1、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院盛錦云盛錦云 抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息肺發(fā)育不良引起的喘息 發(fā)病高峰：發(fā)病高峰：2-5個(gè)月齡個(gè)月齡150%的嬰幼兒至少有的嬰幼兒至少有2次或次或2次以上的喘息發(fā)作次以上的喘息發(fā)作2生后頭生后頭3年喘息的嬰幼兒中有年喘息的嬰幼兒中有40% 喘息持續(xù)至喘息持續(xù)至6歲歲3 在美國(guó)在美國(guó) 60% 以上的嬰兒在生后第一年有喘息發(fā)作以上的嬰兒在生后第一年有喘息發(fā)作4 在冬季兒童醫(yī)院收治的患兒中將近在冬季兒童醫(yī)院收治的

2、患兒中將近 50%是由于喘息入院是由于喘息入院 5references: 1 holberg cj, et al. am j epidemiol 1991; 133:1135-51. 2 martinez fd, godfrey s: wheezing disorders in thepreschool child. 2003 3 martinez fd, et al. n engl j med 1995; 332: 133-8. 4 tager ib, et al. am rev respir dis 1993; 147: 811-7. 5 wilson nm. clin exp aller

3、gy 1994; 24:522-29. 我國(guó)對(duì)嬰幼兒喘息的分類(lèi)：我國(guó)對(duì)嬰幼兒喘息的分類(lèi)：早期一過(guò)性喘息：多見(jiàn)于早產(chǎn)兒和父母吸煙者，喘息主要因?yàn)榄h(huán)早期一過(guò)性喘息：多見(jiàn)于早產(chǎn)兒和父母吸煙者，喘息主要因?yàn)榄h(huán)境因素導(dǎo)致肺的發(fā)育延遲所致，隨年齡增長(zhǎng)，肺發(fā)育逐漸成熟，境因素導(dǎo)致肺的發(fā)育延遲所致，隨年齡增長(zhǎng)，肺發(fā)育逐漸成熟，大多數(shù)患兒在大多數(shù)患兒在3歲后喘息逐漸消失歲后喘息逐漸消失早期起病的持續(xù)性喘息（早期起病的持續(xù)性喘息（3歲前起病）：表現(xiàn)為與急性呼吸道病毒歲前起病）：表現(xiàn)為與急性呼吸道病毒感染相關(guān)的反復(fù)喘息，無(wú)特應(yīng)癥表現(xiàn)，也無(wú)家族過(guò)敏史。一般持感染相關(guān)的反復(fù)喘息，無(wú)特應(yīng)癥表現(xiàn)，也無(wú)家族過(guò)敏史。一般持續(xù)至

4、學(xué)齡期。部分患兒在續(xù)至學(xué)齡期。部分患兒在12歲時(shí)仍有癥狀。歲時(shí)仍有癥狀。遲發(fā)性喘息遲發(fā)性喘息/哮喘：有典型的特應(yīng)癥背景，往往伴濕疹，哮喘癥狀哮喘：有典型的特應(yīng)癥背景，往往伴濕疹，哮喘癥狀常遷延持續(xù)至成人期，氣道有典型哮喘病理特征。常遷延持續(xù)至成人期，氣道有典型哮喘病理特征。洪建國(guó)等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008, 46(10)： 745-753 兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制 盡管存在過(guò)度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗盡管存在過(guò)度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗哮喘藥物治療能明顯減輕嬰幼兒喘息發(fā)作的嚴(yán)重程度和哮喘藥物治療能

5、明顯減輕嬰幼兒喘息發(fā)作的嚴(yán)重程度和縮短喘息時(shí)間縮短喘息時(shí)間洪建國(guó)等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008, 46(10)： 745-753 研究發(fā)現(xiàn)健康的兒童氣道反應(yīng)性高于成人，氣道反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)健康的兒童氣道反應(yīng)性高于成人，氣道反應(yīng)性年齡相關(guān)的差異可能是嬰幼兒更易發(fā)生氣道阻塞的性年齡相關(guān)的差異可能是嬰幼兒更易發(fā)生氣道阻塞的原因原因與與受體通路相比，年幼兒童的喘息可能更多的是受體通路相比，年幼兒童的喘息可能更多的是通過(guò)膽堿能機(jī)制介導(dǎo)通過(guò)膽堿能機(jī)制介導(dǎo)1 1幼年個(gè)體氣道平滑肌幼年個(gè)體氣道平滑肌m m受體高表達(dá)，使其對(duì)膽堿能刺受體高表達(dá)，使其對(duì)膽堿能刺激的反應(yīng)更敏感激的反應(yīng)更敏感2

6、2嬰幼兒嬰幼兒受體發(fā)育不成熟且稀少，反復(fù)使用受體發(fā)育不成熟且稀少，反復(fù)使用受體受體激動(dòng)劑后氣道內(nèi)激動(dòng)劑后氣道內(nèi)受體數(shù)量和敏感性均下降，產(chǎn)生受體數(shù)量和敏感性均下降，產(chǎn)生耐受性耐受性3 3 1.life sciences 2007;81:204-92.med j aust 2002;177:s64-6.3.med j qilu 2008;23:542-3.cochranecochrane薈萃分析結(jié)果顯示，薈萃分析結(jié)果顯示， 共有共有6 6 項(xiàng)研究的項(xiàng)研究的321321例患兒納入研究例患兒納入研究 與單用與單用2 2受體激動(dòng)劑相比，異丙托溴銨與受體激動(dòng)劑相比，異丙托溴銨與2 2受體激動(dòng)受體激動(dòng)劑聯(lián)合

7、治療劑聯(lián)合治療有效減少額外治療的需求有效減少額外治療的需求 與安慰劑相比，異丙托溴銨與與安慰劑相比，異丙托溴銨與2 2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療顯著顯著改善改善2424小時(shí)臨床評(píng)分小時(shí)臨床評(píng)分 與安慰劑相比，家長(zhǎng)更喜歡使用霧化吸入異丙托溴銨與安慰劑相比，家長(zhǎng)更喜歡使用霧化吸入異丙托溴銨緩緩解患兒癥狀解患兒癥狀everard ml,et al. cochrane database syst rev. 2005 jul 20;(3):cd001279.年年作者作者研究研究患者患者人數(shù)人數(shù)結(jié)果結(jié)果p p值值19871987a amallol mallol et alet al隨機(jī)、對(duì)隨機(jī)、

8、對(duì)照、平行照、平行分組分組急性喘急性喘息患兒息患兒7979愛(ài)全樂(lè)與愛(ài)全樂(lè)與2 2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療2424小時(shí)，顯著改善臨床評(píng)分小時(shí)，顯著改善臨床評(píng)分0.050.0519871987b bmallol mallol et alet al單盲、隨單盲、隨機(jī)、對(duì)照、機(jī)、對(duì)照、平行分組平行分組急性喘急性喘息患兒息患兒2828愛(ài)全樂(lè)顯著改善臨床評(píng)分愛(ài)全樂(lè)顯著改善臨床評(píng)分0.050.0519921992naspitz naspitz ckcket alet al隨機(jī)、雙隨機(jī)、雙盲、對(duì)照盲、對(duì)照急性喘急性喘息患兒息患兒6161愛(ài)全樂(lè)與愛(ài)全樂(lè)與2 2受體激動(dòng)劑聯(lián)合較受體激動(dòng)劑聯(lián)合較2 2受

9、體激動(dòng)劑單用更顯著改善喘息和受體激動(dòng)劑單用更顯著改善喘息和呼吸困難癥狀呼吸困難癥狀0.050.0519921992wangwanget alet al隨機(jī)、雙隨機(jī)、雙盲、安慰盲、安慰劑對(duì)照劑對(duì)照急性喘急性喘息患兒息患兒6262愛(ài)全樂(lè)與愛(ài)全樂(lè)與2 2受體激動(dòng)劑聯(lián)合較受體激動(dòng)劑聯(lián)合較2 2受體激動(dòng)劑單用更顯著改善血氧飽受體激動(dòng)劑單用更顯著改善血氧飽和度和度0.050.0519841984henry henry et alet al雙盲、對(duì)雙盲、對(duì)照、交叉照、交叉急性喘急性喘息患兒息患兒2323家長(zhǎng)對(duì)愛(ài)全樂(lè)治療的總體評(píng)價(jià)更高家長(zhǎng)對(duì)愛(ài)全樂(lè)治療的總體評(píng)價(jià)更高0.050.05everard ml,et a

10、l. cochrane database syst rev. 2005 jul 20;(3):cd001279.對(duì)照組：非諾特羅對(duì)照組：非諾特羅0.1mg/kg體重體重異丙托溴銨組：異丙托溴銨異丙托溴銨組：異丙托溴銨50g +非諾特羅非諾特羅0.1mg/kg體重體重p0.05j asthma 1992;29:253-8.癥狀改善的患兒比例（癥狀改善的患兒比例（%） 嬰幼兒喘息在兒童中發(fā)病率高嬰幼兒喘息在兒童中發(fā)病率高 兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制 異丙托溴銨對(duì)嬰幼兒的療效更優(yōu)異丙托溴銨對(duì)嬰幼兒的療效更優(yōu) 薈萃分析顯示：異丙托溴銨能有效治療兒童喘息薈萃分析

11、顯示：異丙托溴銨能有效治療兒童喘息 抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息肺發(fā)育不良引起的喘息 嬰嬰幼兒喘息性幼兒喘息性疾病疾病的發(fā)病率逐年上升的發(fā)病率逐年上升。嬰幼兒的第一次。嬰幼兒的第一次喘息，往往以毛細(xì)支氣管炎起病。喘息，往往以毛細(xì)支氣管炎起病。 病毒感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息的重要因素病毒感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息的重要因素50%反復(fù)喘息患兒存在反復(fù)喘息患兒存在呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒感染感染副流感病毒是僅次于副流感病毒是僅次于呼吸道合胞病呼吸道合胞病毒的引

12、起嬰幼兒喘毒的引起嬰幼兒喘息的病原息的病原32%的急性喘息患兒為人類(lèi)偏肺病毒感染的急性喘息患兒為人類(lèi)偏肺病毒感染鼻病毒可致迷走神經(jīng)反射導(dǎo)致支氣管收縮，鼻病毒可致迷走神經(jīng)反射導(dǎo)致支氣管收縮，80%-85%學(xué)齡期兒童的哮喘加重與鼻病毒感染有關(guān)學(xué)齡期兒童的哮喘加重與鼻病毒感染有關(guān)j appl clin pediatr 2007;22:1212-4. j appl clin pediatr 2007;22:1212-4. 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)氣道平滑肌氣道平滑肌粘膜下腺體粘膜下腺體lee am, et al.current opinion in pharmacology 2001;1:22

13、3-9mm m1 1受體起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮m m2 2受體是負(fù)反饋調(diào)節(jié)受體，抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張m m3 3受體介導(dǎo)乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多pharmacology & therapeutics 98 (2003) 59-69.antige challengeeosinophilsozoneinsulinmbp干擾素干擾素巨噬細(xì)胞神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶病毒m2基因表達(dá)m2vitamin a deficiencycurrent opinion in pulmonary medicine 2006;12:60-67.achach副交感

14、神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)節(jié)m3受體（受體（+）抑抑 制制m2受體（受體（-）氣道平滑肌氣道平滑肌煙堿受體（煙堿受體（+）cd8+t淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞節(jié)后神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)病毒感染病毒感染m1受體（受體（+）節(jié)前神經(jīng)節(jié)前神經(jīng) 、m 受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，介導(dǎo)體內(nèi)交感、副交感神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，與介導(dǎo)體內(nèi)交感、副交感神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，與氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切。氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切。 rsv感染可使感染可使受體親和力下降，受體親和力下降，m 受體密度增加、受體密度增加、親和力上升，兩種受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引起親和力上升，兩種受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引

15、起氣道高反應(yīng)性的機(jī)制之一。氣道高反應(yīng)性的機(jī)制之一。 rsv感染對(duì)感染對(duì)m受體的長(zhǎng)時(shí)間影響可能是受體的長(zhǎng)時(shí)間影響可能是rsv感染后感染后氣道高反應(yīng)性較長(zhǎng)時(shí)間存在的原因之一氣道高反應(yīng)性較長(zhǎng)時(shí)間存在的原因之一田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠肺組織、m受體的影響.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）. 肺組織m受體在感染rsv后3天即出現(xiàn)受體最大結(jié)合容量(bmax)增高，第7天達(dá)高峰。第21天仍與對(duì)照組差異顯著 肺組織m受體在感染rsv后3天即出現(xiàn)受體平衡解離常數(shù)(kd)值降低，第5天時(shí)達(dá)最低值。第21天仍與對(duì)照組差異顯著平衡解離（平衡解離（pmol/l）在接種后的變化在接種

16、后的變化*受體最大結(jié)合容量（受體最大結(jié)合容量（fmol/g pro）在接種后的變化在接種后的變化*病毒感染組與安慰劑組相比，p0.01田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠肺組織、m受體的影響.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.病毒感染病毒感染m2受體受體功能障礙功能障礙m1、m3受體受體數(shù)量增加，親和力上升數(shù)量增加，親和力上升氣道高反應(yīng)氣道高反應(yīng)持續(xù)存在至少持續(xù)存在至少3周周病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應(yīng)從急性期開(kāi)始較長(zhǎng)時(shí)間霧化吸入并且應(yīng)從急性期開(kāi)始較長(zhǎng)時(shí)間霧化吸入 臨床治療問(wèn)卷調(diào)查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療

17、毛細(xì)支氣管炎時(shí)使用最廣泛的藥物。支氣管擴(kuò)張劑使用率支氣管擴(kuò)張劑使用率美國(guó)美國(guó)加拿大加拿大歐洲歐洲9677% 8095mallory md, shay dk, garrett j, bordley wc. pediatrics. 2003, 11:e45-e51.law bj, de carvalho v, picnic oo, et al. pediatr infect dis j.1993,12:659-63. kimpen jll, schaad ub. pediatr infect dis j. 1997, 16: 479-81.該調(diào)研中支氣管舒張劑包括沙丁胺醇，異丙托溴銨和腎上腺素該調(diào)

18、研中支氣管舒張劑包括沙丁胺醇，異丙托溴銨和腎上腺素arch pediatr adolesc medica 1996;150:1166-72.-2 -1 0 1有利于治療有利于治療 有利于對(duì)照有利于對(duì)照臨床評(píng)分臨床評(píng)分gadomski et al.nebgadomski et al.pogadomski et al.nebgadomski et al.poklassen et al.wang et al.pooled一項(xiàng)薈萃分析，其中包括一項(xiàng)薈萃分析，其中包括734例兒童，所使用的支氣管舒張劑包括沙丁例兒童，所使用的支氣管舒張劑包括沙丁胺醇，腎上腺素和異丙托溴銨胺醇，腎上腺素和異丙托溴銨cahi

19、ll p, et al. ir med j. 2002;95:167-9.chavasse rj, et al. arch dis child. 2002;87:5467. 首選不同治療藥物首選不同治療藥物兒科的醫(yī)師比例（兒科的醫(yī)師比例（% %）英國(guó)英國(guó)愛(ài)爾蘭愛(ài)爾蘭respiration 2008;76:283-7臨床評(píng)分 安慰劑異丙托溴銨 基線 0.5h 8h1098765432*與安慰劑相比，p=0.001一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機(jī)接受異丙托溴銨（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰劑治療治療后3

20、0min以及8h，異丙托溴銨組臨床評(píng)分改善顯著優(yōu)于安慰劑組respiration 2008;76:283-7*與安慰劑相比，p=0.005與安慰劑相比，p=0.05血氧飽和度% 安慰劑異丙托溴銨 基線 0.5h 8h 24h100989694929088868482*一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機(jī)接受異丙托溴銨（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰劑治療治療后8h以及24h，異丙托溴銨組血氧飽和度改善顯著優(yōu)于安慰劑組 病毒感染導(dǎo)致病毒感染導(dǎo)致m m2 2受體功能障礙，受體功能障礙，m m1 1、m m3

21、3受體數(shù)量增加，親受體數(shù)量增加，親和力上升，引起氣道高反應(yīng)，增加發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)和力上升，引起氣道高反應(yīng)，增加發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，并且持續(xù)至少險(xiǎn)，并且持續(xù)至少2121天天 支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎使用最廣泛支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎使用最廣泛的藥物，愛(ài)全樂(lè)的藥物，愛(ài)全樂(lè)是治療病毒性毛細(xì)支氣管炎的首選支氣是治療病毒性毛細(xì)支氣管炎的首選支氣管舒張劑管舒張劑 愛(ài)全樂(lè)愛(ài)全樂(lè)能有效緩解毛細(xì)支氣管炎患者癥狀，改善患者血能有效緩解毛細(xì)支氣管炎患者癥狀，改善患者血氧飽和度氧飽和度 抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)