1、 第五章第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概述 General Consideration of Drug Affecting the Efferent Nervous System 學時：學時：1 要求：掌握傳出神經(jīng)的分類、遞質(zhì)、受體要求：掌握傳出神經(jīng)的分類、遞質(zhì)、受體 及效應(yīng)。及效應(yīng)。一、概述一、概述傳出神經(jīng)傳出神經(jīng):傳送來自中樞神經(jīng)的激動以支配效應(yīng)器官活動的傳送來自中樞神經(jīng)的激動以支配效應(yīng)器官活動的 神經(jīng)。神經(jīng)。 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造與功能傳出神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造與功能(圖圖5-2)自主神經(jīng)自主神經(jīng) - 交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)。 均在神經(jīng)節(jié)內(nèi)改換神經(jīng)元、分節(jié)前纖

2、維、節(jié)后纖維。均在神經(jīng)節(jié)內(nèi)改換神經(jīng)元、分節(jié)前纖維、節(jié)后纖維。 主要支配心臟、平滑肌、腺體。主要支配心臟、平滑肌、腺體。運動神經(jīng)運動神經(jīng) 不改換神經(jīng)元，直接到達骨骼肌。不改換神經(jīng)元，直接到達骨骼肌。 主要支配骨骼肌。主要支配骨骼肌。 二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體 一遞質(zhì)一遞質(zhì) 突觸：位于神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細胞或次一級神經(jīng)元間的交突觸：位于神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細胞或次一級神經(jīng)元間的交 接處，由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜構(gòu)成。接處，由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜構(gòu)成。 遞質(zhì)：在突觸部位，當神經(jīng)激動到達神經(jīng)末梢時，神經(jīng)末遞質(zhì)：在突觸部位，當神經(jīng)激動到達神經(jīng)末梢時，神經(jīng)末 梢所釋

3、放的化學傳送物。梢所釋放的化學傳送物。 可作用于效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元細胞膜上的受體產(chǎn)生效應(yīng)。可作用于效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元細胞膜上的受體產(chǎn)生效應(yīng)。 此過程稱為化學傳送。此過程稱為化學傳送。 主要遞質(zhì)：乙酰膽堿主要遞質(zhì)：乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)。 (二二)按遞質(zhì)分類按遞質(zhì)分類 1.膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng) 興奮時末梢釋放的遞質(zhì)為興奮時末梢釋放的遞質(zhì)為ACh。 包括：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；包括：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維； 副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維； 少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后

4、纖維(支配汗腺的神經(jīng)和支配汗腺的神經(jīng)和骨骨 骼肌的舒血管神經(jīng)骼肌的舒血管神經(jīng))； 運動神經(jīng)。運動神經(jīng)。 2.去甲腎上腺素能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng) 興奮時末梢釋放的遞質(zhì)為興奮時末梢釋放的遞質(zhì)為 NA。 包括：大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維。包括：大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維。 三遞質(zhì)的合成、釋放與消除三遞質(zhì)的合成、釋放與消除 1乙酰膽堿乙酰膽堿(圖圖5-4) 1合成：部位合成：部位-膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)；膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)； 原料原料-膽堿、乙酰輔酶膽堿、乙酰輔酶A； 酶酶-膽堿乙酰化酶。膽堿乙酰化酶。 (2)儲存：儲存：ACh進入囊泡、與進入囊泡、與ATP和囊泡蛋白共同儲存于和囊泡蛋白共同儲存于 囊泡內(nèi)。囊泡內(nèi)。

5、 (3)釋放：神經(jīng)激動到達末梢釋放：神經(jīng)激動到達末梢突觸前膜去極化突觸前膜去極化Ca2+內(nèi)流，內(nèi)流， 囊泡膜與突觸前膜交融成裂孔囊泡膜與突觸前膜交融成裂孔ACh排人突觸間排人突觸間 隙胞裂外排、量子釋放隙胞裂外排、量子釋放與受體結(jié)合與受體結(jié)合效應(yīng)。效應(yīng)。 (4)消除：釋放出的消除：釋放出的ACh在數(shù)毫秒內(nèi)被突觸間隙中的在數(shù)毫秒內(nèi)被突觸間隙中的(AChE) 水解成膽堿和乙酸。膽堿被突觸前膜再攝取供再合水解成膽堿和乙酸。膽堿被突觸前膜再攝取供再合 成成.2去甲腎上腺素去甲腎上腺素(圖圖5-3)1合成：部位合成：部位-神經(jīng)末梢；神經(jīng)末梢； 過程過程-酪氨酸酪氨酸多巴，多巴多巴，多巴多巴胺，多巴胺多巴

6、胺，多巴胺 進入囊泡，在多巴胺進入囊泡，在多巴胺-羥化酶的作用下羥化酶的作用下NA。 限速酶限速酶-酪氨酸羥化酶。酪氨酸羥化酶。 (2)儲存：儲存：NA與與ATP、嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，儲存于囊泡內(nèi)。、嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，儲存于囊泡內(nèi)。 (3)釋放：胞裂外排、釋放：胞裂外排、NA釋放入突觸間隙。釋放入突觸間隙。 (4)消除：突觸間隙的消除：突觸間隙的NA，約，約7595再攝取；再攝取； 其他其他COMT和和MAO破壞。破壞。 被攝入神經(jīng)末梢內(nèi)的被攝入神經(jīng)末梢內(nèi)的NA，大部分重新儲存于囊泡；，大部分重新儲存于囊泡； 小部分被單胺氧化酶小部分被單胺氧化酶(MAO)破壞。破壞。 四傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體四傳出

7、神經(jīng)系統(tǒng)的受體 1膽堿受體膽堿受體 能選擇性與能選擇性與ACh結(jié)合的受體。又分兩類：結(jié)合的受體。又分兩類： M受體受體(muscarinic receptor)：能選擇性地與毒蕈：能選擇性地與毒蕈 堿堿(muscarine)結(jié)合的膽堿受體，分布于節(jié)后膽堿能纖維結(jié)合的膽堿受體，分布于節(jié)后膽堿能纖維 所支配的效應(yīng)器細胞膜上。所支配的效應(yīng)器細胞膜上。 又可分為三種亞型又可分為三種亞型: M1：主要分布于神經(jīng)節(jié)、胃腺細胞及中樞神經(jīng)；：主要分布于神經(jīng)節(jié)、胃腺細胞及中樞神經(jīng)； M2：主要分布于心臟和突觸前膜；：主要分布于心臟和突觸前膜； M3：主要分布于平滑肌和腺體。：主要分布于平滑肌和腺體。 N受體受體

8、(nicotinic receptor)： 能選擇性地與煙堿能選擇性地與煙堿 (nicotine)結(jié)合的膽堿受體。結(jié)合的膽堿受體。 又可分為又可分為Nn 、Nm亞型。亞型。 Nn:分布于自主神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)細胞膜上；分布于自主神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)細胞膜上； Nm:分布于骨骼肌細胞膜上。分布于骨骼肌細胞膜上。 2腎上腺素受體腎上腺素受體adrenocepter):能選擇性與能選擇性與NA或腎上腺或腎上腺 素結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為素結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為a受體和受體和受體。受體。 a受體：分為受體：分為a1受體和受體和a2受體兩個亞型。受體兩個亞型。 a1：存在于突觸后膜，分布

9、于血管、瞳孔開大肌、：存在于突觸后膜，分布于血管、瞳孔開大肌、 胃腸和膀胱括約肌、汗腺和唾液腺等部位。胃腸和膀胱括約肌、汗腺和唾液腺等部位。 a2：存在于突觸前膜。：存在于突觸前膜。 受體：分為受體：分為1受體和受體和2受體兩個亞型。受體兩個亞型。 1：主要位于心臟、腎入球動脈的球旁細胞。：主要位于心臟、腎入球動脈的球旁細胞。 2：存在于支氣管、血管平滑肌、睫狀肌及：存在于支氣管、血管平滑肌、睫狀肌及去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上。去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上。3.多巴胺受體多巴胺受體:存在于腎臟、腦、內(nèi)臟血管。存在于腎臟、腦、內(nèi)臟血管。4種亞型：種亞型： D1：存在于外周感受器上；：存在于外周

10、感受器上； D2：存在于突觸前膜；：存在于突觸前膜； D1： D2： 存在于存在于CNS. 五傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機制1M受體 屬于G蛋白偶聯(lián)受體。M受體激動后可經(jīng)過G蛋白偶聯(lián)，進而激活磷脂酶C，添加三磷酸肌醇和二酰甘油的形成，而產(chǎn)生效應(yīng)。M受體激動可使腺苷酸環(huán)化酶活性抑制并可激活鉀通道或抑制鈣通道。 2N受體 屬于受體支配型離子通道。由四種亞基組成。當Ach與亞基結(jié)合后，引起離子通道開放，從而調(diào)理Na+、K+、Ca2+的流動圖6-5。 3腎上腺素受體腎上腺素受體 與與M受體構(gòu)造類似，也屬于受體構(gòu)造類似，也屬于G蛋白偶聯(lián)受體。由蛋白偶聯(lián)受體。由400多個氨基酸殘基組成，其特點為這些肽鏈

11、均有多個氨基酸殘基組成，其特點為這些肽鏈均有7次跨膜次跨膜區(qū)段構(gòu)造圖區(qū)段構(gòu)造圖6-6。當激動劑與受體結(jié)合后，經(jīng)過。當激動劑與受體結(jié)合后，經(jīng)過G蛋蛋白偶聯(lián)，其中白偶聯(lián)，其中1受體激動可激活磷脂酶受體激動可激活磷脂酶(C、D、A2)，添加第二信使添加第二信使IP3和和DAG構(gòu)成而產(chǎn)生效應(yīng)；構(gòu)成而產(chǎn)生效應(yīng)；2受體激動受體激動那么可抑制腺苷酸環(huán)化酶，并由此使那么可抑制腺苷酸環(huán)化酶，并由此使cAMP減少。減少。 受體亞型激動后興奮腺苷酸環(huán)化酶，使受體亞型激動后興奮腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增增加，產(chǎn)生不同效應(yīng)。加，產(chǎn)生不同效應(yīng)。 六傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能表六傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能表6-3 1膽堿能神經(jīng)的效

12、應(yīng)膽堿能神經(jīng)的效應(yīng) M樣作用：為激動樣作用：為激動M受體所呈現(xiàn)的作用，受體所呈現(xiàn)的作用， 主要表現(xiàn)：心臟抑制、血管擴張、內(nèi)臟平滑肌收縮、主要表現(xiàn)：心臟抑制、血管擴張、內(nèi)臟平滑肌收縮、腺腺 體分泌、瞳孔減少等。體分泌、瞳孔減少等。 N樣作用：為激動樣作用：為激動N受體所呈現(xiàn)的作用，受體所呈現(xiàn)的作用， 主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)：Nn受體激動受體激動自主神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓自主神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓 質(zhì)分泌；質(zhì)分泌； Nm受體激動受體激動表現(xiàn)為骨骼肌收縮表現(xiàn)為骨骼肌收縮 。2去甲腎上腺素能神經(jīng)的效應(yīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)的效應(yīng)a型作用：為激動型作用：為激動a受體所呈現(xiàn)的作用。受體所呈現(xiàn)的作用。 主要表現(xiàn)：血管收

13、縮、瞳孔散大等。主要表現(xiàn)：血管收縮、瞳孔散大等。 突觸前膜上的突觸前膜上的a2受體興奮：產(chǎn)生負反響作用，抑制受體興奮：產(chǎn)生負反響作用，抑制 NA的釋放。的釋放。型作用：為激動型作用：為激動受體所呈現(xiàn)的作用。受體所呈現(xiàn)的作用。 1受體興奮：心臟興奮、腎素分泌、脂肪分解；受體興奮：心臟興奮、腎素分泌、脂肪分解； 2受體興奮：血管擴張、支氣管平滑肌松弛、糖受體興奮：血管擴張、支氣管平滑肌松弛、糖 原分解等。原分解等。 突觸前膜上的突觸前膜上的2受體興奮：產(chǎn)生正反響作用，促進受體興奮：產(chǎn)生正反響作用，促進 NA的釋放。的釋放。 七、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用機制和分類七、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用機制和分類 一作用方式一作用方式 1與受體結(jié)合與受體結(jié)合 直接與相應(yīng)的受體結(jié)合呈現(xiàn)作用。直接與相應(yīng)的受體結(jié)合呈現(xiàn)作用。 受體激動藥受體激動藥(agonist)：結(jié)合后興奮受體；產(chǎn)生與：結(jié)合后興奮受體；產(chǎn)生與Ach或或NA類似作用。分別稱擬膽堿藥或擬腎上腺素藥。類似作用