1、· 第一章 緒論  1課程教學(xué)內(nèi)容 （1）十九世紀(jì)和二十世紀(jì)生命科學(xué)的回顧 （2）分子生物學(xué)的概念 （3）二十一世紀(jì)分子生物學(xué)展望 2課程重點(diǎn)、難點(diǎn) 分子生物學(xué)的概念、研究?jī)?nèi)容和發(fā)展歷史 3課程教學(xué)要求 （1）理解分子生物學(xué)研究的內(nèi)容； （2）掌握分子生物學(xué)領(lǐng)域一些具有里程碑意義的事件。  一、什么是分子生物學(xué)？ 分子生物學(xué)：是研究核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子的形態(tài)、結(jié)構(gòu)特征及其重要性和規(guī)律性和相互關(guān)系的科學(xué)，是人類從分子水平上真正揭示生物世界的奧秘，由被動(dòng)地適應(yīng)自然界主動(dòng)地改造和重組自然界的基礎(chǔ)學(xué)科。創(chuàng)世說與進(jìn)化論 許多年來，人們反復(fù)提出的3個(gè)與生命和一切

2、生物學(xué)現(xiàn)象有關(guān)的問題：生命怎樣起源？為什么有其父必有其子？動(dòng)植物個(gè)體怎樣從一個(gè)受精卵發(fā)育而來？ 十九世紀(jì)初葉，對(duì)于這些問題只能從宗教或迷信的角度進(jìn)行回答-上帝創(chuàng)造了一切。 1859年，偉大的英國(guó)生物學(xué)家達(dá)爾文發(fā)表了物種起源一書，確立了進(jìn)化論。 細(xì)胞學(xué)說 17世紀(jì)末葉，荷蘭籍顯微鏡專家 Leewenhoek 制作成功了世界第一架光學(xué)顯微鏡。與Leewenhoek同時(shí)代的Hooke, 第一次用細(xì)胞這個(gè)概念來形容組成軟木的最基本單元。雖然這一概念到十九世紀(jì)中葉，才正式被科學(xué)界接受，但它對(duì)生物學(xué)的貢獻(xiàn)是不可估量的。細(xì)胞學(xué)說是由德國(guó)植物學(xué)家 Schleiden和動(dòng)物學(xué)家Schwann建立的。這一發(fā)現(xiàn)被稱

3、為十九世紀(jì)的三大發(fā)現(xiàn)之一。Schleiden出生于德國(guó)漢堡，22歲就獲得了法學(xué)博士學(xué)位，但他并不喜歡當(dāng)律師，28歲時(shí)他到哥廷根和柏林學(xué)習(xí)植物學(xué)和醫(yī)學(xué)，36歲獲得醫(yī)學(xué)和哲學(xué)博士學(xué)位。Schwann是首飾匠的兒子，16歲高中畢業(yè)后，沒有按照父母的意愿學(xué)習(xí)神學(xué)，而是到柏林學(xué)醫(yī)，24歲獲得了博士學(xué)位。在柏林解剖博物館工作時(shí)結(jié)識(shí)了Schleiden.他們雖然個(gè)性、經(jīng)歷迥然不同，但共同的志趣促成了他們多年的合作。 Schleiden研究植物的囊胚， Schwann研究蛙類的胚胎組織，相同的研究方向，相似的研究方法，使他們?nèi)〉昧艘恢碌囊娊猓餐瑒?chuàng)立了生物科學(xué)色基礎(chǔ)理論。所有組織的最基本的單元是形狀非常相似而

4、有高度分化的細(xì)胞。細(xì)胞的發(fā)生和形成是生物學(xué)界普遍和永久的規(guī)律。細(xì)胞學(xué)說對(duì)生命現(xiàn)象實(shí)際上是細(xì)胞活動(dòng)的總和，所以細(xì)胞可以而且應(yīng)該成為生物學(xué)研究的主要對(duì)象。經(jīng)典的生物化學(xué)和遺傳學(xué) 進(jìn)化論和細(xì)胞學(xué)說相結(jié)合，產(chǎn)生了作為主要實(shí)驗(yàn)科學(xué)之一的現(xiàn)代生物學(xué)，而以研究動(dòng)、植物遺傳變異規(guī)律為目標(biāo)遺傳學(xué)和以分離純化、鑒定細(xì)胞內(nèi)含物質(zhì)為目標(biāo)的生物化學(xué)則是這一學(xué)科的兩大支柱。在十九世紀(jì)中葉，人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)物和植物細(xì)胞的提取液中主要是一些能受熱或酸變性形成纖維狀沉淀的物質(zhì)。DNA的發(fā)現(xiàn)早在 1928年英國(guó)科學(xué)家Griffith等人就發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌使小鼠引起死亡的原因是引起肺炎。細(xì)菌的毒性是由細(xì)胞表面夾膜中的多糖所決定的。具有光

5、滑外表的S型肺炎鏈球菌因?yàn)閹в袏A膜的多糖而能使小鼠發(fā)病，具有粗糙外表的R型細(xì)菌因?yàn)闆]有夾膜多糖而失去致病力。首先實(shí)驗(yàn)證明基因就是DNA分子的是美國(guó)著名的微生物學(xué)家Avery.實(shí)驗(yàn)過程            首先將光滑型致病菌（S型）燒煮殺滅活性以后再侵染小鼠，發(fā)現(xiàn)這些死細(xì)菌自然喪失致病能力。          再用活的粗糙型細(xì)菌來侵染小鼠，也不能使之發(fā)病，因?yàn)榇植谛图?xì)菌天然無致病力。 &

6、#160;        然而當(dāng)他們將經(jīng)燒煮殺死的S 型細(xì)菌和活的R型細(xì)菌在混合感染小鼠時(shí)，實(shí)驗(yàn)小鼠每次都死去。          解剖死亡的小鼠發(fā)現(xiàn)大量的活的S 型細(xì)菌。Hershey和他的學(xué)生Chase的噬菌體侵染細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)           噬菌體用尾部的末端吸附細(xì)菌表面      

7、0;    噬菌體通過尾軸把DNA全部注入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，噬菌體的蛋白外客則留在細(xì)胞外面。           噬菌體的 電腦啊一旦進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，它就能利用細(xì)菌的生命過程合成噬菌體自身的DNA和蛋白質(zhì)           新合成的DNA和蛋白質(zhì)外殼，能組裝成許多與親代完全相同的子代噬菌體；        

8、0;  子代噬菌體由于細(xì)菌的解體而被釋放出來，再去侵染其他細(xì)菌。在整個(gè)過程中，DNA起了關(guān)鍵的作用。  二、分子生物學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史            從1847年提出細(xì)胞學(xué)說至今一百多年間，我們對(duì)生物大分子即細(xì)胞的組成有了深刻的認(rèn)識(shí)。為了全面了解分子生物學(xué)的的發(fā)展，我們不妨來看一看部分諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)作為紐帶的分子生物學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史。           

9、60; 1910年，德國(guó)科學(xué)家Kossel因?yàn)榈鞍踪|(zhì)、細(xì)胞和核酸化學(xué)的研究而獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他首先分離出腺嘌呤、胸腺嘧啶和組氨酸在量子力學(xué)家薛定諤的生命是什么?(1944年)一書的影響下，許多物理學(xué)家和化學(xué)家投身于生命的分子基礎(chǔ)和基因的自我復(fù)制這兩個(gè)生物學(xué)中心問題的研究,將現(xiàn)代物理學(xué)和化學(xué)的最新成果、理論和方法帶入了生物學(xué)研究中。 (1) 1953年4月25日出版的Nature雜志上，沃森(Watson)和物理學(xué)家克里克(Crick)提出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，標(biāo)志著遺傳學(xué)以及整個(gè)生物學(xué)進(jìn)入分子水平的新時(shí)代。 (2) 50年代初，Barbara Mclintock 在玉米中發(fā)現(xiàn)可動(dòng)遺傳因

10、子即轉(zhuǎn)座因子，但是這個(gè)過于超時(shí)代的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)并未得到承認(rèn)，甚至受到譏笑。 (3) 1961年克里克等證明了他于1958年提出的關(guān)于遺傳三聯(lián)密碼的推測(cè)。 1969年Nirenberg 等解譯出全部遺傳密碼。 (4) 60年代，闡明mRNA、tRNA 及核糖體的功能、蛋白質(zhì)生物合成的過程、 “中心法則”等。（5）70年代，發(fā)現(xiàn)限制性核酸內(nèi)切酶、人工分離和合成基因取得進(jìn)展，1972年P(guān).Berg 成功實(shí)現(xiàn)了DNA體外重組;1973年S.N.Cohen 通過DNA的體外重組成功地構(gòu)建了第一個(gè)有生物學(xué)功能的細(xì)菌雜交質(zhì)粒，從而興起以DNA重組技術(shù)為核心的基因工程研究。 （6）80年代，基因工程技術(shù)飛速發(fā)展，

11、基因工程藥物和疫苗投入臨床使用，轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物產(chǎn)品上市銷售，轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生物反應(yīng)器研究成為熱點(diǎn)并實(shí)現(xiàn)商品化。 （7）90年代，1992年“人類基因組計(jì)劃”開始實(shí)施，投資30億美元旨在測(cè)定人類基因組全部30億個(gè)核苷酸對(duì)的堿基序列，是在破譯生物體全部遺傳密碼的征途上邁出的第一步，將為揭開人類和生物體生長(zhǎng)、發(fā)育、疾病、衰老和死亡的奧秘奠定基礎(chǔ)，其意義與原子彈研究曼哈頓計(jì)劃和載人登月阿波羅計(jì)劃相比有過之而無不及。 克隆羊“多莉” (Dolly) 誕生之后，克隆牛、羊、小鼠等動(dòng)物紛紛獲得成功。 （8）21世紀(jì)初人類基因組計(jì)劃提前完成，遺傳學(xué)面臨新的挑戰(zhàn)和使命，即進(jìn)入了“基因組后研究”時(shí)代，在搞清

12、楚基因組的全部序列的基礎(chǔ)上，還要 徹底闡明基因組所包含的全部遺傳信息的生物學(xué)功能，及其所編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，所以又稱為“蛋白質(zhì)組”研究。同時(shí)，還要應(yīng)用基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，改造蛋白質(zhì)，使人類對(duì)生命活動(dòng)的認(rèn)識(shí)和支配由必然王國(guó)進(jìn)入自由王國(guó)。  三、分子生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容分子生物學(xué)的三條基本原理：構(gòu)成生物體各類有機(jī)體大分子的單體在不同生物中都是相同的；生物體內(nèi)一切有機(jī)大分子的建成都遵循共同的規(guī)則；某一特定生物體所擁有的核酸及蛋白質(zhì)分子決定了它的屬性。分子生物學(xué)涉及的范圍極為廣泛，研究?jī)?nèi)容也似乎包羅萬象，事實(shí)上它研究的內(nèi)容不外乎以下四個(gè)方面：DNA重組技術(shù)、基因表達(dá)與調(diào)控、

13、生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能研究、基因組、功能基因組和生物信息學(xué)。 1）DNA重組技術(shù) DNA重組技術(shù)（基因工程）是20世紀(jì)70年代初興起的技術(shù)科學(xué)，目的是將不同的DNA片段按照人們的設(shè)計(jì)定向連接起來，在特定的受體細(xì)胞中與載體同時(shí)復(fù)制并得到表達(dá)，產(chǎn)生影響受體細(xì)胞的新的遺傳性狀。 DNA重組技術(shù)是核酸化學(xué)、蛋白質(zhì)化學(xué)、酶工程及微生物學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)長(zhǎng)期深入研究的結(jié)果，而限制性內(nèi)切酶、DNA連接酶及其他工具酶的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用則是這一技術(shù)得以建立的關(guān)鍵。 DNA重組技術(shù)的應(yīng)用：大量生產(chǎn)某些在正常細(xì)胞代謝中產(chǎn)量很低的多肽，如激素、抗生素、酶類及抗體等；可以定向改造某些生物的基因組結(jié)構(gòu)，是它們所具備的

14、特殊經(jīng)濟(jì)價(jià)值或功能得以成百上千倍的提高。 DNA重組技術(shù)還被用來進(jìn)行基礎(chǔ)研究。 2）基因表達(dá)調(diào)控研究          基因表達(dá)調(diào)控主要表現(xiàn)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究、轉(zhuǎn)錄因子研究和RNA剪輯3個(gè)方面。           信號(hào)傳導(dǎo)是指外部信號(hào)通過細(xì)胞膜上的受體蛋白傳到細(xì)胞內(nèi)部、并激發(fā)諸如離子通透性、細(xì)胞形狀或其他細(xì)胞功能方面的應(yīng)答過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之所以能引起細(xì)胞功能的改變，主要是由于信號(hào)最后活化某些蛋白質(zhì)分子，使之發(fā)生構(gòu)型的變化

15、，從而直接作為靶位點(diǎn)，打開或關(guān)閉某些基因           轉(zhuǎn)錄因子是是一群能與基因5端上游特定序列專一結(jié)合，從而保證目的基因以特定的強(qiáng)度在特定的時(shí)間與空間表達(dá)的蛋白質(zhì)分子。           真核基因轉(zhuǎn)錄成前體mRNA后，除了在5端加帽及3端加多聚A之外，還要切去隔開各個(gè)相鄰編碼區(qū)的內(nèi)含子，使外顯子相連后成為成熟mRNA. 3）生物大分子的結(jié)構(gòu)功能研究     

16、     生物大分子發(fā)揮生物學(xué)功能時(shí)，必須具備兩個(gè)前提：有特定的空間結(jié)構(gòu)；在發(fā)揮生物學(xué)功能過程中必定存在著結(jié)構(gòu)和和構(gòu)象的變化。           結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)就是研究生物大分子特定的空間結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)變化與其生物學(xué)功能關(guān)系的科學(xué)。 4）基因組、功能基因組與生物信息學(xué)研究          基因組學(xué)       &

17、#160;   功能基因組學(xué)           蛋白組學(xué)           生物信息學(xué)  四、分子生物學(xué)展望人類基因組計(jì)劃的開展到其他生物的基因組測(cè)序。 基因工程-轉(zhuǎn)基因動(dòng)物植物，提高產(chǎn)量、質(zhì)量到生產(chǎn)藥物蛋白，轉(zhuǎn)基因克隆技術(shù)等。生物學(xué)在各個(gè)學(xué)科之間廣泛滲透，相互促進(jìn)，不斷深入和發(fā)展。科學(xué)家從分子水平、細(xì)胞水平、個(gè)體和群體等不同層次深入探索各種生物現(xiàn)象。 分子生物學(xué)與其他學(xué)科的融合：與

18、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、與遺傳學(xué)、與分類學(xué)和生物進(jìn)化研究、與發(fā)育生物學(xué) 1、生命科學(xué)可望成為21世紀(jì)的領(lǐng)銜學(xué)科在科學(xué)發(fā)展的歷史上，各門學(xué)科并非齊頭并進(jìn)，總有一門或一組學(xué)科走在其他學(xué)科的前面，從理論觀念、思維方式或科研方法上對(duì)其他學(xué)科發(fā)揮重要的影響，人們稱之為帶頭學(xué)科。近代科學(xué)的帶頭學(xué)科是力學(xué)，現(xiàn)代科學(xué)的帶頭學(xué)科是物理學(xué)，21世紀(jì)的帶頭學(xué)科將是什么？人們看好生命科學(xué)。回顧科學(xué)的發(fā)展史，我們就能看到力學(xué)和物理學(xué)成為近代和現(xiàn)代科學(xué)的帶頭學(xué)科的必然性。 20世紀(jì)下半葉以來，生命科學(xué)文獻(xiàn)在科學(xué)文獻(xiàn)中的比重、從事生命科學(xué)研究的科學(xué)家人數(shù)在自然科學(xué)家中所占的比重都在迅速增長(zhǎng)。生命科學(xué)的發(fā)展對(duì)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)

19、生重要影響。 生命現(xiàn)象中還有狠多重大問題需要人們?nèi)ソ忉尅＠缟矬w產(chǎn)生的有機(jī)分子為什么都有特定的結(jié)構(gòu)？遺傳密碼是怎樣形成的？當(dāng)代許多新興學(xué)科（系統(tǒng)論、信息論、控制論、耗散結(jié)構(gòu)理論等等）都是從生命科學(xué)知識(shí)中受到啟發(fā)，生命現(xiàn)象中的許多問題的解決必將給科學(xué)的發(fā)展帶來新的啟迪。生命科學(xué)的發(fā)展必將促進(jìn)海洋科學(xué)、空間科學(xué)、能源科學(xué)、材料科學(xué)等當(dāng)代新興科學(xué)技術(shù)的發(fā)展。 2、分子生物學(xué)對(duì)社會(huì)發(fā)展的影響 1）與醫(yī)學(xué) 繁殖性克隆動(dòng)物克隆是指由一個(gè)動(dòng)物經(jīng)無性繁殖產(chǎn)生多個(gè)后代個(gè)體，同一克隆內(nèi)所有成員的遺傳信息是完全相同的。 治療性克隆概念利用核重組技術(shù)培育早期胚胎及由此衍生的胚胎干細(xì)胞來生產(chǎn)人類所需要的器官和組織。 基因是一種有限的資源，一個(gè)基因可成就一家企業(yè)，帶動(dòng)一個(gè)產(chǎn)業(yè)，下一個(gè)創(chuàng)造更大財(cái)富的人將有可能出現(xiàn)在基因領(lǐng)域？ PPL公司成功獲得GT-knockout 豬：2001年12月25日，PPL公司成功地獲得了5頭“Knock-out”（基因敲除）母豬，命名為Noel, Angel, Star, Joy 和 Mary。這些豬基因組上的alpha 1,3 galactosyl transferase 被敲除，而該酶是負(fù)責(zé)將糖基加入到豬細(xì)