的性能。混合工藝的驗證： 混合機的投料量可以是混合機實際容積的混合機的投料量可以是混合機實際容積的60%60%- -75%75%考慮，要考察含量考慮，要考察含量、堆積密度等問題。、堆積密度等問題。 通過不同時間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應符合正態通過不同時間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布，應符合正態分布；分布； 不同時間不同取樣點含量分布。不同

20、時間不同取樣點含量分布。包裝工藝的驗證： 因為原料藥一般控制關鍵工藝和工序因為原料藥一般控制關鍵工藝和工序中中，外包裝一般不屬于工藝驗證，外包裝一般不屬于工藝驗證范圍；對于制劑產品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。范圍；對于制劑產品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。 如果外包裝中有自動化系統參與包裝，應該納入工藝驗證范圍。如果外包裝中有自動化系統參與包裝，應該納入工藝驗證范圍。 為了保證工藝驗證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗為了保證工藝驗證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗證范圍。證范圍。雜質的研究： 對于新的生產工藝，應該對雜質的分布情況（定性、定量）進行研究對于新的生產

21、工藝，應該對雜質的分布情況（定性、定量）進行研究，進行不同批次之間的比較，雜質含量應該一致并且符合標準。，進行不同批次之間的比較，雜質含量應該一致并且符合標準。 如果某批產品雜質有劇烈波動，必須調查。如果某批產品雜質有劇烈波動，必須調查。 如果進行工藝革新和生產地址的變化，應該進行工藝再驗證；如果進行工藝革新和生產地址的變化，應該進行工藝再驗證；除除驗證驗證批次以外，還要和以前的工藝驗證結果進行比較，質量應該相當或者批次以外，還要和以前的工藝驗證結果進行比較，質量應該相當或者 更好。更好。穩定性研究： 無論是新的生產工藝，還是工藝變更，工藝驗證的產品一律進行加速無論是新的生產工藝，還是工藝變更，工藝驗證的產品一律進行加速試驗和長期穩定性試驗。試驗和長期穩定性試驗。 正常工藝沒有變化，每年至少正常工藝沒有變化，每年至少1 1批追加進入長期穩定性試驗；除非當批追加進入長期穩定性試驗；除非當年沒有生產。年沒有生產。 由于原料藥的生產具體特殊性，一般要生產幾個中間體，如果時間有由于原料藥的