1、重組人促紅細胞生成素在腎性貧血中合理應用的專家共識 （2010修訂本版） 中華醫(yī)學會腎臟病學分會（2010修訂本版2010年1月22日三亞） 腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國臨床應用已經(jīng)10余年，不僅應用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應用于非透析的慢性腎臟病患者。近年來rHuEPO治療腎性貧血的循證醫(yī)學證據(jù)進一步完善，加之出現(xiàn)rHuEPO新劑型；為適應我國rHuEPO臨床應用的變化，指導臨床醫(yī)生合理應用rHuE

2、PO，中華腎臟病學分會對2007年版的“重組人促紅細胞生成素在腎性貧血中合理應用的專家共識”進行了修訂。 一、rHuEPO 在慢性腎臟病患者治療中的意義 眾多國內(nèi)外資料顯示：合理應用rHuEPO，不僅能有效糾正慢性腎臟病患者貧血，減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥發(fā)生，改善患者腦功能和認知能力，提高生活質(zhì)量和機體活動能力；而且能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。因此，rHuEPO在慢性腎臟病治療中，目前是不可缺少和替代的。 2、 貧血定義和檢查 1、貧血定義 WHO的貧血診斷標準：成人女性血紅蛋白（Hb）<120 g/L，成人男性Hb<130g/L。但應考慮患者年齡、種

3、族、居住地的海拔高度和生理需求對Hb 的影響。 2、貧血檢查時機 所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應該定期檢查Hb。女性Hb<110 g/L，男性Hb<120 g/L時應實施貧血檢查。貧血檢查和評估應該在EPO治療前實施。 3、貧血實驗室檢查內(nèi)容 貧血檢查應包括：血紅蛋白/紅細胞壓積（Hb/Hct），紅細胞指標（紅細胞計數(shù)、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量、平均紅細胞血紅蛋白濃度等），網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（有條件提倡檢測網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白量），鐵參數(shù)（血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），大便糞隱血試驗。 4、對于慢性腎臟病患者，如未發(fā)現(xiàn)有其它貧血原因，且血清肌酐

4、>2mg/dl，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。但如上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進一步的評估，以除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因）。 3、 rHuEPO 治療腎性貧血的靶目標值 1、靶目標值 rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值為 110120 g/L，建議Hb不超過130 g/L。靶目標值應在開始治療后4個月內(nèi)達到，并依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病進行個體化調(diào)整： 6伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb>120 g/L； 6糖尿病的患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測下謹慎增加Hb水平至120

5、； 6合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。 2、對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測Hb濃度。 4、 rHuEPO 的臨床應用 1、使用時機 無論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔2周或者以上連續(xù)兩次Hb檢測值均低于110 g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應開始實施rHuEPO治療。 2、使用途徑 rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動力學表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。 6對非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。 6對血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注

6、射。靜脈給藥可減少疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數(shù)和劑量，節(jié)省費用。 6對腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥。 3、使用劑量 （1）初始劑量 皮下給藥：100120IU/Kg/W。靜脈給藥：120150IU/Kg/W。 6初始劑量選擇要考慮患者的貧血程度和導致貧血的原因，對于Hb<70 g/L的患者，應適當增加初始劑量。 6對于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者，可適當減少初始劑量。6對于血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者，應盡可能的從小劑量開始使用rHuEPO。 （2）劑量調(diào)整 6rHuEPO 治療期間應定期檢測Hb水平 誘導治療階段應每24 周

7、檢測一次Hb水平；維持治療階段應每12月檢測一次Hb水平。 6應根據(jù)患者Hb 增長速率調(diào)整rHuEPO劑量 初始治療Hb增長速度應控制在每月1020g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個月達到Hb靶目標值。如每月Hb增長速度<10g/L，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長速度>20g/L，應減少rHuEPO使用劑量25%50%，但不得停用。 6維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變>10g/L，應酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。 4、給藥頻率（非長效型rHuEPO） 6在貧血

8、誘導治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應根據(jù)患者貧血程度、合并高血壓等并發(fā)癥以及應用rHuEPO的規(guī)格選擇每周13次給藥。 6進入維持治療期后，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應根據(jù)患者Hb水平的維持以及不良反應情況，選擇每周12次給藥或每12周給藥1次。 6將每周rHuEPO用藥劑量分13次給藥，有利于充分發(fā)揮藥效；rHuEPO10000U每周1次給藥，也有相似的療效，且可減少患者注射的次數(shù)，增加依從性。 5、不良反應 6所有慢性腎臟病患者都應嚴格實施血壓監(jiān)測，應用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達靶目標值過程中，患者血壓應維持在適當水平。 6接受r

9、HuEPO 治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治療期間，血液透析患者需要檢測血管通路狀況。發(fā)生機制可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒有Hb濃度與血栓形成風險之間相關(guān)性的證據(jù)。6應用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。 5、 腎移植后貧血（PTA）的處理 腎臟移植后貧血常見。與其他慢性腎臟病患者不同，腎臟移植后貧血的發(fā)生，不僅與移植腎臟的功能水平相關(guān)，而且許多移植特有的因素也參與了貧血的發(fā)生。對于腎臟移植后引起貧血的多種因素，建議常規(guī)篩查并仔細評

10、估。 由于目前腎臟移植后貧血治療的循證醫(yī)學資料有限，rHuEPO在治療腎臟移植后貧血的臨床效果、不良反應及特殊性方面，尚缺少成熟意見。因此，目前建議腎臟移植患者遵循一般腎性貧血的治療原則。1、 腎臟移植后貧血患病特點 6腎臟移植后最初6個月，常見不同程度的貧血。這一時期貧血的患病率和程度取決于移植前Hb水平、圍手術(shù)期的失血量、抽血的頻度、缺鐵、長期尿毒癥、內(nèi)源性促紅細胞生成素水平、促紅細胞生成素的反應性、移植腎功能、排斥反應、感染和免疫抑制劑的使用等。 6腎臟移植后1年時貧血發(fā)生率最低，此后隨時間推移患病率增加。這種增加可能與移植腎功能下降有關(guān)。兒童中貧血患病率高于成人。 2、腎臟移植后貧血的

11、原因 （1）、移植腎臟功能 移植腎功能水平是PTA 的重要決定因素。患者Hb 水平與移植腎功能間的相關(guān)性隨移植后觀察時間而不同。在腎移植后早期（6個月內(nèi)），即使移植腎的GFR大于90mL/min/1.73m2，仍有部分患者貧血，表明除了移植腎功能水平外可能有決定貧血的其它重要因素。 （2）、缺鐵 缺鐵可能是腎移植后貧血發(fā)生的重要因素，移植前透析患者中鐵儲備不足且移植成功后紅細胞生成鐵利用增加，因此移植后早期缺鐵的發(fā)生率可能更高。 （3）、急性排斥反應 早期急性排異可引起EPO急劇減少和貧血。發(fā)生機制可能與參與Hb轉(zhuǎn)錄和合成、鐵和葉酸結(jié)合以及轉(zhuǎn)運的基因有關(guān)，也可能與排斥反應引起的炎癥或微炎癥，等

12、造血抵抗因素有關(guān)。此外，嚴重體液性排斥中出現(xiàn)的血栓性微血管病也參與貧血發(fā)生。 （4） 、藥物 免疫抑制藥物 6具有骨髓抑制作用的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸酯和來氟米特）是移植后貧血發(fā)生的重要因素，該類藥物引起的貧血常伴有白細胞或/和血小板的減少。 6免疫抑制劑OKT3引起的貧血與微血管病和溶血有關(guān)。 6鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起貧血少見，其最常見的機制為血栓性微血管病和溶血。 6貧血是西羅莫司與環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素合用時重要不良反應。發(fā)生機制可能與西羅莫司干預促紅細胞生成素與受體結(jié)合后細胞間信號傳導通路有關(guān)，并且西羅莫司也可引起血栓性微血管病。 抗病毒和抗細菌藥物 包括更昔洛韋和甲氧芐氨嘧啶磺

13、胺甲基異噁唑（TMP-SMZ）等常用的抗病毒藥物和抗生素都可引起貧血。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）可通過抑制內(nèi)源性促紅細胞生成素產(chǎn)生、減少血管緊張素II介導的對紅細胞前體的刺激以及ACEI誘導紅細胞生成抑制蛋白等作用，導致貧血。 （5) 、感染和惡性腫瘤 貧血是巨細胞病毒感染（CMV）的重要臨床表現(xiàn)。也有腎移植后患者感染副病毒B19誘發(fā)EPO抗體介導的純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的報道。 （6) 、嗜血細胞綜合征（HPS） 嗜血細胞綜合征(HPS)是一種反應性的單核巨噬系統(tǒng)疾病，臨床上以發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細胞減少為主要表現(xiàn)；，在骨髓和

14、臟器中有分化較成熟的組織細胞增生、浸潤并伴有明顯吞噬血細胞的現(xiàn)象為特征。HPS是腎移植后貧血的少見原因，常由感染或腫瘤性疾病引起，預后差。 （7）、溶血尿毒綜合征（HUS）：腎移植后HUS可復發(fā)，并導致移植腎功能喪失。HUS發(fā)生可能與應用環(huán)孢素A、他克莫司或OKT3有關(guān)，也可能與CMV和流感病毒A感染有關(guān)。 （8）、與ABO血型不相容腎臟移植相關(guān)的溶血性貧血：血型A受體接受血型O供體的移植物或血型AB受體接受血型A或B供體的移植物可以產(chǎn)生溶血，其發(fā)生機制為供體的抗A或抗B抗體或過路淋巴細胞的自身抗體所誘發(fā)。 3、rHuEPO對腎臟移植后貧血的治療觀點 （1）、腎臟移植前rHuEPO的應用 現(xiàn)有

15、臨床資料顯示，腎臟移植前EPO的應用與移植后腎功能延遲恢復及移植腎血管血栓形成無明顯相關(guān)，腎臟移植前EPO的應用不會阻礙移植后內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生或?qū)?nèi)源性EPO的反應。 （2）、腎臟移植后早期rHuEPO的應用 rHuEPO可有效糾正移植后早期的貧血，但所需劑量可能高于移植前用量。由于研究報道較少，目前尚不能確定早期糾正腎移植后貧血是否具有改善患者生活質(zhì)量等臨床益處，也不能確定是否會發(fā)生移植腎功能延遲恢復、移植腎動脈血栓形成和高血壓等嚴重不良反應。EPO能否減少缺血再灌注損傷所誘發(fā)的包括腎臟在內(nèi)的各器官細胞的凋亡和壞死，尚需驗證。但對于移植后3 個月后仍存在的貧血應建議予以充分的評估和治療。

16、（3） 、腎臟移植后期rHuEPO的應用 rHuEPO對糾正腎移植后期的貧血仍然有效，積極糾正腎移植后期的貧血可以延緩慢性移植物腎病的進展。由于骨髓抑制藥物的應用、慢性炎癥和其它原因，腎臟移植后患者對rHuEPO的反應降低；但與非腎臟移植的慢性腎臟病患者比較，移植后期是否需要更多的rHuEPO用量，尚不明確。 （4）、移植腎失功患者rHuEPO的應用 移植腎失功患者因為存在慢性炎癥和對EPO的相對抵抗，因此貧血的處理更困難，但應更積極。 附 錄： 一、rHuEPO的輔助治療 1、補充鐵劑 接受rHuEPO 治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應補充鐵劑達到并維持鐵狀態(tài)的目標值。血液透析患

17、者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵（ferric saccharate）是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵（ferric gluconate）、右旋糖酐鐵（ferric dextran）。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗，尤其是右旋糖酐鐵。 （1） 鐵狀態(tài)評估 鐵狀態(tài)檢測的頻率 rHuEPO誘導治療階段以及維持治療階段貧血加重時應每月一次；穩(wěn)定治療期間或未用rHuEPO 治療的血液透析患者，至少每3月一次。 鐵狀態(tài)評估指標 6鐵儲備評估 血清鐵蛋白（SF） 6用于紅細胞生成的鐵充足性評估：推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）和有條件者采用網(wǎng)織紅細胞Hb量

18、（CHr）。而低色素紅細胞百分數(shù)（PHRC）可因長時間的樣本運送和儲存增高，并不適于常規(guī)采用；平均紅細胞體積（MCV）和平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCH）僅在長時間缺鐵的情況下才會低于正常。 6鐵狀態(tài)評估應對鐵儲備、用于紅細胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和EPO治療劑量綜合考慮。 （2）鐵劑治療的靶目標值 rHuEPO治療期間，應該補充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)： 6血液透析患者：血清鐵蛋白200ng/ml，且TSAT20%或CHr29pg/紅細胞。 6非透析患者或腹膜透析患者：血清鐵蛋白100ng/ml，且TSAT20%。 （3）給藥途徑： 6血液透析患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。 6非透析患者

19、或腹膜透析患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。 （4） 、靜脈補充鐵劑的劑量： 6若患者TSAT20%和/或血清鐵蛋白100ng/ml，需靜脈補鐵100125mg/周，連續(xù)810周。 6若患者TSAT20%，血清鐵蛋白水平100ng/ml，則每周一次靜脈補鐵25125mg。 6若血清鐵蛋白500ng/ml，補充靜脈鐵劑前應評估EPO的反應性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。 2、對于血液透析患者，應用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應按照臨床實際酌情處理。 3、不推薦常規(guī)補充維生素C和雄激素制劑。 4、應該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不作為輸血的標準。但在以下情況可以考慮輸注紅細胞治療