1、非甾體類抗炎藥中國協和醫科大學北京協和醫院風濕免疫科曾小峰非甾體類抗炎藥 （non-steroid anti-inflammtory drugs. nsaids)治療急、慢性風濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥1853年法國化學家戈爾哈特（charlesf.gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標出售性能穩定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（nsaids）“布洛芬”。11971年科學家范尼（johnvane）提出阿司匹林及相關的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環氧酶的產生，從而抑制前

2、列腺素的產生，進而終止了發炎過程。范尼爵士由于這項發現而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學的同事們提出存在著兩種形式的環氧酶，即cox-1和cox-2。cox-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而cox-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關的關節炎）作出反應，加重炎癥。nsaid的歷史的歷史機制：目前的機制：目前的nsaids花生四烯酸環氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛x抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的nsaids花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質激素o2紫外線, h2o2等)(

3、o2202, 環氧化酶 nsaids內過氧化物(pgg2 pgh2)血栓素a2前列腺素前列環素(pgi2)(pge1,pge2)(txa2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素e2(pge2)、前列環素(pgi2)和前列腺素d2(pgd2)在炎癥中起重要作用。pge2、pgi2和pgd2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加

4、血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性pge2和pgi1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(nsaids)的主要作用機制。前列腺素前列腺素nsaids的作用 nsaidnsaids s除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應，抑制dna合成和淋巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬 胃腸道和腎副作用常見nsaids對細胞周期可能的影響對細胞周期可能的影響v可能停止前列腺素刺激的細胞增生v可能通過改變基因表達誘導細胞凋亡有絲分裂細胞周期開始細胞凋亡sg1g2pgsddcian

5、saidsnsaid作用于免疫系統作用于免疫系統pgs（前列腺素）能抑制細胞介導的免疫反應在抗惡性腫瘤的宿主防御系統中，pge2可能起到免疫反應反饋抑制劑的作用一些腫瘤產生前列腺素（pgs）疼痛和炎癥滿足的醫學需求疼痛和炎癥滿足的醫學需求nsaids無可爭議的療效nsaid胃病和危險因素預防和處理nsaid胃病的可選方案nsaid的應用十分普遍的應用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用nsaid每年的處方量達5億40%nsaid使用者年齡超過40歲nsaid用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認識l甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）l乙酸類 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛

6、l丙酸類 布洛芬、萘普生l苯乙酸類 雙氯芬酸（雙氯滅痛）l昔康類 吡羅昔康（炎痛喜康）l非酸類 尼美舒利l環氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、 羅非昔布分類英文商品名半衰期（h）總劑量(mg/d)用法(次/日)水楊酸類乙酰水楊酸acetysalicylate acidaspirin2-3小劑量1nsaid(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比geis,etal,jrheumatol18(suppl28):11-14,1991nsaid所致的嚴重胃腸道并發

7、癥所致的嚴重胃腸道并發癥nsaid會導致嚴重的胃腸道并發癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴重的出血在6個月mucosa研究中的安慰劑組并發癥發生率為0.95%與fda估計的每年2-4%相近1.silversteinetal.19952.f-d-creports,november30,1987發生發生nsaid誘導嚴重上消化道并發癥的危險誘導嚴重上消化道并發癥的危險因素因素corhort研究研究 aramis數據數據年齡有nsaid胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關節炎相關的望殘疾nsaid劑量同時使用強的松同時使用h2拮抗劑，其它胃腸道藥物fries.jrheumatol,1991.singhetal.arc

8、hlnternmed,1996.silversteinetal.annlnternmed,1996.simonetal.fammed,1996 mucosa研究研究年齡pud史上消化道出血史心血管疾病史男性同時使用抗酸藥物mhaq評分增加nsaid引起的嚴重上消化道并發癥的發病率引起的嚴重上消化道并發癥的發病率mucosa研究中危險因素聯合作用危險因素數*聯3種危險因素013*42468100.41.03.84.35.39.0silversteinetal.19956個月并發癥發病率（%）nsaid所致胃病所致胃病在美國的發病率和死亡率在美國的發病率和死亡率疾病暴露人數住院人數/年ra2百萬3

9、0,000可疑oa3百萬21,000oa/其它8百萬56,000每年總住院人數：107,000每年死亡人數：16,500singh:amjmed.1998;105(suppll1b):31s-38snsaid的不耐受性的不耐受性上消化道（ugi）的不耐受性是制約nsaids使用的主要因素大約1520%病人曾有耐受癥狀ugi癥狀非常常見nsaid使用者發生消化道癥狀的情況是非nsaid使用者的1.8倍nsaid不耐受的結果不耐受的結果nsaid不耐受經常需要家用第二種藥物治療其癥狀nsaid的更換很常見1020%接受nsaid處方者在24月內會使用另一種nsaid，其中25%主要是因為nsaid

10、不耐受25%關節炎病人在治療912月內因消化不良癥狀接受內窺鏡檢查larkai.jclinicalgastroenterology1989;11(2):158-162talley.digestivediseasesandsciences1995;40(6):1345-50使用使用nsaid所致死亡與其它原因導致的死亡的比較所致死亡與其它原因導致的死亡的比較024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑nsaid相關色素瘤胃腸道并發癥白血病糖尿病aids45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數sin

11、ghg.andramey,19981994年美國每百萬人死亡率數據來自全國健康統計中心和aramis數據庫應用應用nsaid與其它原因導致的死亡比較與其它原因導致的死亡比較00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005friesetal.1991;wilson&couch1987吸煙癌癥眼用nsaid車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）nsaids對致癌作用的影響對致癌作用的影響通過對環氧化酶的抑制（cox），nsaids阻斷了致癌作用環氧化酶可能直接激活致癌原產生mda（誘變原和致癌原）形成自由基nsaids尚不能滿足醫

12、療的需要尚不能滿足醫療的需要廣泛地用于關節炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴重并發癥每年達成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）fda建議建議nsaid產品說明書產品說明書既使短期使用nsaid治療也不是沒有危險的在5個發生嚴重上消化道并發癥的病人中只有1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用nsaid治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差不同的不同的nsaid制劑能減少胃腸道并發癥制劑能減少胃腸道并發癥的危險性嗎？的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發

13、癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發癥的危險性藥物前體藥物前體不減少潰瘍并發癥的危險性提高提高nsaid治療的胃腸道耐受性治療的胃腸道耐受性與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發胃炎的因素如：酒，煙預防預防nsaid所致上消化道潰瘍所致上消化道潰瘍/并發癥并發癥h2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發癥小結 劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物 中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用 選用一種藥，漸加量。在足量2-3

14、周后無效可更改另一種，有效后漸減。 不推薦兩種nsaid同時使用，因療效不增加，而副作用增加小結 有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物 有2個以上腎危險因素時，避免使用 注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低nsaid效應，應用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒 nsaid不能根治炎癥，也不能防止組織損傷nsaids具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效nsaids作為一類藥物，其不良反應包括gi潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、cns不良反應、肝毒性和抑制子宮收縮5使用nsaids達1年的患者發生gi

15、穿孔、潰瘍和出血(pubs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發生重度gi不良反應的危險性增加在許多研究中，20至51的長期使用nsaids的患者出現經內鏡證實的gi病變在易感患者，nsaids可以降低腎血流或誘發急性腎衰 nsaids阻斷血小板凝聚，延長出血時間總總 結結環氧化酶環氧化酶-2（cox-2）的發現）的發現發現白介素(il-1)能誘導細胞合成cox蛋白razetal,1989糖皮質激素能抑制(il-1)誘導的cox活性增加fuetal,1990糖皮質激素不能抑制基礎cox活性masferreretal,1990假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節的誘導性cox環氧化酶環氧化酶-2（co

16、x-2）的發現）的發現 假說：假說：cox存在兩種異構體存在兩種異構體基礎性環氧化酶（cox-1；維持正常生理功能）誘導性環氧化酶（cox-2；引起炎癥）needleman,1990 克隆出誘導型克隆出誘導型cox（cox-2）：）：xieetal,1991;kujubuetal,1991;oanionetal,1992;hla,1992cox-2表現為：60%與羊的cox(cox-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質激素調節（-） 用用x線衍射獲得線衍射獲得cox-1和和cox-2結構結構picotetal1994,kurumbailetal1996 確定確定cox-1和和cox-2構效關系構效

17、關系設計出高度選擇性cox-2抑制劑塞來昔布（celecoxib)kurumbailetal1996cox-1和和 cox-2 的結構的結構cox-2cox-1c-端活性片斷疏水【通道】n端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側袋封閉120位置的精氨酸(arginine)c-端活性片斷120位置的精氨酸(arginine)疏水【通道】523位有結構較小的氨酸(valine)讓親水的側袋可以形成親水的側袋n端頡adaptedfromkurumballetal,1996第一界國際第一界國際cox-2研討會研討會cox-2抑制劑的分類無選擇性無選擇性cox-2抑制劑抑制劑對c

18、ox-1和cox-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）傾向性（選擇性）cox-2抑制劑抑制劑cox-2的ic50比cox1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制cox-2而不影響cox-1在高劑量時，出現有臨床意義的與cox-1相關的副反應特異性特異性cox-2抑制劑（抑制劑（coxib）100倍cox-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內cox-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）環氧化酶（cyclooxygenase,cox）新概念 cox-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能 cox-2誘導酶；在調節失衡（活性增強）時，局部pg升高而導致

19、： 急性炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖 il-1，tnf和使cox-2活性升高 糖皮質激素和il-4使cox-2活性降低cox-2/cox-1的臨床意義 對cox-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差 cox-2/cox-1的比值越低nsaids胃腸道耐受性就越好 對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，cox抑制劑（celebrex,vioxx)已開始用于臨床 選擇性cox-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應小理理 論論特異性的特異性的cox-2抑制劑（抑制劑（csi）將）將具有抗炎、具有抗炎、 鎮痛等療效、鎮痛等療效、 而沒有而沒有nsaid

20、s誘發的副作用誘發的副作用*csi=specificcox-2inhibitor特異性特異性cox-2抑制的標準抑制的標準體內及體外試驗對cox-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據（胃腸、血小板）抗炎藥的新目標：抗炎藥的新目標：cox-2花生四烯酸花生四烯酸cox-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板cox-2（誘導的）前列腺素發炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞nsaids非甾體抗炎藥（）抗炎藥的新目標：抗炎藥的新目標：cox-2花生四烯酸花生四烯酸cox-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板cox-2（誘導的）x前列腺素發炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細

21、胞nsaids非甾體抗炎藥（）糖皮質激素（封閉mrna的表達）（）特異性cox-2抑制劑血小板的環氧化酶血小板的環氧化酶(cox)血小板cox-1cox-1的抑制劑血栓素出血增加血小板聚集(-)胃粘膜的環氧化酶胃粘膜的環氧化酶(cox)cox-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的cox-1pge2andpgi2粘膜的保護( ?cox-2在治療和預防癌癥中的機理在治療和預防癌癥中的機理在結腸直腸癌和fap的動物模型（minmouseandaomrat）中，cox-2的表達增高在人類結腸腺瘤息肉和結腸癌，cox-2表達增高在結腸癌的動物模型，cox-2抑制劑具有化學預防作用searleaom-i

22、nducedaberantcryptmodel（cancerres.oct96）merckminmouse（cell,nov96）流行病學的初步資料顯示，nsaids在人和動物降低結腸直腸癌發生率達50%西爾公司開始cox-2抑制劑在癌癥治療的應用的研究cox-2抑制劑在癌癥預防中的未來應用抑制劑在癌癥預防中的未來應用 結腸癌的化學藥物預防結腸癌的化學藥物預防在1983年發表了第一篇報告：舒林酸減少了結腸息肉病nsaids調整了腺瘤性息肉的生長方式正常腺瘤病結腸粘膜息肉癌對乙酰氨基酚及激素不能降低危險cox-2在息肉和腫瘤高水平表達，cox-2可能遏制了細胞凋亡流行病學資料提示化學藥物預防取決

23、于劑量和時間因素cox-2抑制劑的臨床應用抑制劑的臨床應用 關節炎關節炎類風濕性關節炎骨關節炎其它類型關節炎 疼痛疼痛與關節炎有關的疼痛其它類型的疼痛 癌癥的預防癌癥的預防結腸癌 中樞神經系統的疾病中樞神經系統的疾病阿爾茨海默癥阿爾茨海默癥（阿爾茨海默癥（ad）回顧性分析）回顧性分析mcgreer（1990）報道：在老年病人中，類風濕關節炎的病人同時患ad的發生率降低lucca（1994）報道：參加ad臨床藥物驗證的病人幾乎無使用非甾體抗炎藥的過去史rich（1995）報道：服用nsaid的病人發病晚，病情輕以及ad病情進展緩慢在危險人群中結腸癌的發病趨勢在危險人群中結腸癌的發病趨勢12108

24、6420fapfanhisucn0risk%fap：家族性腸腺瘤息肉病uc：潰瘍性結腸炎famhis：家族史adaptedfrom:phamacotherapy1998;18(2):437阿爾茨海默癥的基礎科學研究發現阿爾茨海默癥的基礎科學研究發現 免疫和慢性炎癥的機制：免疫和慢性炎癥的機制：ad病人的細胞因子活性增加，如白介素-1b、白介素-6及腫瘤壞死因子等細胞因子是細胞損傷時，急性期反應物的介導因子初步的資料提示：在ad病人的腦脊液中il-6&tnf（腫瘤壞死因子）升高fillith.nurosci1991;129:318-20aisenps.amjpsychiatry1994;

25、151:1105-13抑制抑制cox-2在阿爾茨海默癥在阿爾茨海默癥中的作用中的作用炎癥的系列過程引起局部產生炎前細胞因子,這些是cox-2強有力的誘導劑cox-2可能對維持ad病變中的炎癥起作用體外和動物試驗資料提示cox-2的過度表達可能與神經細胞的凋亡機制有關toccogetal.experimentalneurology1997;144:339.nsaids可以分為非特異性的、cox2選擇性或cox2特異性抑制劑nsaids對cox1和cox2的抑制活性以ic50值的形式來表示cox2的選擇性以cox-2/cox-1ic50的形式表達對cox2選擇性較強的藥物如尼美舒力，與其他nsai

26、ds相比，在產生同等抗關節炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應發生率較低 總總 結結（品名和結構式）商品名：賽撲達 正式品名：尼美舒利顆粒 英文名：nimesulide granules 化學名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：c13h12n2o5s 分子量：308.32 性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ono2nhso2ch3尼美舒利抗炎作用機制 1、選擇性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白細胞激活而產生的活性過氧化物（氧自由基o2-） 3、抑制被活化細胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細胞外，防止彈性蛋白 酶破壞結締組織 5、防止-1-蛋白酶抑制劑

27、失活 6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放 8、通過抑制iv型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶c生成 9、通過抑制金屬蛋白酶（metalloprotease）合成而減輕骨基質的降解 10、彈力抑制誘導性血小板凝集作用尼美舒利作用機制的新進展【m.bevilacqua.e.magnidrug46（suppl.1）:40-47】 抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶c產生的氧自由基 產物,從而抑制炎癥的反應。 2. 與其他nsaids相反，尼美舒利能抑制人類嗜堿性粒 細胞組織胺的釋放，因而可應用于治療慢性哮喘。 3. 抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應的擴大。 退 熱 作 用 抑制同型和異型多形核白細胞的聚集，減輕炎癥反應。 抗蛋白酶效應 尼美舒利能抑制基質溶解素釋放入基質、防止金屬蛋白 酶抑制劑降解、防