1、血管緊張素轉換酶2 與高血壓天津大港油田總醫院芳華社區服務站張芳300280摘要 :腎素血管緊張素系統（RAS）是人體經典的循環調節系統，通過對心臟、血管、腎臟的調節維持機體水、電解質及血壓的平衡，是人類生理功能的一個重要調節機制。它的過度激活是高血壓和其他心血管疾病發展的重要決定因素，血管緊張素轉換酶2 與血管緊張素轉換酶一樣參與腎素2 血管緊張素系統中血管緊張素的代謝。它通過將血管緊張素水解成血管緊張素127 對抗血管緊張素轉換酶2 血管緊張素代謝軸,是平衡腎素2 血管緊張素系統內部調節的另一血管緊張素代謝通路。這種系統的內部調節在調節心血管系統活動中起重要作用 ,其平衡的破壞與高血壓等相

2、關疾病的發生發展密切相關,通過調節血管緊張素2 來治療高血壓及并發癥可能是本世紀高血壓治療學上的新靶點。本世紀初發現的血管緊張素轉換酶2( angiotensin2converting enzyme 2,ACE2)就是 RAS研究史的一個新事件。 這個發現使人們對RAS有了更多、更深入的認識。ACE2 已成為一個新的疾病標志物和藥物治療的新靶點壓的關系綜述如下。關鍵詞 :血管緊張素轉換酶2,血管緊張素 ,高血壓 ,本文將ACE2 與高血1. ACE2的生物學特性1.1ACE2的發現及其生物學功能生理狀態下,RAS通過與其它系統網絡間的相互作用對水、電解質以及血管收縮等作用維持機體正常的心血管功

3、能。病理狀態下,各種原因導致的RAS 過分激活 ,尤其是血管緊張素轉化酶 (ACE)水解血管緊張素 I( angiotensin ,Ang)生成血管緊張素 (Ang ) 增 多 , 是 造 成 許 多 心 血 管 疾 病 的 重 要 原 因 , 血 管 緊 張 素 轉 化 酶 抑 制 ( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管緊張素受體 I 型拮抗劑在臨床上的有效應用正說明了這一點,由于此兩類藥物的諸多優點,因此認為它們是本世紀治療心血管疾病的一大進展。但人們對RAS的研究并沒有停止不前, 2000年， DONOGHUE等1 和 TIPN

4、IS等2 分別從人淋巴瘤和擴張性心臟病心力衰竭病人左心室組織的cDNA文庫中克隆出 ACE的同源物，分別命名為ACE2和 ACEH,現統稱為 ACE2。ACE2 是單羧基肽酶與 ACE二肽酶不同 ,水解底物時只將肽鏈C 端的一個氨基酸殘基切下 , Ang和 Ang是其作用底物。 ACE2裂解 Ang羧基端的亮氨酸殘基,生成血管緊張素129(Ang129) ,再由 ACE 裂解生成血管緊張素127(Ang127) ,由于 Ang129 可與 Ang競爭 ACE使 Ang生成減少 ,推測 Ang129 是內源性或競爭性的ACE I3,4;另外 ,Ang可以在中性肽鏈內切酶或脯氨酰氨基酸內切酶作用下

5、,直接生Ang127。 ACE2 還可以裂解Ang羧基端的苯丙氨酸殘基,直接生成Ang127。ACE2 水解 Ang生 Ang127 的效率是水解Ang生成 Ang129 的 400 多倍 5 。這提示ACE2的主要生物學功能是水解Ang生成 Ang127。 Ang127 通過其特異性受體(為 Mas 原癌基因編碼的G 蛋白耦聯受體 ) 6 發揮生物學作用。 Ang127 具有舒張血管、利鈉利尿、降血壓、抑制細胞增殖、抗炎、抗凝、改善心臟功能、保護血管內皮、促細胞凋亡、促進傷口愈合等作用。這些研究提示 ACE22Ang127 軸是 RAS內部 ACE2Ang軸的一個負性調節軸。這兩個軸的相互制

6、約、相互調節對心血管功能起重要作用,這說明機體各系統內存在自我調節功能.1.2 ACE2分布與 ACE相比， ACE2的分布具有組織特異性，ACE2 mRN主要在心臟、腎臟、睪丸表達，像ACE一樣， ACE2 mRNA 在內皮細胞和少量的血管平滑肌細胞中表達；在腎臟，ACE2 mRNA 主要分布在腎小管內皮附近1 。 TIPNIS 等2 對 15 種人體組織研究發現，ACE2除了在上述組織中高表達外，在結腸、 小腸和卵巢中度表達。HARMER等 7 用全定量逆轉錄PCR(QRTPCR)法對 3 例健康供體的72 種不同組織進行檢測，結果顯示，ACE2 mRNA除在心臟、 腎臟和睪丸組織高表達，

7、胃腸道組織表達亦很高，尤其在空腸和十二指腸組織表達最高，在肺臟、肺動脈、前列腺、中樞神經系統和淋巴組織中中度表達。他們推測這一結果與以往研究不同的原因是：以往研究的胃腸道組織是在手術中或研究對象死亡后得到的，檢測時間的延遲可能造成組織變性和mRNA 完整性被破壞。1.3 ACE2抑制劑及作用底物HUANG 等 8 發現， ACE2 抑制劑通過競爭性抑制和非競爭性抑制在體內發揮穩定抑制作用，且不被 ACE2水解 ,不抑制 ACE活性。所以 ,它對 ACE2 的抑制作用具有特異性。應用ACE2抑制劑可能有助于升高血壓，尤其在鹽負荷或高腎狀態下,ACE2底物除 ACE、 Ang 外，還包括 apel

8、in213,apelin236、強啡肽A (1213)、去精氨酸緩激肽、運動升壓素等。這說明 ACE2 也與其它系統間存在網絡調節。 VICKERS等 9 研究這些底物的水解過程時發現，幾乎所有 ACE2底物的水解部位均位于 Pro 和疏水氨基酸之間的肽鍵，并且這些底物都具有心血管活性效能。如 apelin 13 具有正性肌力，促進攝水和降低血壓的作用；運動升壓素具有抗利尿和升高血壓等作用， ACE2能通過這些底物多角色、多途徑地參與血管功能調節。2ACE2與高血壓Crackower 等 10 發現 , 在高鹽喂養的Sabra 大鼠 ( SBH /y) 、自發性高血壓大鼠( SHR ) 以及易

9、卒中型 SHR ( SHRSP) 3種不同類型的高血壓大鼠中, ACE2mRNA的表達和 ACE2蛋白水平均有明顯降低 ,下降的程度與血壓呈負相關。因此認為ACE2 基因可能是高血壓大鼠模型X 染色體上數量性狀遺傳位點 (QTL)的候選基因 ,影響高血壓復雜表型的表達。研究還發現，6 個月的 ACE2 基因敲除（ ACE2-/-）雄性小鼠血壓下降，心肌收縮力減弱；而6 個月的 ACE2-/-雌性小鼠，盡管其心肌收縮力減弱，但血壓并沒有下降，說明ACE2對血壓的影響與性別相關，這可能因為 ACE2基因位于 X 染色體，而雌性有2 條 X 染色體，因此ACE2 對雌性小鼠的血管張力影響更大。Iga

10、se 等 11還發現血管緊張素 1 型 (AT1 )受體拮抗劑對自發性高血壓大鼠胸主動脈和頸總動脈 ACE2 mRNA 的表達有不同的影響。 Olmesartan 治療兩周后 ,血壓下降 , 胸主動脈 ACE2mRNA 表達及 ACE2、 Ang 127 水平增加 ,但頸總動脈沒有類似的變化,認為 AT1 受體調節通路可能在調節血管緊張素的非血壓依賴性血管壁的重構方面有著重要意義。最近 Gurley 等 12 發現快速注入Ang 后 ,(ACE22/2)小鼠血漿中Ang的水平比正常小鼠高 3 倍;在 Ang依賴性高血壓模型中 ,ACE22/2 小鼠與對照組相比 ,血壓明顯升高 ; 嚴重高血壓的

11、 ACE22/2 小鼠 ,腎臟中的 Ang水平也增高 ,提示 ACE2可能通過調節 Ang的代謝來調節血壓。Tikellis 等 13 最近發現 , SHR在出生時 ,腎臟 ACE2的表達和活性都顯著增高,在開始出現高血壓時 ,腎小管 ACE2的表達下降 ,且在成年大鼠中持續降低。在高血壓腎病的發展過程中, ACE2的表達持續下降 ,但 ACE2 在 SHR 腎小球的表達卻一直很高。 SHR腎臟 ACE2表達變化情況在高血壓開始前就已出現 ,這與 RAS在成年高血壓的發病機理中的作用是一致的。Zhong 等 14 對中國 353 名代謝綜合征的患者進行了ACE2基因 A /G 多肽性分析 ,發

12、現 ACE2 A/G 多肽性與代謝綜合征患者的高血壓有關。總之,目前發現 RAS系統內部調控血壓主要通過兩個機制 :一條是通過 ACE生成 Ang起升壓作用 ; 另一條是通過ACE2生成 Ang 127,拮抗 Ang的作用起降壓作用。當兩者的作用失去平衡,則會產生血壓的升高或降低。通過調節ACE2活性或表達是未來控制血壓ALL RED等 15 報道敲除了 ACE2基因的小鼠，其基線血壓較正常小鼠高1.33 kPa，且在 Ang靜脈灌注下，其血管收縮反應較正常小鼠明顯增強，提示ACE2有擴張血管、降低血壓的作用。YAGIL等 16 認為， ACE2和 Ang 7 可舒張血管降低血壓，而ACE和

13、Ang 可收縮血管升高血壓， 兩者之間保持動態平衡，使血壓維持穩定。作為在血壓穩定中發揮關鍵作用的調節因子， ACE2作用機制如下。直接對抗 ACE與 Ang 。 ACE2可直接對抗 ACE與 Ang 升壓路徑，調節血壓穩態。 ACE2不僅能清除 ACE的作用產物 Ang ，還能對抗 ACE對其底物 Ang 的作用 3,11,12 。促進 Ang 7 的生成。 ACE2通過 Ang 、 Ang 兩條獨立代謝途徑促使 Ang 7 的生成增加， 而 Ang 7 通過拮抗 Ang 活性 13,14 ，增強緩激肽的活性與作用 5，提升緩激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物質的水平 5,14,15 ，維持

14、血管結構與張力 5,10等途徑參與血壓調控。3.高血壓治療的ACE2策略3. 1 基因治療隨著分子生物學研究發展 ,直接調節系統或組織 ACE2表達失衡是治療高血壓的有效途徑 ,也是各種疾病治療學上的發展方向。 有實驗結果表明 ,缺乏 ACE2基因的小鼠 , 血壓顯著升高 , 并伴有血漿中 Ang濃度明顯升高 ,增加體內 ACE2 mRNA 的表達可逆轉這種效應 17 。有實驗室通過病毒載體可將ACE2基因導入多個細胞系 ,其成功率達 95%以上 ,把克隆的內分泌 ACE2基因導入人冠狀動脈內皮細胞可增加中膜 ACE2的活性 ,和血中 ACE2的分泌量 12214 。基礎研究還顯示 , ACE

15、2基因的導入并不能增加心肌肥厚和纖維化 ,更有益的是能增加體內 Ang 127 濃度 ,這對心臟、腎臟等器官都有保護作用。可以預見隨著基因導入載體的優化 ,高血壓的 ACE2基因治療將最終會用于臨床。3. 2多肽類或化學藥物對ACE2的直接和間接作用傳統的ACE I并不能抑制ACE2,相反 ,有的如 lisi2nop ril 還可增加 ACE2 的表達和 Ang 127 的形成 18 。不同實驗室研究發現某些沙坦類藥物的降壓和抑制血管重構作用與增加局部組織ACE2 表達 ,如坎地沙坦 (Candesartan)降壓藥可降低ACE 在鹽敏感性高血壓大鼠心臟的表達, 但可增加 ACE2 的表達 1

16、9 。Olme2sartan 降低血漿中 Ang的濃度與增加 ACE2 表達和提高 Ang 127 水平有關 20 。國內有實驗室研究發現 ,反式維甲酸類 10 20 mg/ ( kg ·day) 給予一個月能增加自發性高血壓大鼠組織 (心臟和腎臟 )中 ACE2 的表達 ,并伴有血壓下降和降低心臟損害。這說明此類化合物可能對高血壓治療有潛在的開發價值21 。4. 展望RAS系統是高血壓的關鍵環節， 通過全身及局部受體產生血流動力學改變和大量細胞因子的參與而起作用。通過全身及局部受體產生血流動力學改變和大量細胞因子的參與而起作用。過去我們的研究一直停留在 Ang 這一代謝途徑， 而

17、ACE2的發現讓我們認識到 RAS系統中的另一代謝途徑 ACE2 Ang(1 7) Mas 受體軸和 ACE Ang AT受體軸的相互作用，導致 ACE2參與的 RAS比我們之前所認識的更加復雜。 并且作為 Ang 的反向作用物質，ACE2 在抑制高血壓及靶器官保護中起著重要作用，為高血壓以及其他相關疾病的防治提供了新的靶點。血漿 Ang 的升高可能是高血壓的始動因素，目前有報道已研制出活性較強的 Ang 抑制劑，并且模擬出 ACE2活性位點模型， 隨著研究的進一步深入， 促進 ACE2 mRNA 表達和提高 ACE2活性的藥物也將出現 ,針對 ACE2 為靶點的藥物開發 , 將對心血管疾病尤

18、其是高血壓的治療帶來新的希望。 參考文獻 1DONOGHUE M, HSIEH F, BARONAS E, et al. A novel angiotensinconvertingenzymerelated carboxy peptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin(19)J. Circ Res,2000,87(5):E1E9.2TIPNIS S R, HOOPER N M, HYDE R, et al. A human homolog of angiotensinconvertingenzyme:cloning and funct

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